4. Prevalenza e fattori di rischio

I QUADERNI DELLA BPCO 4. Prevalenza e fattori di rischio acquisiti delle BPCO INDICATORI DI FREQUENZA Mortalità nel mondo Le malattie del sistema respiratorio sono tra le prime cause di morte nei paesi industrializzati. Murray e Lopez 1, nell ambito del Global Burden of Disease Study, hanno stimato la mortalità per le principali cause di morte, sulla base delle attuali prevalenze d abitudine al fumo. Le BPCO, che nel 1990 si sono posizionate al sesto posto, diverranno nel 2020 la terza causa principale di decessi in tutto il mondo. Questa tendenza è parallela a quella del cancro polmonare, che passerà dalla decima alla quinta posizione, mentre si ridurranno le infezioni respiratorie delle vie aeree inferiori, passando dalla terza alla quarta posizione. La cardiopatia ischemica e le malattie cerebro-vascolari rimarranno, rispettivamente, alla prima e seconda posizione. La quota di mortalità per BPCO causata dal fumo nel periodo 1985-1995 in alcuni paesi europei ed extra-europei è mostrata nella tabella 4.1. Negli Stati Uniti le BPCO rappresentano la quarta causa di morte, con più di 109.000 decessi nel 1997 (codici 490-496 della IX Classificazione Internazionale delle Malattie, ICD-IX), precedute da malattie cardiovascolari, tumori e malattie cerebro-vascolari 2. La mortalità per tutte le malattie respiratorie (codici ICD-IX 460-519), con più di 185.000 decessi, è maggiore di quella per malattie cerebrovascolari. Ciò è causato dalla chiara tendenza del tasso di mortalità per BPCO ad aumentare (così come in Europa), dal 14,6 (nel 1979) al 20,8 per 100.000 abitanti (nel 1995) 3,4. I tassi di mortalità per BPCO e condizioni associate, relativi all ultimo anno, negli uomini e donne d età compresa tra i 35-74 anni, in 25 paesi industrializzati, sono disponibili presso l Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) 5 (figura 4.1). Questi dati indicano che i tassi di mortalità sono Tabella 4.1 Quota (%) di mortalità per BPCO causata dal fumo nel periodo 1985-1995 (età 35-69 anni). (Da: World Development Indicators,World Bank, 1998) Paese BPCO 1985 (%) BPCO 1995 (%) Belgio 75 69 Svizzera 68 64 Finlandia 68 62 Grecia 67 62 Austria 65 65 Olanda 73 73 Italia 71 70 Francia 57 63 Portogallo 45 55 Spagna 59 64 Norvegia 58 65 Germania 63 69 Russia 72 75 Canada 76 78 Stati Uniti 78 80 Giappone 47 50 Australia 69 66 Nuova Zelanda 71 72 *Giovanni Viegi, Laura Carrozzi, Francesco Pistelli, Antonio Scognamiglio, Sandra Baldacci 49

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 Figura 4.1 Tassi di mortalità per BPCO, aggiustati per età, suddivisi per paese e per sesso, in soggetti di età compresa tra i 35-74 anni. L anno cui il tasso è relativo è mostrato tra parentesi. Tasso/100.000 abitanti Tasso/100.000 abitanti 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Ungheria (95) Irlanda (95) Romania (96) Scozia (97) Nuova Zelanda (94) Regno Unito (97) Inghilterra/Galles (97) USA (97) Irlanda del Nord (97) Australia (95) Spagna (95) Polonia (96) Paesi Bassi (95) Germania (97) Bulgaria (94) Portogallo (96) Norvegia (95) Canada (95) Austria (97) Italia (93) Francia (95) Svezia (96) Israele (95) Giappone (94) Grecia (96) Donne Uomini Da: World Health Statistics Annual, WHO (non pubblicata) generalmente più bassi nelle donne che negli uomini. Gli Stati Uniti, per la mortalità da BPCO, si posizionano dodicesimi per quanto riguarda gli uomini e settimi per le donne. Negli uomini, i tassi più alti sono stati osservati in Ungheria, Irlanda e Romania, pari a più di 60 per 100.000 abitanti, mentre quelli più bassi sono stati osservati in Svezia, Israele, Giappone e Grecia, pari a meno di 20 per 100.000 abitanti. Nelle donne, i tassi più alti sono stati osservati in Scozia, Irlanda, Nuova Zelanda e Stati Uniti, con valori attorno a 35-40 per 100.000 abitanti, mentre i tassi più bassi sono stati osservati in Giappone e Grecia, pari a meno di 5 per 100.000 abitanti. Le differenze nei tassi di mortalità tra i vari paesi possono essere spiegate da differenze nell esposizione a vari fattori di rischio.tuttavia, un ruolo non trascurabile è svolto dalla mancanza di standardizzazione dei certificati di morte e delle pratiche di codifica, così come dalle differenze nelle pratiche diagnostiche e nella disponibilità e qualità dell assistenza sanitaria. Nei paesi industrializzati, la tendenza all aumento della mortalità per condizioni ostruttive nelle donne ha seguito l aumento del consumo di sigarette da parte del sesso femminile, avvenuto nella seconda metà del ventesimo secolo. Per esempio, uno studio australiano ha evidenziato un aumento della mortalità per condizioni ostruttive nelle donne durante il periodo 1964-1990 6. Un altra conferma viene dallo studio di Montnemery e collaboratori sulla prevalenza della malattia polmonare ostruttiva, che ha documentato che in Svezia, dove il consumo di sigarette da parte delle donne è aumentato prima che in qualunque altro paese europeo, le fumatrici avevano superato di numero i fumatori tra gli individui più giovani 7. Anche in Canada, il National Health Survey ha mostrato che dal 1980 al 1995 il numero di decessi per BPCO è raddoppiato nelle donne 8. Mortalità in Italia Secondo stime dell Istituto Nazionale Italiano di Statistica 9 i decessi per malattie respiratorie (codici ICD-IX 460-519) nel 1994 sono stati 33.787 (tabella 4.2). Queste malattie rappresentano la terza più frequente causa di morte, dopo le malattie cardiovascolari e i tumori. Il 54% della mortalità per malattie respiratorie è attribuibile alle condizioni respiratorie ostruttive croniche (codici ICD-IX 490-492,494-496) (tabella 4.2). In particolare, bronchite cronica (codice ICD- IX 491) ed enfisema polmonare (codice ICD-IX 492) sono stati responsabili di 15.933 e 1.222 decessi: di questi,il 73% e il 66% sono avvenuti in soggetti aventi più di 75 anni. Le condizioni ostruttive croniche sono più frequenti negli uomini che nelle donne. Più del 90% della mortalità per bronchite cronica, 50

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO Tabella 4.2 Mortalità per malattie respiratorie in Italia nel 1994 Codici ICD-IX N. morti % >75 anni Tutte le malattie respiratorie (460-519) 33.787 72,5 BPCO e condizioni simili (490-492, 494-496) 18.252 72,8 Bronchite cronica (491) 15.933 73,3 Enfisema (492) 1.222 66,2 OCR non classificata altrove (496) 765 69,4 OCR: ostruzione cronica delle vie aeree. Codici ICD-IX: codici secondo la Classificazione internazionale delle malattie, traumi e cause di morte, nona versione. enfisema e ostruzione cronica delle vie aeree non classificata altrove si osserva nei soggetti di età superiore ai 55 anni, come accade in altri paesi industrializzati. Nella classe di età 0-54 anni, il tasso di mortalità per 100.000 è molto basso, inferiore a 1, mentre i valori più alti si osservano nei soggetti di età pari o superiore ai 65 anni (73% di mortalità totale con 14.413 casi). Nel periodo 1970-90 i tassi di mortalità per condizioni ostruttive hanno mostrato una tendenza alla riduzione nelle varie classi d età, con l eccezione di quella superiore ai 65 anni 9,10. In Italia, nel codificare la causa di morte, vi è la preferenza a usare il codice ICD-IX 491 (bronchite cronica), con la specifica 491.2 (bronchite cronica ostruttiva), mentre nei paesi anglosassoni, compresi gli Stati Uniti, le BPCO sono codificate specialmente come forme miste con il codice ICD-IX 496 (ostruzione cronica delle vie aeree non classificata altrove). Una recente analisi dell European Respiratory Society 11 sui dati di mortalità nei paesi europei, nel periodo 1988-1991, ha indicato che, quando si usano i codici ICD-IX 490-493, il tasso di mortalità negli uomini varia da 41,4 in Ungheria a 2,3 per 100.000 in Grecia, con l Italia in settima posizione, mentre, considerando anche il codice ICD-IX 496, l Italia scende alla dodicesima posizione, confermando uno scarso uso di tale codice. Per quanto riguarda i tassi di mortalità tra le donne, che sono all incirca 1/3 di quelli degli uomini, l Italia si mantiene alla settima posizione sia considerando i codici ICD-IX 490-493 sia considerando il codice ICD-IX 496. Dati di dimissioni ospedaliere In Italia, dal 1992, quando un paziente viene dimesso dall ospedale viene compilata una Scheda di Dimissione Ospedaliera (SDO) standard. I dati più completi, relativi all anno 1997 12, mostrano che le malattie respiratorie, classificate sulla base delle principali categorie diagnostiche (MDC), sono al sesto posto per numero di dimissioni, con 565.493 casi corrispondenti al 6,2% del totale, e al quarto posto per numero di giorni di ricovero in ospedale (5.818.641 giorni), corrispondenti all 8,8% del totale, con una media molto alta della degenza (10,3 giorni, quarto posto). Prendendo in considerazione i Diagnosis Related Groups (DRG) individuali,la malattia respiratoria con il maggior numero di dimissioni è rappresentata dalla malattia polmonare ostruttiva cronica (settimo posto, 1,3% di tutte le dimissioni; quinto, con 1,9%, se si escludono le malattie chirurgiche). Tra le prime cento diagnosi principali, la malattia respiratoria più frequente è la bronchite cronica ostruttiva, al quarto posto con 97.869 casi, corrispondenti all 1,07% del totale e a 1.034.933 giorni di ospedale, con una degenza media di 10,57 giorni. Dati incompleti (al dicembre 2000), relativi ai DRG dell anno 1998, mostrano che la malattia polmonare ostruttiva cronica è all ottavo posto come numero di dimissioni totali, e sale al quarto posto quando sono escluse le malattie chirurgiche. Prevalenza nel mondo Dal momento che non sono disponibili statistiche ufficiali, raccolte routinariamente su scala mondiale, sulla prevalenza di malattia nella popolazione generale, sono possibili solo pochi tentativi di confronto. Le BPCO sono più frequenti nei paesi industrializzati che in quelli non industrializzati. Negli Stati Uni- 51

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 ti la malattia appare con maggior frequenza tra i bianchi che tra i neri 2. Come accade per tutte le malattie croniche, anche le BPCO sono fortemente associate all età: così, la prevalenza e l incidenza sono aumentate costantemente nelle ultime decadi, seguendo l invecchiamento della popolazione. In prospettiva di un aumento dell aspettativa di vita, se ne può ipotizzare, anche in futuro, un ulteriore incremento. Strachan e Cook hanno dimostrato che, mentre la prevalenza dell abitudine al fumo di sigaretta si è dimezzata tra i maschi inglesi durante il periodo 1950-1990, si è verificata una leggera riduzione nella prevalenza di tosse persistente ed espettorato negli uomini di mezza età (da circa il 25% negli anni 50 e 60 fino al 15% negli anni 90) 13,14, senza alcuna variazione nelle donne della stessa età. Nel 1993, negli Stati Uniti, circa 2 milioni di persone (lo 0,8% della popolazione) erano affette da enfisema, mentre 14 milioni (il 5,4%) soffrivano di bronchite cronica. La prevalenza di bronchite cronica nella popolazione generale, pertanto, era aumentata rispetto al 3,3% del 1970 2,14,15. La durata media di ospedalizzazione per BPCO nel 1993 era 6,9 giorni, e le visite del medico curante per BPCO ammontavano a una spesa totale di 14,3 milioni 16. In Canada, il tasso di prevalenza delle BPCO nel periodo 1994-1995 è stato ottenuto nell ambito del National Health Survey. La diagnosi medica di bronchite cronica o enfisema è stata effettuata in 750.000 canadesi. I tassi di prevalenza erano i seguenti: 4,6% nel gruppo di età tra 55 e 64 anni, 5,0% nel gruppo 65-74 anni e 6,8% nel gruppo al di sopra dei 74 anni 8. Uno studio finlandese ha esaminato le tendenze nell uso dei servizi ospedalieri da parte dei pazienti affetti da BPCO, asma esclusa, in un arco di tempo di 21 anni, usando un registro di dimissioni ospedaliere 17.I maschi avevano una media di 17 ricoveri per 1.000 persone l anno, mentre per le donne tale media era di 2,1. Il numero di ricoveri è aumentato in tutte le fasce d età durante il periodo di studio, in particolar modo tra le donne. L aumento dei tassi di ospedalizzazione potrebbe riflettere l invecchiamento della popolazione, così come i cambiamenti nelle abitudini di fumo tenendo in considerazione il tempo necessario per lo sviluppo della malattia, fattori istituzionali e modalità di trattamento. Un andamento simile è stato osservato nel Regno Unito 13. Murray e Lopez 1, sempre nell ambito del Global Burden of Disease Study, hanno stimato la distribuzione di DALY, vale a dire la somma degli anni di vita persi a causa di morte prematura e degli anni vissuti con invalidità. Nel 1990, le BPCO rendevano conto del 2,1% di DALY, posizionandosi al dodicesimo posto nella classifica delle cause più comuni. È stato stimato che, entro il 2020, le BPCO renderanno conto del 4,1% di DALY, posizionandosi al quinto posto della suddetta classifica. È importante che i pazienti siano individuati e trattati prima che raggiungano stadi più acuti e costosi della malattia. Il Lung Health Study ha dimostrato che, nei soggetti con malattia ostruttiva polmonare da lieve a moderata, che smettevano di fumare, il livello di funzione respiratoria diminuiva solo di poco nei successivi 5 anni. Per contro, i soggetti con caratteristiche simili, che continuavano a fumare, mostravano rapidi tassi di declino della funzione respiratoria, mentre il trattamento con ipratropium bromuro somministrato per via inalatoria aveva solo effetti marginali 18. Il Lung Health Study II, inoltre, ha dimostrato che il trattamento con un corticosteroide (triamcinolone acetato) somministrato per via inalatoria è inefficace nel rallentare il declino della funzione respiratoria in soggetti affetti da BPCO, anche se è stato osservato un miglioramento della reattività delle vie aeree e della sintomatologia respiratoria, e nel ridurre il ricorso all assistenza sanitaria per problemi respiratori 19. Negli Stati Uniti, Mannino e collaboratori 20 hanno recentemente analizzato i dati del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), con lo scopo di determinare le prevalenze di ridotta funzione polmonare, di malattia polmonare ostruttiva e di sintomi respiratori nella popolazione degli Stati Uniti. Alcune caratteristiche dei partecipanti, la prevalenza di abitudine al fumo, delle BPCO e di funzione respiratoria (solo per la razza bianca) sono mostrate nella tabella 4.3. Sono stati studiati 16.084 soggetti, d età pari o superiore ai 17 anni, rappresentativi della popolazione di adulti statunitensi, stimata pari a 169,3 milioni. 14,3 milioni (8,5%) avevano malattia polmonare ostruttiva corrente, mentre 7,3 milioni avevano avuto malattia polmonare ostruttiva in passato. È da sottolineare che le donne hanno riferito più frequentemente malattie rispetto agli uomini, così come i fumatori e gli ex fumatori rispetto a coloro che non avevano mai fumato. Il livello medio di funzione respiratoria era sempre inferiore tra i fumatori, ex fumatori, fumatori di sigaro e pipa, rispetto a coloro che non avevano mai fumato. In breve, il 6,8% della popolazione, una stima di 11,5 milioni di persone, ave- 52

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO Tabella 4.3 Caratteristiche dei partecipanti (razza bianca) e popolazione nazionale stimata, stratificata per sesso e abitudini di fumo: dati del National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 20 Abitudini di fumo N. di partecipanti Età (anni) Popolazione stimata FEV 1 (percento del predetto) FEV 1 /FVC N. di partecipanti con OLD nel passato OLD nel passato (%)* N. di partecipanti con OLD attuale OLD attuale (%)* Maschi Fumatori correnti 1.429 38,3 22.140.000 91,5 0,76 1.094.000 4,9 2.217.000 11,2 Ex fumatori 1.834 51,6 21.440.000 93,8 0,74 924.000 4,5 1.901.000 7,9 Fumatori di pipa o sigaro 165 50,8 2.627.000 97,1 0,75 54.000 1,3 92.000 2,7 Mai fumatori 1.933 37,4 26.010.000 98,3 0,80 854.000 2,9 1.084.000 4,6 Femmine Fumatrici correnti 1.159 38,7 19.770.000 90,9 0,78 1.275.000 6,3 2.727.000 14,7 Ex fumatrici 1.105 50,0 16.260.000 94,0 0,77 911.000 5,6 2.002.000 12,1 Mai fumatrici 3.652 44,5 41.120.000 97,8 0,81 1.461.000 3,3 2.865.000 6,8 FEV 1 :Volume espiratorio massimo nel primo secondo; FVC: capacità vitale forzata; OLD: malattia polmonare ostruttiva. * Età aggiustata per tutti i partecipanti allo studio. va una riduzione della funzione respiratoria; l 1,5% della popolazione, una stima di 2,6 milioni di persone, aveva un volume espiratorio massimo nel primo secondo (FEV 1 ) inferiore al 50% del predetto, di cui una stima di 900 mila persone con un FEV 1 inferiore al 35% del predetto. È da rilevare che il 63% della popolazione con ridotta funzione respiratoria non aveva una diagnosi corrente di malattia polmonare ostruttiva. Anche tra i soggetti con una compromissione della funzione respiratoria da moderata a severa (FEV 1 <50% del predetto), il 44% non aveva una diagnosi corrente di malattia polmonare ostruttiva. Questi dati evidenziano un importante sottostima della diagnosi di malattia polmonare ostruttiva, che, per contro, quando viene effettuata tempestivamente, in fasi precoci e meno sintomatiche, consente di attuare interventi, come per esempio la cessazione del fumo, che sono in grado di modificare il corso e la prognosi della malattia 18,21,22. Molti studi di prevalenza hanno utilizzato graduazioni diverse del livello d ostruzione delle vie aeree e diverse definizioni delle malattie caratterizzate da ostruzione al flusso aereo.a Berlino, nel New Hampshire, la prevalenza di tutte le malattie respiratorie croniche non specifiche andava dal 15,4 al 39,1% negli uomini e dal 15,2 al 19,8% nelle donne, e sono stati rilevati livelli ridotti di funzione respiratoria tra il 3,1 e il 21,7% negli uomini e tra il 6,7 e il 13,9% nelle donne 23.A Tecumseh, nel Michigan, circa il 14% degli uomini adulti e l 8% delle donne adulte avevano bronchite cronica, malattia polmonare ostruttiva, oppure entrambe 24.A Glenwood Springs, nel Colorado, circa il 13% degli uomini adulti e il 10% delle donne adulte avevano bronchite cronica e rispettivamente circa il 13% e il 14% avevano una ridotta funzione respiratoria 25. Lebowitz 26 ha riportato i tassi di prevalenza di malattia ostruttiva delle vie aeree, confermati dal medico, con un rapporto FEV 1 /FVC <0,75, nel campione di popolazione generale di Tucson, in Arizona, con valori che andavano dall 8 al 21% negli uomini e dal 9 al 24% nelle donne. Prevalenza in Italia L ISTAT 27, nell ambito dell indagine multiscopo sulle famiglie, eseguita nel 1994 col metodo dell intervista, ha mostrato che l associazione di bronchite, enfisema e insufficienza respiratoria è al quarto posto tra le malattie croniche riferite come più frequenti, con 53

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 una percentuale del 4,65% (5,66% negli uomini e 3,70% nelle donne). Importanti informazioni sull epidemiologia delle BPCO in Italia provengono anche dai dati raccolti in due campioni di popolazione generale, residenti nell area rurale del delta del fiume Po (nord Italia) e nell area urbana di Pisa (centro Italia), nel corso di quattro indagini epidemiologiche trasversali, iniziate a partire dai primi anni 80 28-32. Lo studio nell area del delta del Po è stato realizzato prima (1980-82) e dopo (1988-91) l entrata in funzione della centrale termoelettrica di Porto Tolle (provincia di Rovigo), mentre lo studio nell area di Pisa è stato realizzato prima (1985-88) e dopo (1991-93) la costruzione di una nuova superstrada che collega Pisa a Firenze. Nell area del delta del Po la prevalenza dei fumatori maschi è diminuita tra la prima e la seconda indagine, passando dal 50 al 37%, mentre quella degli ex fumatori è aumentata dal 19 al 34%. A Pisa le corrispondenti variazioni nella prevalenza dalla prima alla seconda indagine sono state, rispettivamente, dal 35 al 30% per i fumatori e dal 30 al 40% per gli ex fumatori.tra le donne, le fumatrici sono passate dal 27 al 23% e le ex fumatrici dal 7 al 19%, nell area del delta del Po, e, rispettivamente, dal 20 al 19% e dal 10 al 16% nell area di Pisa. Nella prima indagine nell area del delta del Po, gli uomini hanno mostrato un aumento progressivo della prevalenza di bronchite cronica con l età: 0,5% nella classe 26-35 anni, 3% nella classe 36-45 anni, 6% nella classe 46-55 anni e 11% nella classe 56-65 anni. La stessa tendenza è stata osservata anche nelle donne. Un analoga osservazione è stata fatta per la diagnosi di enfisema: tra i maschi, era assente nella classe d età 26-35 anni, era pari all 1% nella classe d età 36-45 anni, saliva e rimaneva costante al 2% nelle classi d età successive. Le donne mostravano una tendenza simile: 0,5% nella classe d età 46-55 anni; 1% nella classe d età successiva. Recentemente, è stato pubblicato un confronto tra i dati di prevalenza di sintomi/diagnosi respiratori raccolti nelle quattro indagini epidemiologiche 32. Calcolando le variazioni di prevalenza tra le due indagini trasversali secondo la formula [(valore alla seconda indagine-valore alla prima indagine)/(valore alla prima indagine)] 100, nei maschi tra i 25-64 anni è stato osservato un aumento di sibili e fischi superiore al 100% nell area rurale del delta del fiume Po, mentre nell area urbana di Pisa tale incremento era vicino al 15-20%. Nelle femmine il tasso di variazione di prevalenza era superiore al 100% nell area rurale e quasi del 50% nell area urbana. Nell analisi longitudinale,eseguita nei soggetti partecipanti a entrambe le indagini nell area del delta del Po 33, in cui sono stati derivati i tassi d incidenza, persistenza e remittenza, i tassi d incidenza più alti sono risultati quelli per sibili e fischi e per dispnea (circa 15%), mentre i tassi di persistenza e di remissione per i sibili e fischi erano della stessa entità (circa 5%). Viegi e collaboratori 34 hanno valutato la prevalenza di ostruzione delle vie aeree, confrontando, nella popolazione studiata durante la seconda indagine trasversale nel delta del Po, tre diversi criteri di ostruzione: il criterio dell European Respiratory Society; il criterio dell American Thoracic Society; un criterio Clinico. I tassi di prevalenza di soggetti con ostruzione delle vie aeree erano dell 11% secondo il criterio dell European Respiratory Society, del 40% secondo il criterio dell American Thoracic Society e del 18% secondo il criterio Clinico. La prevalenza dei soggetti con ostruzione delle vie aeree aumentava al variare del sesso (gli uomini mostravano tassi più alti delle donne), dell età (più anziani > più giovani), dell abitudine al fumo (fumatori, ex fumatori > non fumatori), della presenza di sintomi e malattie respiratori (sintomatici/malati > asintomatici). Questo studio ha anche dimostrato una limitata accuratezza della diagnosi delle BPCO. Sembra, pertanto, che nessun criterio attualmente in uso sia valido per definire l ostruzione delle vie aeree da un punto di vista epidemiologico, almeno non in un campione di popolazione generale caratterizzato da un basso tasso di prevalenza di soggetti sintomatici, poiché l accuratezza nel rilevare soggetti ostruiti varia a seconda del criterio scelto. Molti studi indicano chiaramente che i casi delle BPCO diagnosticate sono in realtà molto meno di quelli presenti nella popolazione. La misura di questa sottostima è notevole, variando dal 50 al 75% 31 secondo lo studio. Nel 1991 Viegi e collaboratori 30 hanno dimostrato una differenza importante tra il numero di persone che riferivano di avere tosse ed espettorato cronici (sintomo caratteristico della bronchite cronica) e il numero di persone cui è stata diagnosticata la malattia dal medico, nei campioni di popolazione generale italiana residenti nelle due diverse aree geografiche del delta del Po (rurale) e di Pisa (urbana), esposti a diversi livelli d inquinamento atmosferico. Risultati simili sono stati ottenuti da altri autori in altri paesi 35-38. 54

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO Tabella 4.4 Fattori di rischio per lo sviluppo delle BPCO ETS: fumo di tabacco ambientale. (Modificata da Siafakas NM et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease. Combustione Eur Respir di J 1995; carburanti, 8: 1398-1420) Anidride solforosa prevalentemente industriali Traffico autoveicolare FATTORI DI RISCHIO Particolato sospeso respirabile ACQUISITI Le BPCO sono determinate da vari fattori di rischio che agiscono individualmente o interagendo tra loro in modo sinergico. Convenzionalmente i fattori di rischio si dividono in ambientali e individuali o endogeni. Quest ultimi sono trattati nel capitolo Predisposizione genetica delle BPCO di questo Quaderno. I primi sono indicati nella tabella 4.4, derivata dal documento dell European Respiratory Society sulla valutazione e la gestione delle BPCO 11. Fumo di sigarette Il fumo di sigarette è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di malattie respiratorie, in particolare per le BPCO. Uno dei più importanti studi che dimostrano l associazione tra fumo e malattie respiratorie è quello condotto sui medici inglesi maschi, seguiti per un periodo di 40 anni 39. Dai risultati di questo studio è emerso che la mortalità per BPCO è almeno 7 volte più frequente nei fumatori che nei non fumatori. Stratificando i fumatori per il numero di sigarette fumate al giorno, tale incremento del rischio di mortalità si riferisce al gruppo di fumatori leggeri (1-14 sigarette/die), mentre aumenta a 10 volte nei fumatori moderati (15-24 sigarette/die) e a 21 volte nei fumatori pesanti (25 o più sigarette/die). Ne consegue che limitare il numero di sigarette fumate al giorno ha un importante beneficio per la salute e la sopravvivenza. Inoltre, nella classe d età 35-69 anni, il tasso di mortalità, che tra Decremento della funzione polmonare i non fumatori Iperreattività è del 20%, bronchiale aumenta fino al 40% tra i fumatori leggeri Aumento e fino della al prevalenza 50% tra di i fumatori sintomi pesanti, con un età respiratori media di decesso di 7,5 anni più Incremento del tasso di ospedalizzazione bassa nei fumatori per patologie che nei respiratorie non fumatori. Paragonando i dati del Riduzione primo della ventennio tolleranza (1951-1971) allo sforzo con quelli del secondo Iperreattività ventennio bronchiale (1971-1991) dello studio, è possibile Decremento notare della che funzione il rischio polmonare di decesso per i fumatori Aumento nel secondo dei sintomi ventennio respiratori è quasi raddoppiato rispetto a quello dei fumatori nel ven- Riduzione della tolleranza allo sforzo tennio precedente. Decremento Ciò dimostra della funzione che, polmonare nel valutare Aumento della prevalenza di sintomi l esposizione al respiratori fumo attivo di sigarette, è importante non solo il numero Aumento di della sigarette mortalità fumate per patologia al giorno, ma anche il numero respiratoria di anni passati a fumare.più recentemente, Doll, sempre Incremento del numero di visite regime d urgenza considerando per cause respiratorie l indagine quarantennale dei medici inglesi maschi, ha osservato che il fumo aumenta Decremento di circa della funzione 13 volte polmonare il rischio relativo di decesso per BPCO 40 di sintomi Aumento della prevalenza /malattie respiratori. Inoltre, coloro che hanno smesso Incremento di fumare della tra mortalità i 35 e i per 45 patologia anni hanno mostrato una cardiorespiratoria curva sopravvivenza che si pone in una posizione intermedia tra la curva di so- Esacerbazioni dell asma bronchiale pravvivenza dei non fumatori e quella dei fumatori persistenti; coloro che hanno smesso a un età tra i 55-64 anni hanno mostrato una curva di sopravvivenza vicina a quella dei fumatori, ma separata da essa; infine, anche coloro che hanno smesso di fumare dopo i 65 anni hanno mostrato un aumento della probabilità di sopravvivenza rispetto ai fumatori persistenti. Un recente studio di popolazione effettuato in Cina ha ulteriormente confermato la relazione causale tra il fumo e la morte da BPCO 41. Un altro studio prospettico su operai industriali a Shangai, seguiti per 16 anni, ha indicato un rischio relativo aggiustato di morte per BPCO di 2,5 nei fumatori maschi, rispetto a coloro che non hanno mai fumato, mostrando una forte relazione dose-risposta positiva 42. Per quanto riguarda la funzione respiratoria, si deve evidenziare che i fumatori sono a maggior rischio di un ridotto FEV 1, con un eccesso annuale di declino che varia tra 7 43 e 33 ml/anno 44 ; alcuni studi hanno indicato una relazione di tipo dose-risposta tra la quantità del fumo e il declino del FEV 1. È da notare che, dopo aver smesso di fumare, il declino del FEV 1 si riduce senza peraltro ritornare al livello basale 45. La relazione tra fumo e BPCO è stata studiata anche in Italia, durante il primo studio trasversale del- Grado Tipo di Fattori ambientali Fonte Effetti sulla salute evidenza Infezioni da adenovirus Supposto Carenza alimentare di vitamina C Inquinamento dell aria in Reazioni ambienti fotochimiche confinati in relazione Ozono Inquinamento dell aria esterna al traffico auto-veicolare Basso stato socio-economico Buona Assunzione di alcol evidenza ETS nell infanzia Altre esposizioni occupazionali Fumo di tabacco Attività di combustione Certezza Ossido nitrico Alcune esposizioni occupazionali Traffico autoveicolare Traffico auto-veicolare Attività industriale Monossido di carbonio Combustione di propellenti Ridotta tolleranza allo sforzo 55

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 l indagine epidemiologica nel delta del Po 28.È stata osservata una prevalenza di tosse cronica ed espettorato cronico nettamente maggiore nei fumatori rispetto ai non fumatori, in entrambi i sessi. Stratificando per fasce d età, inoltre, l incremento dei sintomi respiratori dovuti all invecchiamento è risultato maggiore nei fumatori che nei non fumatori, e più evidente negli uomini che nelle donne, riguardo a tosse cronica ed espettorato cronico. L andamento del tasso di prevalenza dei sintomi, che aumentava con l invecchiamento, negli ex fumatori era intermedio tra quello dei fumatori e dei non fumatori. Il tasso di prevalenza di tosse, espettorato, sibili e bronchite cronica diagnosticata aumentava con l intensità e la durata dell esposizione al fumo attivo di sigarette, espresso come indice pacchetti-anni (media di sigarette fumate al giorno diviso 20, moltiplicato per il numero di anni trascorsi a fumare) 46. Infine, sono stati osservati valori medi della capacità di diffusione del monossido di carbonio significativamente ridotti nei fumatori e negli ex fumatori rispetto ai non fumatori 47. Esposizioni occupazionali Una sintesi dei rischi occupazionali per le BPCO è mostrata nella tabella 4.5. Da molti anni i ricercatori sono a conoscenza che le esposizioni a gas, sostanze chimiche e polveri sul posto di lavoro sono uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo delle BPCO. Le esposizioni più importanti sono: polvere di grano, isocianati, cadmio, carbone e altre polveri minerali, metalli pesanti, esalazioni da sostanze adesive e saldature. Il rischio è molto elevato per minatori e operai di cantieri edili e cave, per lavoratori delle industrie tessili, del legno e della carta, per agricoltori e lavoratori nel settore dei trasporti 11,48-50.Hendrick 51, in una rassegna sullo stato delle conoscenze su occupazione e BPCO, indica che alcuni ambienti di lavoro comportano un rischio per BPCO, che è meno importante degli effetti del fumo, e che le interazioni tra fumo ed esposizione occupazionale a vari agenti probabilmente assumono un ruolo rilevante. La relazione tra esposizione occupazionale e BPCO è stata documentata anche nel primo studio trasversale nell area del delta del Po: tra i lavoratori esposti vi è un incremento in sintomi bronchitici e una diminuzione nella funzione polmonare rispetto a quelli non esposti 52,53. Nello studio di Zutphen quasi il 40% degli uomini presentava esposizione occupazionale e aveva un rapporto di rischio per BPCO di 1,46 54.Questi rischi, sebbene minori se paragonati a quelli del fumo,toccano una larga porzione della popolazione e quindi il loro contributo all incidenza delle BPCO non è verosimilmente trascurabile. In effetti, secondo un analisi eseguita da un comitato ad hoc dell American Thoracic Society, il rischio attribuibile di popolazione, per BPCO dovuta a esposizioni occupazionali, è stimato attorno al 15% 55. Inquinamento atmosferico Esterno L inquinamento dell aria è un altro importante fattore di rischio per BPCO, per esposizioni sia acute sia croniche. La tabella 4.6 elenca i principali inquinanti esterni, le fonti di emissione e i loro effetti sulla salute respiratoria. Tabella 4.5 Rischi occupazionali per BPCO Agenti con buona evidenza di causa per lo sviluppo di BPCO Occupazioni ad aumentato rischio per BPCO Popolazione generale Cadmio Silice Minatori di carbone Costruzioni / cemento Fornace / lavoratori di metallo / esposizione a calore Trasporti Grano / contadini Legno / carta Cotone Esposizione a polveri Esposizione a fumi (rischio inferiore rispetto all esposizione a polveri) 56

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO Tabella 4.6 Inquinanti esterni, fonti di emissione e loro effetti sulla salute 66,68 Tipo Fonte Effetti sulla salute Ozono Ossido nitrico Anidride solforosa Reazioni fotochimiche in relazione al traffico auto-veicolare Attività di combustione Traffico autoveicolare Combustione di carburanti, prevalentemente industriali Traffico autoveicolare Decremento della funzione polmonare Iperreattività bronchiale Aumento della prevalenza di sintomi respiratori Incremento del tasso di ospedalizzazione per patologie respiratorie Riduzione della tolleranza allo sforzo Iperreattività bronchiale Decremento della funzione polmonare Aumento dei sintomi respiratori Riduzione della tolleranza allo sforzo Decremento della funzione polmonare Aumento della prevalenza di sintomi respiratori Aumento della mortalità per patologia respiratoria Incremento del numero di visite in regime d urgenza per cause respiratorie Particolato sospeso respirabile Traffico auto-veicolare Attività industriale Decremento della funzione polmonare Aumento della prevalenza di sintomi /malattie respiratori Incremento della mortalità per patologia cardiorespiratoria Esacerbazioni dell asma bronchiale Monossido di carbonio Combustione di propellenti Ridotta tolleranza allo sforzo Per quanto riguarda l esposizione acuta, è stato stimato che ogni aumento di 10 g/m 3 di PM 10 (particolato sospeso con diametro aerodinamico minore di 10 m) determina un incremento del 3,4% nella mortalità per malattie respiratorie, dell 1,4% nella mortalità per malattie cardiovascolari, e dell 1% per la mortalità totale. È stato anche osservato un aumento proporzionale dei ricoveri ospedalieri e di visite al Pronto Soccorso per disturbi respiratori (aumento dell 1%) 56.Questi risultati sono stati confermati dallo studio APHEA (Air Pollution and Health: a European Approach) eseguito in 12 grandi città europee 57. Più recentemente, Künzli e collaboratori 58, in uno studio condotto in Austria, Francia e Svizzera, hanno determinato i casi attribuibili di mortalità e morbilità dovuti all aumento di 10 g/m 3 di PM 10 sopra il livello medio giornaliero. I risultati di questo studio indicano che l inquinamento atmosferico è responsabile di oltre 40.000 morti l anno, pari al 6% della mortalità totale. Circa la metà di tutte le morti è stata attribuita al traffico veicolare, responsabile di oltre 25.000 nuovi casi di bronchite cronica negli adulti e di oltre 290.000 episodi di bronchite nei bambini. In uno studio su casi incrociati (case-crossover) eseguito in Spagna, Sunyer e collaboratori 59 hanno osservato che, per un incremento di 20 g/m 3 nella media giornaliera di fumo nero, i pazienti visitati al Pronto Soccorso per BPCO avevano un rischio di mortalità da cause respiratorie aumentato del 18%.Téllez-Rojo e collaboratori 60 hanno osservato che un aumento di 10 g/m 3 sopra il livello medio giornaliero di PM 10 provocava,negli abitanti di Città del Messico d età maggiore o uguale a 65 anni, dopo una fase di latenza di 3 giorni, un aumento della mortalità giornaliera per BPCO, rilevata fuori di reparti ospedalieri, pari al 4,1%. Con un esposizione cumulativa di 5 giorni, tale tasso raggiungeva il 6,1%,indicando una relazione lineare nell intervallo dei livelli d inquinamento ambientale osservati nello studio. Uno degli studi più importanti che hanno indagato, in termini di sopravvivenza, gli effetti cronici dell inquinamento atmosferico è quello eseguito negli Stati Uniti in sei grandi città caratterizzate da 57

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 differenti livelli d inquinamento dell aria. Questo studio ha evidenziato un rischio del 26% più alto di morte dovuta a malattie cardio-respiratorie tra gli abitanti della città maggiormente inquinata rispetto a quelli che abitavano in quella meno inquinata 61. Gli effetti sulla mortalità dovuta a esposizione cronica a inquinanti atmosferici sono stati ulteriormente confermati in un grande studio prospettico effettuato da Pope III e collaboratori 62. In Italia, è stato dimostrato che abitare in un area urbana rispetto a una rurale, nelle quali sono misurati diversi livelli d inquinamento, si associa a una maggiore prevalenza di sintomi respiratori cronici 30.In uno studio effettuato in Svizzera (SAPALDIA), è stata trovata una chiara associazione tra l esposizione a lungo termine all inquinamento atmosferico ambientale e una maggiore prevalenza di sintomi respiratori negli adulti 63. Nel medesimo studio, i ricercatori avevano già dimostrato che l esposizione a lungo termine all inquinamento dell aria è associata a una diminuzione degli indici di funzione respiratoria 64. I meccanismi d azione accertati o, al momento, ipotizzati, attraverso i quali gli inquinanti atmosferici inducono danni al sistema respiratorio, sono numerosi e complessi 65.L anidride solforosa, un gas irritante principalmente prodotto dalla combustione industriale di carbone e olio, determina broncocostrizione. Studi in animali da esperimento hanno dimostrato lo sviluppo di una reazione infiammatoria come conseguenza della deposizione di particolato, mentre, in volontari sani, l instillazione di particolato nelle vie aeree inferiori ha causato, dopo 48 ore, l afflusso di neutrofili. Sempre in modelli animali, l esposizione ad alti livelli d ossido nitrico (NO 2 ) (20 ppm), prodotto dalla combustione di carburante per veicoli, riscaldamento e produzione d energia, è stata dimostrata produrre un danno al parenchima polmonare simile a quello osservato nei soggetti affetti da enfisema. L esposizione a NO 2 è associata a una riduzione della funzione muco-ciliare,mentre le cellule epiteliali esposte in vitro al NO 2 mostrano un aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie. L ozono (O 3 ), prodotto per reazione fotochimica che ha luogo in masse d aria contenenti soprattutto inquinanti (ossidi di azoto, idrocarburi reattivi), causa una riduzione della funzione polmonare (manovra d espirazione forzata), un aumento della reattività bronchiale e alterazioni di tipo infiammatorio nel liquido di lavaggio bronchiale anche in soggetti sani. Una rassegna di tali meccanismi, assieme a un ampia citazione di studi in materia eseguiti in tutto il mondo, è stata pubblicata dall American Thoracic Society 66. La tabella 4.6 elenca i principali inquinanti esterni, le fonti di emissione e i loro effetti sulla salute. Questo documento è stato aggiornato nel 1999 67, rafforzando il concetto che i sintomi e il deterioramento della funzione polmonare tipici delle BPCO hanno una forte associazione con l inquinamento atmosferico. Interno La tabella 4.7 elenca i principali inquinanti interni, le fonti di emissione e i loro effetti sulla salute respiratoria. Oltre al fumo passivo, di cui è nota l azione dannosa sulla salute respiratoria, numerosi composti e miscele sono stati riconosciuti come rilevanti inquinanti dell aria negli ambienti confinati 68. Questi derivano dal riscaldamento, dai processi di combustione, da reazioni fotochimiche, mobili, materiali da costruzione, organismi biologici e fibre. I più importanti effetti sulla salute provocati da tali inquinanti sono i sintomi respiratori, la compromissione e l accelerato declino della funzione polmonare, l iperreattività bronchiale e le infezioni respiratorie, alcuni dei quali sono caratteristici delle BPCO. Esposizione a fumo passivo Irisultati di studi su animali, che indicano un influenza negativa del fumo materno sullo sviluppo polmonare fetale 69, suggeriscono che l esposizione prenatale al fumo sia un potenziale fattore di rischio per le BPCO. È probabile che l esposizione postnatale al fumo sia correlata a un più alto rischio di infezioni respiratorie inferiori e a un FEV 1 ridotto: per esempio riduzione del 5% nel livello massimo raggiungibile di FEV 1 ecrescita di -3,8 ml/anno 70-72. Il fumo passivo, la cui esposizione è frequente in molti paesi, contiene diversi cancerogeni umani (certi e probabili), così come sostanze irritanti e tossiche 73. Il fumo da parte dei genitori, specialmente da parte della madre, aumenta la suscettibilità per malattie delle vie aeree inferiori nei bambini; in questi bambini il tasso di prevalenza di sintomi respiratori cronici è elevato 73. Inoltre, il fumo mater- 58

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO Tabella 4.7 Comuni inquinanti indoor, fonti di emissione e loro effetti sulla salute respiratoria 68. Tipo Fonte Principali effetti sulla salute Prodotti di combustione Monossido di carbonio Combustione di gas Ridotta tolleranza allo sforzo Ossido nitrico Combustione di legno, carbone e gas Aumentata prevalenza di sintomi respiratori Ossidi di azoto Traffico auto-veicolare Riduzione della funzione polmonare Anidride solforosa Uso di idrocarburi come propellenti Iperreattività bronchiale Particolato sospeso respirabile Presenza di caminetti Asma Fumo di tabacco Composti volatili organici Fumo di sigarette, sigari o pipa Arredamenti, materiale da costruzione, carta e cosmetici, combustione di prodotti organici, materiale per isolamento, case mobili Aumentata prevalenza di sintomi respiratori Riduzione e aumentato declino delle funzioni polmonari Iperreattività bronchiale BPCO Asma Neoplasie maligne del polmone Altri tumori dell apparato respiratorio Irritazione delle vie respiratorie Neoplasie maligne dell apparato respiratorio Organismi biologici Spore fungine Batteri Allergeni Pollini Muffe Artropodi (acari, scarafaggi) Forfore animali Radon Materiali organici Ambienti con notevole umidità Umidificatori Condizionatori d aria Piante Umidità Abitazioni con scarsa igiene, rivestimenti tipo moquette, cucine Mammiferi Terreno, rocce, pozzi d acqua, granito Infezioni respiratorie Sensibilizzazione allergica Patologie respiratorie allergiche (asma e rinite allergica) Polmonite da ipersensibilità Neoplasie maligne del polmone e altri tumori no è correlato a lievi deficit della funzione respiratoria in neonati e bambini in età scolare. Anche il Canadian Human Time-Activity Pattern Survey ha dimostrato l importanza dell esposizione al fumo ambientale tra i bambini 74. Studi recenti hanno dimostrato effetti significativi sull incidenza di sintomi respiratori cronici negli adulti, ma l associazione tra esposizione al fumo ambientale e BPCO negli adulti e lievi danni della funzione respiratoria è stata osservata solo in un numero limitato di studi. Dovrebbe essere data, pertanto, un alta priorità allo sviluppo di misure appropriate per ridurre l esposizione al fumo di tabacco ambientale sia tra gli adulti sia tra i bambini 73. Infezioni respiratorie ricorrenti Molti studi condotti su campioni di popolazione generale hanno dimostrato un associazione tra disturbi respiratori infantili e presenza di sintomi e funzione polmonare ridotta in età adulta 53,75. Il disegno di studio di coorte storica è stato usato con successo in tre aree della Gran Bretagna per dimostrare che le malattie delle vie aeree inferiori durante il primo anno di vita (durante le decadi del 1910, 1920, 1930) sono associate con tosse, catarro, e una funzione ventilatoria ridotta nella sesta e settima decade di vita,e con la mortalità per malattie respiratorie croniche 76-78. Tra i bambini nati nel 1958, c è stato un decremen- 59

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 to altamente significativo del FEV 1 e della FVC in coloro che avevano avuto polmonite prima dell età di sette anni 79. Nello studio sulla popolazione generale del delta del Po è stata osservata una maggiore prevalenza di sintomi respiratori e BPCO diagnosticate tra i soggetti con precedenti infezioni infantili rispetto a quelli senza precedenti infettivi, in particolare nei fumatori 80. Secondo l ipotesi britannica l ipersecrezione mucosa e le ripetute infezioni in età adulta non contribuiscono al continuo aggravamento delle BPCO. A sostegno di quest ipotesi sono le osservazioni di Fletcher 45, che aveva dimostrato che la presenza di esacerbazioni bronchitiche acute non era associata a un accentuato declino del FEV 1,e quelle di Peto e collaboratori 21, che ha dimostrato che i tassi di mortalità per BPCO non sono significativamente associati all ipersecrezione di muco. Altri studi, invece, hanno dimostrato un associazione tra ipersecrezione mucosa cronica e un più basso livello o maggior declino di FEV 1 81,82. Inoltre, gravi esacerbazioni acute sono associate a un elevato rischio di morte con all incirca il 10-30% dei soggetti che muore durante il ricovero ospedaliero e circa il 40-60% che muore durante l anno seguente al ricovero 83,84. Le infezioni delle vie respiratorie contratte in età infantile, pertanto, rappresentano un fattore di rischio importante per lo sviluppo delle BPCO; evidente, seppure più controverso, è il ruolo delle esacerbazioni infettive nella storia delle BPCO in età adulta. Stato socio-economico Lo stato socio-economico può essere valutato in epidemiologia usando una serie di indicatori che comprendono reddito, livello d istruzione, tipo e posizione di lavoro, condizioni della casa, indice di affollamento (dimensione della famiglia rispetto alla grandezza della casa). Un basso livello socio-economico è un fattore di rischio per lo sviluppo d enfisema e bronchite cronica 28,85. Strachan 13, analizzando i tassi di mortalità in Gran Bretagna tra il 1979 e il 1983, dimostrò che, per quanto riguarda sia bronchite-enfisema-asma sia cancro di tracheabronchi-polmoni, il tasso standardizzato di mortalità aumentava contemporaneamente all abbassarsi dello stato socio-economico. Un associazione tra la prevalenza di bronchite cronica e un basso stato socio-economico, anche dopo aggiustamento per il fumo e altri fattori di rischio, è stata riscontrata anche in Brasile nel 1994 86. In Norvegia Bakke e collaboratori 87 hanno trovato rischi relativi aggiustati di 5,2 e 1,8 per la limitazione al flusso aereo misurato con la spirometria nei soggetti con un istruzione, rispettivamente, elementare e superiore se paragonati a laureati universitari. Lo stato socio-economico nei primi anni di vita potrebbe essere un rilevante fattore di rischio per BPCO, come mostrato dall analisi longitudinale dell indagine nazionale del Medical Research Council sulla salute e lo sviluppo, effettuato sulla coorte di nascita del 1946 88 : all età di 36 anni, in entrambi i sessi, la presenza di sintomi respiratori e il livello di picco di flusso respiratorio erano indipendentemente associati sia con indicatori correnti di condizioni sociali povere sia con un ambiente povero all età di due anni. Dieta Una scarsa nutrizione, che spesso nei pazienti affetti da BPCO è una conseguenza della dispnea, dell effetto dei farmaci e della depressione che generalmente colpisce questi pazienti, può aggravare i sintomi tramite il peggioramento della funzione dei muscoli respiratori, della tolleranza all esercizio e dell immunocompetenza 89.Soggetti con un basso apporto di frutta fresca avevano un FEV 1 medio di 80 ml inferiore all atteso 90.Per di più esiste un associazione tra FEV 1 e apporto di magnesio indipendentemente dall associazione con la vitamina C 91.Un apporto relativamente alto di acidi grassi omega-3, che sono inibitori del metabolismo dell acido arachidonico, potrebbe proteggere dallo sviluppo delle BPCO in fumatori. Il consumo di alcol, soprattutto l abuso, è stato indicato come uno dei possibili fattori di rischio nel progredire delle BPCO 92. Comorbidità Scarsa attenzione è stata data al ruolo prognostico relativo d altre condizioni croniche presenti in soggetti affetti da BPCO.Tuttavia, uno studio condotto in Italia ha dimostrato che la comorbidità contribuisce a predire la mortalità dei pazienti affetti da BPCO. In particolare, è stato osservato che la presenza concomitante in questi pazienti d insufficienza renale e di cardiopatia ischemica incrementa il rischio di decesso, rispettivamente, di 0,79 e 0,42 volte 93. 60

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO Valutazione complessiva Un tentativo di valutazione complessiva dell effetto dei fattori di rischio, raccolti con questionario standardizzato CNR su sintomi e malattie respiratori, e dei test funzionali respiratori è stato fatto da Viegi e collaboratori nel 1994, utilizzando i dati della prima indagine epidemiologica trasversale nel delta del Po 53. Sono stati applicati modelli di regressione logistica multipla che consentono di valutare simultaneamente l effetto di una variabile indipendente (per esempio abitudine al fumo) su una variabile dipendente (per esempio tosse), avendo aggiustato per l effetto di altre variabili indipendenti (per esempio familiarità per malattie respiratorie, stato socio-economico ecc.). Nella tabella 4.8 sono riportati i rischi relativi, cioè l eccesso di probabilità di avere una data condizione in coloro che hanno il fattore di rischio rispetto a coloro che non l hanno. Per esempio, nei fumatori maschi, vale a dire negli individui che presentavano il fattore di rischio abitudine al fumo di tabacco, il rischio di avere tosse o espettorato cronici, oppure una o più anormalità degli indici della curva flusso-volume era, rispettivamente, 0,84 e 0,52 volte maggiore rispetto ai non fumatori. COSTI SOCIO-ECONOMICI L onere per le BPCO è distinto in costi diretti e costi indiretti. I costi diretti includono spese per ricoveri ospedalieri, visite a domicilio, assistenza a domicilio e terapia farmacologica. Gli effetti disabilitanti da BPCO, che sono la causa della perdita di giorni lavorativi, sono considerati come costi indiretti. Negli Stati Uniti i costi complessivi per morbidità e mortalità da BPCO sono stati stimati in circa USD 24,0 miliardi per il 1993. In particolare, i trattamenti diretti per questa malattia ammontavano a USD 14,7 miliardi, mentre i costi indiretti per morbilità e mortalità prematura sono stati stimati, come guadagni futuri persi, in USD 9,2 miliardi 94.Ci si aspetta, comunque, che l onere delle BPCO sulla società aumenti sostanzialmente nell arco delle prossime tre decadi 95. In Olanda, i costi medici diretti per il 1993 sono stati stimati in USD 346 milioni, mentre i costi annuali per paziente hanno raggiunto USD 876, e la tendenza indica un aumento del 60% nel 2010 96. In Italia, nel 1994, uno degli oneri economici per BPCO è stato stimato, in base al costo ospedaliero del DRG corrispondente, in ITL 320-350 miliardi 97. Comunque, BPCO e condizioni simili risultano in un enorme onere sia per l impatto economico sia per l utilizzazione delle risorse. PROSPETTIVE FUTURE Per spiegare l aumento della prevalenza delle BPCO, che si è osservato nei paesi industrializzati negli ultimi decenni, oltre l invecchiamento della popolazione devono essere presi in considerazione anche al- Tabella 4.8 Effetto dei fattori di rischio su tosse ed espettorato cronici e sulla funzione polmonare, nei maschi e femmine partecipanti alla prima indagine epidemiologica trasversale nel delta del Po Rischi relativi (intervallo di confidenza al 95%)* Tosse o espettorato cronici Anormalità di uno o più indici della curva flusso-volume Maschi Femmine Maschi Femmine Fumo di tabacco 1,84 (1,04 3,24) 1,52 (1,00 2,32) Pacchetti-anni 1,22 (1,10 1,36) 2,34 (1,67 3,27) 1,18 (1,07 1,30) 1,25 (0,97 1,60) Infezioni respiratorie nell adolescenza-età adulta 2,12 (1,46 3,09) 6,37 (3,89 10,43) 1,47 (1,03 2,09) Storia familiare di BPCO 1,96 (1,24 3,09) 1,69 (1,13 2,55) Esposizione occupazionale 1,68 (1,22 2,31) Età 1,27 (1,09 1,48) 1,28 (1,13 1,46) 1,71 (1,48 1,98) * Derivati da modelli di regressione logistica multipla in cui sono stati tenuti in considerazione l effetto indipendente di età, fumo di tabacco, pacchetti-anni, infezioni respiratorie infantili, infezioni respiratorie nell adolescenza-età adulta, storia familiare di BPCO, storia familiare di asma o allergie, esposizione occupazionale a polveri o agenti chimici, basso stato socio-economico. 61

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 tri fattori di rischio. Tra questi, l abitudine al fumo di tabacco (che è aumentata in Italia dal periodo del dopoguerra fino alla fine degli anni 80, soprattutto tra i giovani e, successivamente tra le donne, e che sta ancora aumentando nei paesi dell Est Europeo), le esposizioni occupazionali ad agenti nocivi e le concentrazioni d inquinanti nell aria sono tutti fattori di rischio che, comunque, sono riducibili tramite adeguate misure di prevenzione individuale e collettiva. È necessario che siano implementati interventi educativi verso i pazienti e di formazione medica continua per i medici di famiglia, ed è auspicabile un rafforzamento della cooperazione internazionale nella politica sanitaria, al fine di ottenere una maggiore possibilità nell eseguire ricerche di base e applicate in pneumologia, e una maggiore sensibilizzazione dell opinione pubblica verso le malattie respiratorie, al fine di favorire un cambiamento nei comportamenti a rischio e, di conseguenza, la riduzione dell incidenza delle malattie respiratorie. Per monitorare la situazione epidemiologica di queste malattie, sono disponibili dati su mortalità e ricoveri ospedalieri, sebbene, per una più approfondita comprensione della storia naturale delle BPCO sarebbe consigliabile eseguire studi epidemiologici longitudinali su campioni di popolazione generale in diverse parti del mondo. CONCLUSIONI Le BPCO sono una delle principali cause di morbilità e mortalità sia nei paesi industrializzati sia in quelli in via di sviluppo. Negli Stati Uniti, durante il 1997, le BPCO sono state stimate essere la quarta causa di morte dopo le malattie cardiovascolari, i tumori e le malattie cerebro-vascolari. Nel 2020 le BPCO diverranno la terza causa di morte in tutto il mondo, seguendo la tendenza del cancro ai polmoni verso l aumento. L impatto di questa malattia su scala mondiale è proiettato in aumento, con un grave onere economico per gli individui e la società. Negli Stati Uniti i costi diretti e indiretti per BPCO sono stati stimati attorno ai USD 24 miliardi. Come tutte le malattie croniche, le BPCO sono fortemente associate all età. I dati raccolti in un campione di popolazione generale italiana hanno dimostrato un incremento progressivo della prevalenza della bronchite cronica e dell enfisema con l età, sia negli uomini sia nelle donne. Le BPCO sono determinate da vari fattori di rischio che agiscono individualmente o interagendo tra loro in modo sinergico. Tra questi, il più importante è il fumo di sigaretta che si posiziona al primo posto per lo sviluppo di bronchite cronica ed enfisema. Anche l inquinamento atmosferico e alcune esposizioni occupazionali rappresentano un rilevante fattore di rischio per le BPCO. Molti studi epidemiologici hanno indicato un associazione tra la prevalenza di bronchite cronica e un basso stato socio-economico. Fino a oggi, il ruolo dell epidemiologia è stato importante per una migliore caratterizzazione della malattia; sfortunatamente, la mancanza di una standardizzazione internazionale nella diagnosi delle BPCO costituisce un ostacolo all esecuzione di confronti internazionali di risultati derivanti da studi epidemiologici. BIBLIOGRAFIA 1. Murray CJ e Lopez AD: Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349:1498-1504. 2. The National Lung Health Education Program Executive Committee. Strategies in Preserving Lung Health and Preventing COPD and Associated Diseases. Chest 1998; 113:123s-163s. 3. Monthly Vital Statistics Report. 1997; 45:11(S)2. 4. La Vecchia C, Levi F, Lucchini F et al: Trends in mortality from major diseases in Europe, 1980-1993. Eur J Epidemiol 1998; 14:1-8. 5. Hurd SS: International Efforts Directed at Attacking the Problem of COPD. Chest 2000; 117:336S-338S. 6. Crockett AJ, Cranston JM, Moss JR et al:trends in chronic obstructive pulmonary disease mortality in Australia. Med J Aust 1994; 161:600-603. 7. Montnemery P, Adelroth E, Heuman K et al: Prevalence of obstructive lung disease and respiratory symptoms in southern Sweden. Respir Med 1998; 92:1337-1345. 8. Lacasse Y, Brooks D, Goldstein RS: Trends in the epidemiology of COPD in Canada, 1980 to 1995. COPD and Rehabilitation Committee of the Canadian Thoracic Society. Chest 1999; 116:306-313. 9. ISTAT. Cause di morte, anno 1994. Edizione 1997. 10. Viegi G, Carrozzi L, Desideri M et al: Le malattie dell apparato respiratorio. In La mortalità in Italia 62

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO nel periodo 1970-1992: evoluzione e geografia. ISTAT, Roma, 1999, pp. 213-237. 11. ERS Consensus Statement. Siafakas NM,Vermeire P, Pride NB, et al: Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8:1398-1420. 12. Dati Ministero della Sanità relativi alle SDO (scheda di dimissione ospedaliera) del 1997. Sito Internet: www.sanita.it/sdo/dati97. 13. Strachan DP: Epidemiology: a British perspective. In Calverley P e Pride N (Eds): Chronic obstructive pulmonary disease. Chapman & Hall, London, 1995; pp. 47-68. 14. Cook DG, Kussick SJ, Shaper AG: The respiratory benefits of stopping smoking. J Smoking Related Dis 1990; 1:45-58. 15. Wilder C: Prevalence of selected chronic respiratory conditions: United States, 1970. Washington, DC: National Center for Health Statistics,Vital and Health Statistics 10 (84), 1973; DHEW publication No, (HRA) 74-1511. 16. National Heart, Lung, and Blood Institute: Morbidity and Mortality: 1996 Chartbook on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases. National Institutes of Health, Bethesda, MD; 1996. 17. Keistinen T,Vilkman S, Tuuponen T et al: Hospital admission for chronic obstructive pulmonary disease in the population aged 55 years or over in Finland during 1972-1992. Public Health 1996; 110:257-259. 18. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP et al: Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV 1 : the Lung Health Study. JAMA 1994; 272:1497-1505. 19. The Lung Health Study Research Group: Effect of Inhaled Triamcinolone on the Decline in Pulmonary Function in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2000; 343(26):1902-1909. 20. Mannino DM, Gagnon RC, Petty TL et al: Obstructive lung disease and low lung function in adults in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2000; 160:1683-1689. 21. Peto R, Speizer FE, Cochrane AL et al: The relevance in adults of airflow obstruction, but not of mucus hypersecretion, to mortality from chronic lung disease: results from 20 years of prospective observation. Am Rev Respir Dis 1983; 128:491-500. 22. Higgins M: Epidemiology of COPD: state of the art. Chest 1984; 85(suppl):3S-8S. 23. Ferris BG Jr e Anderson DO:The prevalence of chronic respiratory disease in a New Hampshire town. Am Rev Respir Dis 1962; 86:165-177. 24. Higgins MW, Keller JB, Landis JR et al: Risk of chronic obstructive pulmonary disease: collaborative assessment of the validity of the Tecumseh index of risk. Am Rev Respir Dis 1984; 130:380-385. 25. Mueller RE, Keble DL, Plummer J et al: The prevalence of chronic bronchitis, chronic airway obstruction, and respiratory symptoms in a Colorado city. Am Rev Respir Dis 1971; 103:209-228. 26. Lebowitz MD:The trends in airway obstructive disease morbidity in the Tucson Epidemiological Study. Am Rev Respir Dis 1989; 140:S35-S41. 27. ISTAT: Indagine multiscopo sulle famiglie. Roma 1994. 28. Viegi G, Paoletti P, Prediletto R et al: Prevalence of respiratory symptoms in an unpolluted area of Northern Italy. Eur Respir J 1988; 1:311-318. 29. Viegi G, Paoletti P, Prediletto R et al: Carbon monoxide diffusing capacity, other indices of lung function, and respiratory symptoms in a general population sample. Am Rev Respir Dis 1990; 141:1033-1039. 30. Viegi G, Paoletti P, Carrozzi L et al: Prevalence rates of respiratory symptoms in Italian general population samples, exposed to different levels of air pollution. Environ Health Persp 1991; 94:95-99. 31. Atti del convegno. L indagine epidemiologica di Porto Tolle: II fase trasversale. Porto Tolle (RO) 6 novembre 1993. Porto Tolle: Cartotecnica Veneziana 1994. 32. Viegi G, Pedreschi M, Baldacci S et al: Prevalence rates of respiratory symptoms and diseases in general population samples of North and Central Italy. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3:1034-1042. 33. Baldacci S, Carrozzi L,Viegi G et al: Assessment of respiratory effect of air pollution: study design on general population samples. JETPO 1997; 16:77-83. 34. Viegi G, Pedreschi M, Pistelli F et al: Prevalence of airways obstruction in a general population. European Respiratory Society vs American Thoracic Society Definition. Chest 2000; 117:339S-345S. 35. Lundbäck B, Nystrom L, Rosenhall L et al: Obstructive lung disease in Northern Sweden: respiratory symptoms assessed in a postal survey. Eur Respir J 1991; 4:257-266. 36. Dow L, Coggon D, Osmond C et al: A population survey of respiratory symptoms in the elderly. Eur Respir J 1991; 4:267-272. 63

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 37. Enright PL, Kronmal RA, Higgins MW et al: Prevalence and correlates of respiratory symptoms and disease in the elderly. Chest 1994; 106:827-834. 38. Petty TL: Scope of the COPD problem in North America. Early studies of prevalence and NHANES III data: basis for early identification and interpretation. Chest 2000; 117:326S-331S. 39. Doll R, Peto R,Wheatley K et al: Mortality in relation to smoking: 40 years observation on male British doctors. Br Med J 1994; 309:901-911. 40. Doll R: Risk from tobacco and potentials for health gain. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3:90-99. 41. Lam TH, He Y, Li LS et al: Mortality attributable to cigarette smoking in China. JAMA 1997; 278:1505-1508. 42. Chen Z, Xu Z, Collins R et al.: Early health effects of the emerging tobacco epidemic in China. JAMA 1997; 278:1500-1504. 43. O Connor GT, Sparrow D, Weiss ST: A prospective longitudinal study of methacholine airway responsiveness as a predictor of pulmonary-function decline: The Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:87-92. 44. Tashkin PD, Detels R, Simmons M et al:the UCLA population studies of chronic obstructive respiratory disease: XI. Impact of air pollution and smoking on annual change in forced expiratory volume in one second. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1209-1217. 45. Fletcher CM, Peto R,Tinker CM et al:the Natural History of Chronic Bronchitis and Emphysema. Oxford University Press, Oxford, 1976. 46. Viegi G, Paoletti P,Vellutini M et al: Effects of daily cigarette consumption on respiratory symptoms and lung function in a general population sample of North Italian men. Respiration 1991; 58:282-286. 47. Viegi G, Paoletti P, Carrozzi L et al: CO diffusing capacity in a general population sample: relationships with cigarette smoking and airflow obstruction. Respiration 1993; 60:155-161. 48. Rothenbacher D, Arndt V, Fraisse E et al: Chronic respiratory disease morbidity in construction workers: patterns and prognostic significance for permanent disability and overall mortality. Eur Respir J 1997; 10:1093-1099. 49. Becklake MR: Occupational exposure: evidence for a causal association with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 140:s85-s91. 50. Carrozzi L, Viegi G, Paoletti P: Fattori di rischio delle malattie respiratorie. In: Enciclopedia medica Italiana - Respiratorio Apparato. Fattori di rischio delle malattie respiratorie. Aggiornamento II, tomo III, USES, Firenze 2000:5007-5021. 51. Hendrick DJ: Occupation and chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1996; 51:947-955. 52. Viegi G, Prediletto R, Paoletti P et al: Respiratory effects of occupational exposure in a general population sample in North Italy. Am Rev Respir Dis 1991; 143:510-515. 53. Viegi G, Carrozzi L, Di Pede F et al: Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease in a North Italian rural area. Eur J Epid 1994; 10:725-731. 54. Post WK, Heederik D, Kromhout D: Occupational exposures estimated by a population specific job exposure matrix and 25 year incidence rate of chronic nonspecific lung disease (CNSLD): the Zutphen Study. Eur Respir J 1994; 7:1048-1055. 55. American Thoracic Society Committee on Occupational Contribution to Burden of Airway Disease.Am J Respir Crit Care Med 2001. Dati non ancora pubblicati. 56. Dockery DW, Pope CA III: Acute respiratory effects of particulate air pollution. Annu Rev Public Health 1994; 15:107-132. 57. Touloumi G. Kastouyanni K, Zmirou D et al: Shortterm effects of ambient oxidant exposure on mortality: a combined analysis within the APHEA project. Air Pollution and Health: a European Approach. Am J Epidemiol 1997; 146:177-185. 58. Künzli N, Kaiser R, Medina S et al: Public-health impact of outdoor and traffic-related air pollution: a European assessment. Lancet 2000; 356:795-801. 59. Sunyer J, Schwartz J, Tobìas A et al: Patients with chronic obstructive pulmonary disease are at risk of death associated with urban particle air pollution: a case-crossover analysis. Am J Epidemiol 2000; 151:50-56. 60. Téllez-Rojo MM, Romieu I, Ruiz-Velasco S. Lezana M-A et al: Daily respiratory mortality and PM10 pollution in Mexico City: importance of considering place of death. Eur Respir J 2000; 16:391-396. 61. Dockery DW, Pope CA III, Xu X et al: An association between air pollution and mortality in six US cities. N Engl J Med 1993; 329:1753-1759. 62. Pope CA III,Thun MJ, Namboodiri MM et al: Particulate air pollution as a predictor of mortality in a prospective study of U.S. adults.am J Respir Crit Care Med 1995; 151:669-674. 64

4. PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI DELLE BPCO 63. Zemp E, Elsasser S, Schindler C et al: Long-term ambient air pollution and respiratory symptoms in adults (SAPALDIA study). The SAPALDIA Team. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1257-1266. 64. Ackermann-Liebrich U, Leuenberger P, Schwartz J et al: Lung function and long-term exposure to air pollutants in Switzerland. Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults (SAPALDIA) Team.Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:122-129. 65. Viegi G e Enarson DA: Human health effects of air pollution from mobile sources in Europe. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2(11):947-967. 66. Committee of the Environmental and Occupational Health Assembly of the American Thoracic Society. Health effects of outdoor air pollution. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:3-50. 67. ATS: What constitutes an adverse health effect of air pollution? Am J Respir Crit Care Med 2000; 16:665-673. 68. Viegi G, Annesi-Maesano I: Lung diseases induced by indoor and outdoor pollutants. In: Occupational lung disorders. Eur Respir Monograph 1999, 11:214-241. 69. Collins MH, Moessinger AC, Kleinerman J et al: Fetal lung hypoplasia associated with maternal smoking: a morphometric analysis. Pediatr Res 1985; 19:408-412. 70. Hanrahan JP,Tigwer I, Segal MR:The effects of maternal smoking during pregnancy on early infant lung function.am Rev Respir Dis 1992; 145:1129-1135. 71. Davis R: The epidemiology of cigarette smoking and its impact on chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 140:S82-S84. 72. Cook DG, Strachan DP: Summary of the effects of parental smoking on the respiratory health of children and implications for research. Thorax 1999; 54:357-366. 73. Jaakkola MS: Environmental tobacco smoke and respiratory diseases. In Annesi-Maesano I, Gulsvik A, Viegi G (Eds): Respiratory epidemiology in Europe, Eur Respir Monograph 2000; 15:322-383. 74. Leech JA,Wilby K, McMullen E: Environmental tobacco smoke exposure patterns: a subanalysis of the Canadian Human Time-Activity Pattern Survey. Can J Public Health 1999; 90:244-249. 75. Krzyzanowsky M, Sherrill DL, Lebowitz MD: Longitudinal analysis of the effect of acute lower respiratory illness on pulmonary function in an adult population. Am J Epidemiol 1990; 131:412-422. 76. Barker DJP, Godfrey KM, Fall C et al: Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive lung disease. BMJ 1991; 303:671-675. 77. Shaheen SO, Barker DJP, Shiell AW et al: The relationship between pneumonia in early childhood and impaired lung function in late adult life.am Rev Respir Dis 1994; 149:616-619. 78. Shaheen SO, Sterne JAC,Tucker JS et al: Birth weight, childhood lower respiratory tract infection and adult lung function. Thorax 1998; 53:549-553. 79. Johnston IDA, Strachan DP, Anderson HR: Longitudinal study of the effect of pneumonia and whooping cough in childhood on adult lung function. N Engl J Med 1998; 338:581-587. 80. Paoletti P, Prediletto R, Carrozzi L et al: Effects of childhood and adolescence-adulthood respiratory infections in a general population. Eur Respir J 1989; 2:428-436. 81. Annesi I e Kauffmann F: Is respiratory mucus hypersecretion really an innocent disorder? A 22-year mortality survey of 1,061 working men. Am Rev Respir Dis 1986; 134:688-693. 82. Krzyzanowski M, Jedrychowski W,Wysocki M: Factors associated with the change in ventilatory function and the development of chronic obstructive pulmonary disease in a 13-year follow-up of the Cracow study.am Rev Respir Dis 1986; 134:1011-1019. 83. Connors AF Jr, Dawson NV,Thomas C et al: Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease.am J Respir Crit Care Med 1996; 154:959-967. 84. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP et al: Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995; 274:1852-1857. 85. Rogot E, Sorlie PD, Johnson NJ et al: A mortality study of 1.3 million persons by demographic, social and economic factors: 1979-1985 follow up: US National Longitudinal Mortality Study. Bethesda, Md: National Institutes of Health, July 1992; NIH publication No. 92-3297. 86. Menezes AMB,Victora CG, Rigatto M: Prevalence and risk factors for chronic bronchitis in Pelotas, Brazil: a population-based study. Thorax 1994; 49:1217-1221. 87. Bakke PS, Hanoa R, Gulsvik A: Educational level and obstructive lung disease given smoking habits and occupational airborne exposure: a Norwegian 65

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA QUADERNO 1 community study.am J Epidemiol 1995; 141:1080-1088. 88. Britten N, Daves JMC, Colley JRT: Early respiratory experience and subsequent cough and peak expiratory flow rate in 36 year old men and women. BMJ 1987; 294:1317-1320. 89. Chapman KM, Winter L: COPD: using nutrition to prevent respiratory function decline. Geriatrics 1996; 51:37-42. 90. Strachan DP, Cox BD, Erzinclioglu SW et al:ventilatory function and winter fresh fruit consumption in a random sample of British adults. Thorax 1991; 46:624-629. 91. Britton J, Pavord I, Richards K et al: Dietary magnesium, lung function, wheezing, and airway hyperreactivity in a random adult population sample. Lancet 1994; 344:357-362. 92. Tockman MS, Khoury MJ, Cohen BH: The epidemiology of COPD. In Petty TL (Ed): Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Marcel Dekker Inc., New York, 1985:78-79. 93. Antonelli Incalzi R, Fuso L, De Rosa M et al: Comorbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10:2794-2800. 94. Sullivan SD, Ramsey SD, Lee TA: The economic burden of COPD. Chest 2000; 117:5-9. 95. Strassels SA: Economic consequences of chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 1999; 5:100-104. 96. Rutten-van Molken MP, Postma MJ, Joore MA et al: Current and future medical costs of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in The Netherlands. Respir Med 1999; 93:779-787. 97. Rampulla C, Arossa W, Cerveri I et al: Stato dell arte: Broncopneumopatie croniche ostruttive. Epidemiologia e aspetti socio-economici. Rassegna di Patologia dell Apparato Respiratorio 1998; 13:460-465. * Capitolo tradotto e modificato da Viegi G. e collaboratori. Respiration 2001; 68:4-13. 66