Tecnologia Farmaceutiche E25

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1 Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Prof. Andrea Gazzaniga 16 OTTOBRE 2013 Persona Qualificata imo-

2 Argomento della lezione: QUALIFICA E CONVALIDA MANUTENZIONE TARATURA nell! industria farmaceutica 2

3 QUALIFICA e CONVALIDA 3

4 QUALIFICA e CONVALIDA ASPETTI TEORICI 4

5 Le current Good Manufacturing Practices cgmp! Le norme di buona fabbricazione o cgmp (current Good Manufacturing Practice) costituiscono quella parte della assicurazione della qualità la quale assicura che i prodotti (processi) siano costantemente realizzati e controllati in modo da soddisfare gli standard di qualità appropriati all! uso cui sono destinati! Riguardo la convalida e la qualifica degli impianti le GMP dedicano un intero allegato Annex 15 to Vol. IV of the EU Good Manufacturing Practice: Qualification and validation In tale allegato si legge: " # È un requisito delle GMP che i fabbricanti individuino le attività di convalida necessarie per dimostrare il controllo degli aspetti critici delle loro particolari operazioni. I cambiamenti significativi apportati a impianti, attrezzature e processi, suscettibili di influenzare la qualità del prodotto, dovrebbero essere convalidati # 5

6 Le current Good Manufacturing Practices cgmp Le norme di buona fabbricazione riguardano tanto la produzione quanto il controllo della qualità. I requisiti fondamentali della GMP sono: 1.tutti i processi di produzione devono essere chiaramente definiti e sistematicamente riesaminati alla luce dell! esperienza e si deve poter dimostrare che i medicinali fabbricati presentino costantemente la qualità richiesta e risultino conformi alle specifiche ad essi applicabili; 2.le fasi critiche dei processi di fabbricazione e le modifiche significative a detto processo devono essere convalidate; 3.si deve disporre di tutte le infrastrutture necessarie all! applicazione delle cgmp tra cui: a) personale con qualifiche e addestramento adeguati, b) locali e spazio adeguati, c) servizi ed attrezzature adeguati, d) materiali, contenitori ed etichette corretti, e) procedure ed istruzioni approvate, f) idonee infrastrutture per l! immagazzinamento ed il trasporto 6

7 Le current Good Manufacturing Practices cgmp 4. le istruzioni e le procedure siano scritte in forma esplicativa con un linguaggio chiaro e privo di ambiguità specificamente applicabile alle infrastrutture esistenti; 5. gli operatori siano addestrati ad eseguire in modo corretto le procedure; 6. nel corso della fabbricazione si redigano a mano e/o mediante appositi strumenti, documenti da cui risulti che tutte le fasi richieste dalle procedure e dalle istruzioni definite si sono effettivamente svolte e che il prodotto soddisfa le aspettative in termini tanto di quantità che di qualità; eventuali deviazioni significative andranno registrate integralmente ed esaminate; 7. i documenti di fabbricazione, distribuzione compresa, che consentono di tracciare la cronistoria completa di un dato lotto siano archiviati in forma comprensibile e accessibile; 7

8 Convalida vs qualifica CONVALIDA: Evidenza documentale che lo specifico processo sia in grado di dar luogo in modo riproducibile (e quindi con elevato grado di sicurezza) ad un prodotto conforme alle specifiche e alle caratteristiche di qualità stabilite QUALIFICA: Evidenza documentale, che tutti i locali, sistemi e le apparecchiature siano adeguatamente installati e che funzionino correttamente fornendo i risultati attesi (spesso fase iniziale di un processo di convalida) 8

9 CICLO DI VITA DELLA CONVALIDA User Requirements CONVALIDA LIFE-CYCLE Performance Qualification Functional Specifications Operational Qualification Design Specifications Installation Qualification SYSTEM BUILD 9

10 CICLO DI VITA DELLA CONVALIDA VALIDATION MASTER PLAN Gli elementi da sottoporre a qualifica e convalida dovrebbero essere definiti e documentati in un " piano generale di convalida$ meglio noto come Validation Master Plan (VMP). Tale documento dovrebbe contenere almeno politica di convalida struttura organizzativa delle attività di convalida sommario degli impianti, attrezzature e processi da convalidare formati della documentazione (protocolli e reports) pianificazione e calendario controllo dei cambiamenti (" change control$ ) riferimenti a documenti esistenti 10

11 CICLO DI VITA DELLA CONVALIDA DESIGN QUALIFICATION (DQ) " Verifica documentata che il design proposto per la realizzazione di un impianto, un! attrezzatura o, più in generale, di un sistema, è in grado di soddisfare gli obiettivi prefissati in piena conformità ai requisiti cgmp$ INSTALLATION QUALIFICATION (IQ) " Verifica documentata che il sistema installato risulta conforme alle specifiche concordate con il costruttore e al design approvato$ OPERATIONAL QUALIFICATION (OQ) " Verifica documentata che il sistema, così come è stato installato, funziona come previsto, operando all! interno dei range stabiliti$. PERFORMANCE QUALIFICATION (PQ) " Verifica documentata che il sistema, inserito nel processo (e quindi collegato con le attrezzature, gli impianti e i servizi necessari) può operare efficacemente e in modo riproducibile, in modo da ottenere un prodotto conforme alle specifiche e ai requisiti di qualità richiesti$. 11

12 RIQUALIFICA Gli impianti, i sistemi, le attrezzature e i processi, incluse le procedure di pulizia, dovrebbero essere oggetto di valutazione periodica al fine di confermare che essi restano validi. Allorché non sono stati introdotti cambiamenti significativi allo stato di convalida, una revisione comprovante che gli impianti, i sistemi, le attrezzature e i processi soddisfano i requisiti prescritti ottempera alla necessità della riqualifica 12

13 PROCESSO DI QUALIFICA QUALIFICATION MASTER PLAN È il piano organizzativo ed attuativo contenente le linee guida e le indicazioni fondamentali (scopo, responsabilità e contenuti) delle operazioni di convalida delle apparecchiature, impianti, processi e pulizie. Il Qualification Master Plan (QMP) è un documento che dovrà fornire la metodologia per la qualificazione e convalida dei sistemi, attrezzature, processi, etc., relativi al progetto in oggetto. Questo documento permette infatti di: ß definire i razionali e l approccio di convalida valutandone l impatto organizzativo; ß definire le procedure di sviluppo e gestione della documentazione di convalida; ß definire ruoli e responsabilità per ciascuna delle attività di convalida e per le diverse funzioni aziendali. 13

14 QUALIFICA e CONVALIDA ASPETTI PRATICI 14

15 APPROCCIO ALLA QUALIFICA La qualifica dei sistemi avviene attraverso un processo che prevede la divisione dell! attività in tre fasi principali distinte e consecutive: " Fase 1: applicazione della strategia di IMPACT ASSESSMENT per definire i sistemi che possono avere impatto GMP sulla qualità del prodotto. " Fase 2: applicazione della strategia di RISK ASSESSMENT per definire il rischio associato ai diversi sistemi relativamente alla qualità del prodotto " Fase 3: qualifica dei componenti definiti CRITICI in funzione dei risultati ottenuti dalle fasi precedenti. 15

16 APPROCCIO ALLA QUALIFICA IMPACT ASSESSMENT La regola generale applicata per la attività di risk analysis è la seguente: " un processo, una procedura, una attrezzatura, un materiale, un sistema deve essere qualificato se influenza, direttamente o indirettamente, la qualità del prodotto$. In dettaglio l! attività di Impact Assessment è divisa in due fasi principali: -SYSTEM IMPACT ASSESSMENT. -COMPONENT/FUNCTION IMPACT ASSESSMENT. 16

17 SYSTEM IMPACT ASSESSMENT 1. Il sistema oggetto di valutazione è a diretto contatto con il prodotto?. 2. Il sistema oggetto di valutazione fornisce un eccipiente o produce un ingrediente utilizzato nella lavorazione?. 3. Il sistema oggetto di valutazione è una utility o un equipment utilizzato per le operazioni di pulizia e/o sterilizzazione/sanitizzazione di uno o più componenti utilizzati nel processo?. 4. Il sistema oggetto di valutazione è una utility o un equipment utilizzato per delle operazioni mirate a preservare la qualità del prodotto/lavorazione? 5. Il sistema oggetto di valutazione produce dei dati utilizzati per lo studio?. 6. Il sistema è un sistema di controllo che può controllare o manipolare il processo in modo da avere impatto sulla qualità del prodotto?. 7. Il sistema interagisce con uno o più sistemi ad impatto diretto? 17

18 SYSTEM IMPACT ASSESSMENT DEFINIZIONE DEL LIVELLO DI IMPATTO DEL SISTEMA. Se uno dei criteri precedentemente citati dal punto 1 al punto 6 è applicabile, il sistema viene considerato ad IMPATTO DIRETTO. Se nessuno dei criteri è applicabile, ma il sistema è collegato ad un ulteriore sistema ad impatto Diretto allora viene considerato ad IMPATTO INDIRETTO altrimenti ad IMPATTO NULLO. 18

19 COMPONENT IMPACT ASSESSMENT Il Component Impact Assessment viene applicato esclusivamente ai Sistemi che sono risultati a " IMPATTO INDIRETTO$ dopo esecuzione del SIA. In accordo con le linee guida fornite dal documento ISPE, Volume 5 % " Commissioning and Qualification", la valutazione dell! impatto dei componenti viene effettuata rispondendo alle seguenti domande: 1.Il componente è utilizzato per dimostrare la conformità con il processo? 2.La normale operatività o il controllo hanno un effetto diretto sulla qualità del prodotto? 3.Un mal funzionamento o un allarme del componente hanno un effetto diretto sulla qualità del prodotto? 4.Il componente è in contatto fisico diretto con il prodotto? 5.Il componente è un sistema di controllo (es. PLC) che controlla elementi critici di un processo in modo da avere impatto sulla qualità del prodotto? 6.Il componente è utilizzato per creare o preservare uno stato critico di un sistema? 19

20 RISK ASSESSMENT Le apparecchiature / sistemi / utilities critici sono sottoposti a Risk Assessment, cosi da poterli suddividere in tre gruppi di rischio (Alto % Medio % Basso) permettendo così di assegnargli una tempistica di riqualifica. Determinare il rischio associato ad ogni apparecchiatura / sistema / utilities attraverso l! applicazione della tecnica metodologica FMEA (Failure Mode, Effect Analysis). La tecnica metodologica FMEA permette un! analisi preventiva del sistema per: " individuare i guasti potenziali del sistema, " valutare gli effetti dell! eventuale verificarsi del guasto, " identificare le cause possibili, " cercare ed individuare le azioni correttive da mettere in pratica. 20

21 RISK ANALYSIS RISK ANALYSIS APPARECCHIATURE E STRUMENTI LABORATORIO TERAPIE CELLULARI ALLEGATO # 1 Documento: PH.N.QMP MALFUNZIONAMENTO DEL SISTEMA DI RAFFREDDAMENTO CONSERVAZIONE NON IDONEA Anno MAPPATURA TERMICA CONTENITORE CRIOGENICO MALFUNZIONAMENTO PANNELLO OPERATORE GESTIONE NON PIU' SOTTO CONTROLLO Anno VERIFICA FUNZIONAMENTO ALLARMI E SEQUENZE OPERATIVE 21

22 SISTEMI CRITICI A SUPPORTO SISTEMI CRITICI A SUPPORTO DELLA PRODUZIONE IN GMP È necessario il monitoraggio dei fattori critici per mantenere un impianto ai livelli di performance documentati in convalida. I fattori da tenere sotto controllo sono: EFFICIENZA IMPIANTI EFFICIENZA STRUMENTI CONTROLLO MODIFICA QUALITÀ PERSONALE PIANO DI MANUTENZIONE PIANO DI METROLOGIA/TARATURA SISTEMA DI CONTROLLO DEI CAMBIAMENTI TRAINING DEL PERSONALE Sono le attività la cui implementazione ha lo scopo di mantenere nel tempo lo stato di " convalidato! dei sistemi produttivi, cioè di mantenerli " sotto controllo!. Tali sistemi devono essere progettati, implementati e gestiti attraverso un# organizzazione di Assicurazione di Qualità in GMP, che permetta di mantenerne il controllo e la tracciabilità. 22

23 SISTEMI CRITICI A SUPPORTO IL PIANO DI MANUTENZIONE Nasce dall esigenza di mantenere sotto controllo la funzionalità degli impianti, assicurando la perfetta efficienza delle attrezzature coinvolte nel processo di produzione. Il Programma di Manutenzione che definisce le singole macchine ed i singoli componenti sottoposti al programma, la frequenza degli interventi e le date previste per l esecuzione delle relative attività. PIANO DI TARATURA È il piano organizzativo ed attuativo delle attività di verifica della buona funzionalità della strumentazione di misura ritenuti critici rispetto ad un potenziale impatto sulla qualità del prodotto. 23

24 SISTEMI CRITICI A SUPPORTO TRAINING DEL PERSONALE Tutto il personale deve conoscere le GMP relative alla propria attività Necessità di training sia iniziale che continuativo adeguato alle proprie mansioni che comprende sia aspetti pratici (training on the job per affiancamento a personale esperto, addestramento pratico su procedure ecc..) sia aspetti teorici (seminari, filmati, slide show, lettura manuali e procedure) CHANGE CONTROL La funzione quality assurance,tutte le volte che ci sia un cambiamento in atto, deve verificare l! impatto che questo ha sul sistema e decidere se aggiornare la convalida in vigore. 24

25 ESEMPI PRATICI CONTROLLI DA EFFETTUARE SISTEMA VERIFICA PERIODICITA! CAPPA FLUSSO LAMINARE Verifica della contaminazione particellare Verifica della contaminazione microbica Verifica della velocità dell aria sul piano di lavoro e in uscita dal filtro Verifica dell integrità dei filtri Verifica dell unidirezionalità del flusso d aria (smoke test) Verifica della classe di contaminazione particellare 6 MESI(filtro HEPA)/1 ANNO cappa wmv 25

26 ESEMPI PRATICI CONTROLLI DA EFFETTUARE SISTEMA VERIFICA PERIODICITA! HVAC (Heating, Ventilation & Air Conditioning) Verifica della contaminazione particellare dei locali Verifica della contaminazione microbica dei locali Verifica delle portate e dei ricambi d aria Verifica dell integrità dei filtri Verifica delle condizioni termoigrometriche Verifica delle sovrapressioni 1 ANNO flow pattern test lab colture cellulari.wmv 26

27 ESEMPI PRATICI CONTROLLI DA EFFETTUARE SISTEMA VERIFICA PERIODICITA! FRIGORIFERO CONGELATORE Verifica funzionale dei dispositivi Verifica degli allarmi di temperatura (se applicabile) Mappatura a vuoto della camera 3 ANNI PIPETTA DI PRECISIONE BAGNO TERMOSTATATO BILANCIA DI PRECISIONE Calibrazione della pipetta Verifica funzionale dei dispositivi Calibrazione sonda di temperature Verifica uniformità di temperatura Calibrazione con pesi certificati Manutenzione Controllo su 5 punti 1 ANNO 3 ANNI 1 ANNO 27

28 MANUTENZIONE 28

29 LA MANUTENZIONE NELL! INDUSTRIA FARMACEUTICA Importanza della prevenzione dei guasti su impianti ad elevata criticità Impatto dei guasti sulla qualità del prodotto Presenza di molti impianti ad elevata criticità Costi elevati legati alle perdite di produzione 29

30 MANUTENZIONE PREVENTIVA Piano di manutenzione preventiva Presenza di un software per la gestione della manutenzione preventiva Sviluppo di procedura di manutenzione Revisione periodica e analisi delle performance 30

31 ANALISI PERFORMANCE e MIGLIORAMENTO CONTINUO Revisione storico ordini di lavoro per analizzare le tipologie di intervento Revisione storico guasti per analizzare l! andamento dei guasti Aggiornamento piano di manutenzione Analisi performance piano di manutenzione preventiva 31

32 MANUTENZIONE OBIETTIVI Assicurare la qualità e la conformità delle attività di manutenzione Garantire il giusto livello di servizio Promuovere la leadership all! interno dell! organizzazione di manutenzione e incrementare la soddisfazione nel lavoro Ridurre i costi di manutenzione 32

33 MANUTENZIONE BENEFICI Aumento della disponibilità delle macchine e della loro vita utile Riduzione/Eliminazione problemi riguardanti enti normativi, QARs, RIDs o incidenti Ottimizzazione della manutenzione e riduzione degli sprechi Ottimizzazione delle organizzazioni di manutenzione e dei modelli organizzativi Miglioramento dell! efficienza e dell! utilizzo delle risorse Incremento della vita utile delle macchine Miglioramento dell! analisi e della trasparenza dei budget 33

34 MANUTENZIONE / ESEMPI Monitoraggio delle vibrazioni di impianti HVAC, Utilities, macchine di produzione Analisi elettriche e dinamiche sui motori ad elevata criticità Misure di ultrasuoni per l! energy saving (ricerca perdite d! aria, malfunzionamento scaricatori di condensa, ecc.) Termografia sugli impianti elettrici Analisi videoendoscopiche di riduttori, scambiatori di calore, ecc. Analisi oli lubrificanti compressori, riduttori, ecc. Misure specifiche di processo e troubleshooting 34

35 TARATURA 35

36 (VIM 3 $ DEFINIZIONE DI TARATURA Vocabolario Internazioneale di Metrologia) Operazione eseguita in condizioni specificate, la quale in una prima fase stabilisce una relazione tra i valori di una grandezza, con le rispettive incertezze di misura e le corrispondenti indicazioni, comprensive delle incertezze di misura associate e in una seconda fase usa queste informazioni per stabilire una relazione che consente di ottenere un risultato di misura a partire da una indicazione 36

37 SCOPI DELLA TARATURA a. Definizione delle caratteristiche dello strumento necessari per definire la funzionalità o per verificare la rispondenza a dei requisiti (es. accuratezza, ripetibilità, riproducibilità, linearità ecc.) b. Determinazione della precisione dello strumento definita dall! analisi delle caratteristiche metrologiche ed espressa in termini di incertezza di misura o in classe dello strumento c. Determinazione della transcaratteristica dello strumento nel caso di trasduttori, determinazione del rapporto tra la grandezza letta ed il segnale generato (sensibilità dello strumento) 37

38 METODOLOGIE DI TARATURA TARATURA PER CONFRONTO Al tarando viene fatta misurare la medesima grandezza che viene fatta misurare al campione. La precisione del tarando viene desunta dal confronto dei due risultati di misura. ESEMPIO: un manometro può essere tarato collegandolo ad un circuito idraulico dove è stato installato un manometro " campione$. In questo caso la medesima grandezza viene misurata dai due strumenti, e l! analisi delle differenze dei due rilievi permette di valutare la precisione del tarando. 38

39 METODOLOGIE DI TARATURA TARATURA PER SOSTITUZIONE Lo strumento campione è o genera direttamente la grandezza che viene fatta misurare al tarando. La precisione del tarando viene desunta per confronto tra il valore nominale della grandezza generata ed i risultati di misura del tarando. ESEMPIO: una bilancia può essere tarata effettuando delle misure su dei pesi " campione$. In questo caso il campione stesso genera una grandezza di valore nominale, il peso, e la valutazione della precisione del tarando scaturisce dalla! analisi della differenza tra la lettura sulla bilancia ed il peso nominale del campione. 39

40 METODOLOGIE DI TARATURA TARATURA DIRETTA Il tarando genera direttamente la grandezza che viene misurata dal campione. La precisione del tarando viene definita dal confronto tra il suo valore nominale e la misura realizzata dal campione. Destinata alla taratura di strumenti di riferimento. ESEMPIO: Un peso può essere tarato effettuando una misura su bilancia " campione$. In questo caso il tarando genera una grandezza, il peso, e la valutazione della sua precisione scaturisce dall! analisi della differenza tra la lettura sulla bilancia ed il peso nominale del tarando. 40

41 SISTEMA NAZIONALE DI TARATURA Istituti Metrologici Primari INMRI/ENEA SNT SIT Servizio di Taratura in Italia " Meccanica " Elettrica COPA consorzio pubblico accreditamento CIPM MRA (1999) BIPM Centri SIT di Taratura Comitato di accreditamento Utenti 41

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45 GRANDEZZE ELETTRICHE TIPOLOGIA Tensione continua Tensione continua Resistenza in C.C. Resistenza in C.C. Corrente continua Corrente continua Corrente continua Tensione alternata Tensione alternata Corrente alternata Corrente alternata STRUMENTO Generatori Misuratori Resistori e generatori Misuratori Generatori Misuratori Misuratori e trasduttori a pinza Generatori Misuratori Misuratori e trasduttori a pinza Generatori e misuratori CAMPO DI MISURA 1 mv a 6000 V 10 µv a 1 kv ددG a 10 ددm 0,1 ددG a 100 ددm na a 20 A 10 na a 20 A 2 na a 1000 A 1 mv a 1000 V 1 mv a 1000 V 2 A a 550 A 10 na a 20 A 45

46 GRANDEZZA CHIMICO FISICA STRUMENTO ph metro Conduttimetro Ossimetro Rifrattometro Viscosimetro Tazza Ford Densimetro Alcoolometro Spettrofotometro Pipette e altri microdosatori Titolatori Karl Fischer CAMPO DI MISURA da ph 4 a ph 12 da 12,88 µs/cm a µs/cm da 0,01 mg/l a 99 mg/l da 5% brix a 60% brix da 10 cp a cp da 10 cp a cp n.d. n.d. da 200 nm a 700 nm da 1 µl a 200 ml tutti tutti 46

47 MASSA STRUMENTO Bilance ed altri sistemi di pesatura CAMPO DI MISURA 1 mg $ Kg UMIDITA! STRUMENTO Igrometri Data logger CAMPO DI MISURA da 10% a 95% da 10% a 95% 47

48 TEMPERATURA STRUMENTO Termometri a bulbo Termoresistenze (Pt 100) Termocoppie Termistori Termometri a gas Data logger (sonda interna) Data logger (sonda esterna) Celle frigo Frigoriferi Incubatori Celle climatiche Piastre riscaldanti Forni Stufe Muffole CAMPO DI MISURA da -30 C a 1100 C da -30 C a 1100 C da -30 C a 1100 C da -30 C a 1100 C da -30 C a 1100 C da 5 C a 70 C da -30 C a 1100 C da -190 C a 130 C da -190 C a 130 C da -190 C a 130 C da -190 C a 130 C da Tamb a 1100 C da Tamb a 1100 C da Tamb a 1100 C da Tamb a 1100 C 48

49 PRESSIONE STRUMENTO Manometri assoluti, relativi e differenziali Pressostati Valvole di pressione Oxitop CAMPO DI MISURA da -0,8 bar a 800 bar da -0,8 bar a 800 bar da -0,8 bar a 800 bar da 1 mbar a 2 bar FORZA STRUMENTO Celle di carico a trazione Celle di carico a compressione Dinamometri Chiavi dinamometriche Torsiometri CAMPO DI MISURA da 0 kn a 25 kn da 0 kn a 98 kn da 0 kn a 25 kn < 500 Nm < 500 Nm 49

50 LUNGHEZZA STRUMENTO Calibri Micrometri Spessimetri Comparatori CAMPO DI MISURA da 0 mm a 1000 mm da 0 mm a 1000 mm da 0 mm a 1000 mm da 0 mm a 1000 mm ANGOLO STRUMENTO Goniometri CAMPO DI MISURA angolo giro 50

51 CAPPE STRUMENTO Cappe chimiche Cappe a flusso laminare CAMPO DI MISURA tutti tutti ALTRO GRANDEZZA Trasmissione di segnale Metal detector STRUMENTO Trasmettitore di segnale Metal detector CAMPO DI MISURA 4-20 ma ; 0-1 V da 1 mm a 20 mm 51

52 ESEMPI STRUMENTI CHE DEVONO ESSERE TARATI NELL! INDUSTRIA FARMACEUTICA Sensori di temperatura Termometri Catene termostatiche Fornetti e bagni termostatici Calibratori Termoigrografi Igrometri Data logger di umidità e temperatura Trasduttori di pressione Manometri differenziali 52

53 ESEMPI STRUMENTI DA LABORATORIO Bilance Cappe a flusso laminare (velocità, integrità) Cappe chimiche (velocità, integrità) 53