La terapia dei NETs per stadio di malattia
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- Giulio Bettini
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1 Cosa sono i Tumori Neuroendocrini? Fernando Cirillo DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA UNITA OPERATIVA CHIRURGIA GENERALE ASST CREMONA, ISTITUTI OSPITALIERI La terapia dei NETs per stadio di malattia POLO TUMORI ORMONALI RARI Chirurgia dei Tumori Rari SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL RICAMBIO UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PARMA Palazzo Trecchi Cremona, 6 giugno 2018
2 I Tumori Neuroendocrini originano dalle cellule enterocromaffini diffuse quasi ubiquitariamente nel nostro organismo Possono essere funzionanti o non funzionanti per la capacità di produrre e secernere ormoni che possono portare a una sindrome specifica Sono generalmente classificati come NET del foregut, midgut, o hindgut, a seconda dell origine embrionale NET pancreatici Insulinoma Glucagonoma VIPoma PPomi Foregut Timo Esofago Polmone Stomaco Duodeno Midgut Appendice Ileo Cieco Colon ascendente Hindgut Colon trasverso e discendente Retto
3 Casi (n) Colon-retto NET Stomaco Pancreas Esofago Epatobiliare Prevalenza (database SEER) Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(18): ; National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, Modlin IM, et al. Cancer 2003; 97(4): ; Modlin IM, et al. Gastroenterology 2005; 128(6):
4 RAPPORTO TRA NET E ALTRE ISTOLOGIE PER SEDE D ORIGINE Incidenza % 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Other NET small Int. appendix lung colo-rectal stomach pancreas liver 1% tutte le neoplasie maligne del tratto GI
5 n=11427 Età: 60.9 anni Sesso: 54% donne Sedi più frequenti: Tenue Appendice Retto Colon Stomaco VARIAZIONI DI INCIDENZA
6 Incidenza per soggetti Polmone I dati del registro epidemiologico USA SEER mostrano un incremento di 5 volte negli ultimi 30 anni Appendice Stomaco Colon Piccolo intestino Retto Cieco Pancreas 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0, SEER = Surveillance, Epidemiology and End Results. Adattato da Yao JC, et al. J Clin Oncol 2008; 26(18):
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8 NEUROENDOCRINE TUMORS AUTOPTYC INCIDENCE CARCINOIDS AUTOPTYC INCIDENCE 8.4 / 100,000 / year Berget et al, 1976 PANCREATIC AUTOPTYC INCIDENCE 1500 / 100,000 / year Schein PS et al, 1973
9 Sindromici e Non Sindromici
10 SYMPTOMS (119 patients) Abdominal pain 21% Diarrhea 11% Gastritis 8.4% Weight loss 7% Intestinal obstruction 6.5% Peptic ulcer 5% Flushing 4.2% Other skin rash 2% Pancreatitis 1.5% Asthma 1.5% Fever 1% Arthritis 0.8% Headache 0.8% Carcinoid heart 0.8% Diabetes 3.3% Cirillo F, 2001
11 RIDOTTO ASSORBIMENTO INTESTINALE Sindrome dell intestino corto Patologia dei villi intestinali (morbo celiaco, sprue tropicale, giardiasi, infezioni da rotavirus) Alterazioni della motilità intestinale (sclerodermia, miopatie viscerali, diabete mellito) AUMENTATA SECREZIONE INTESTINALE Infezioni HIV correlate Difetti metabolici congeniti Colonpatia spastica GVHD Tumori neuroendocrini ALTRE Iatrogena (resezioni intestinali, enteriti post-attiniche, lassativi, biguanidi, citostatici) Morbo di Crohn Infezioni intestinali (batteriche, virali, parassitarie) Insufficienza pancreatica Epatopatia cronica
12 Carcinoid Tumor Diarrhea and Flushing CLASSIC CARCINOID SYNDROME PINK / RED COLOR FACES AND UPPER TRUNK LASTING FOR A FEW MINUTES ATYPICAL CARCINOID SYNDROME (5%) PURPLISH COLOR FACES AND NECK LASTING FOR HOURS PERMANENT TELEANGECTASIA AND HYPERTROPHY OF THE SKIN ACROCYANOSIS OF THE LIMBS
13 Bronchial Carcinoids Paraneoplastic Endocrine Syndromes Cushing's syndrome (2%) Carcinoid syndrome (2%) Atypical carcinoid syndrome Acromegaly Hypoglycemia Paraneoplastic encephalitis MEN syndrome Insipid diabetes
14 Pheochromocytoma 0.8 / 100,000 / year Abdominal palpable mass Stable or paroxysmal hypertension 10-20% (hypersecretion of catecholamines by chromaffin cells) Important perspiration Headaches 88 % Tachycardia 60 % Gastrointestinal complaints 10-15% Kenady DE et al, 1995
15 Carcinoma Midollare della Tiroide Manifestazioni Cliniche Sporadic MTC 80% Unifocal tumor Cervical lymphadenopathy Flushing Carcinoid syndrome (1%) Cushing syndrome Familial MTC 20% Multifocal and bilateral tumors Pheochromocytoma (40% MEN 2) Hyperparathyroidism (30% MEN 2A) Ganglioneuromatosis (MEN 2B) Marfanoid habitus (MEN 2B)
16 FREQUENT SYMPTOMS IN FUNCTIONING DIGESTIVE NEUROENDOCRINE TUMORS Gastritis, duodenitis, recurrent peptic ulcer disease sporadic gastrinoma, Zollinger Ellison syndrome, gastrinoma in MEN1, other gastrin secreting tumors Chronic diarrhea midgut carcinoid, bronchial carcinoid, medullary thyroid carcinoma, VIPoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, other diarrheal peptides secreting tumors Flushing midgut carcinoid, gastric carcinoid, some poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, some VIPomas Necrolytic migratory erythema or other unusual skin lesions Glucagonoma Hyperglycemia glucagonoma, glucagon secreting tumors Hypoglycemia insulinoma, insulin secreting tumors Cirillo F, 2001
17 Caratteristiche dei NETs o Rari, ma non troppo o Di solito di piccole dimensioni o Crescita lenta (mesi, ma anche anni) o Di solito metastatizzano prima di diventare sintomatici o Possono essere episodici o restare silenti per anni o Possono mimare situazioni cliniche comuni e per questo rimanere misconosciuti o Diagnosi complessa, raramente clinica o Richiedono particolari esami di laboratorio e strumentali o Richiedono expertise
18 Staging IMAGING RADIOLOGICO US CT IMAGING MEDICO NUCLEARE OCTREOSCAN PET - CT RMN BOWEL X-RAY IMAGING ENDOSCOPICO ANGIOGRAPHY EUS LABORATORIO PEPTIDI PLASMATICI CATABOLITI URINARI MARCATORI TUMORALI CROMOGRANINA A NSE ESAME ISTOLOGICO Immunoistochimica
19 Buona Prognosi dei pazienti con NET Intermedia Pessima Classificazione WHO Comportamento biologico Tumore neuroendocrino ben differenziato Benigno o malignità tumore a incerta Tumore neuroendocrino moderatamente differenziato Ridotto grado di malignità Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato Elevato grado di malignità Metastasi Indice Ki-67 (%) >20 Infiltrazione, angioinvasione Dimensione del tumore 2 cm >2 cm >2 cm >3 cm Qualsiasi dimensione Solcia E, et al. WHO International Hist. Classification of Tumors 2000 (modificato) Fred T Bosman, et al. WHO International Hist. Classification of Tumors 2010 (modificato)
20 UNA DIAGNOSI COMPLESSA E TRASVERSALE
21 LA FAMIGLIA DELLE CROMOGRANINE-SECRETOGRANINE Cromogranina A Cromogranina B Secretogranina II (Cromogranina C) Secretogranina III (1B1075) Secretogranina IV (HISL-19) Secretogranina V (7B2) Secretogranina VI (NESP55) SS NH 2 - -COOH By courtesy of Ettore Seregni, Milano
22 La ricerca della cromogranina A plasmatica è risultata particolarmente sensibile nelle forme metastatiche rispetto a quelle localizzate con grading ben differenziato. Concentrazioni estremamente elevate di cromogranina A sono state osservate nelle forme scarsamente differenziate, suggerendo l opinione che il diametro tumorale, il grading e l alto indice di proliferazione siano in grado di stimolare l espressione della proteina. Cirillo F et al, Eидoĸpчиoλoгчя 2003
23 Non-neoplastic causes of CgA elevation
24 CAUSE NON TUMORALI CON AUMENTO PLASMATICO DELLA CROMOGRANINA A Gravidanza Ipertensione arteriosa Insufficienza renale Insufficienza cardiaca Malattie autoimmuni Malattie neuro-degenerative Trattamenti farmacologici Malattia di Parkinson Inibitori pompa protonica Anti-ipertensivi
25 La Terapia medica nelle forme aggressive La Chirurgia come Gold Standard
26 G. Bosio Pneumologia F. Buffoli Endoscopia Digestiva P. Cavalli Citogenetica G. Lima Medicina Nucleare M. Martinotti Chirurgia Generale R. Passalacqua Oncologia L. Romanini Radiodiagnostica S. Testa Laboratorio Analisi T. Tonoli Radioterapia M. Ungari Anatomia Patologica
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