HER2Club in gastric cancer Novità dall American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting 2014. Mario Scartozzi Anche quest anno il consueto appuntamento di aggiornamento per gli oncologi di tutto il mondo non ha deluso le aspettative. Nel settore delle neoplasie gastriche sono stati presentati dati sostanzialmente raggruppabili in 2 categorie: 1) conferme alla pratica clinica e 2) nuove opzioni terapeutiche e nuove conoscenze sulle neoplasie gastriche positive per HER-2. Nella prima categoria rientra la presentazione dei dati definitivi dello studio ARTIST (figura 1). Nello studio i pazienti con adenocarcinoma gastrico resecato (D2) venivano randomizzati a ricevere come terapia adiuvante xeloda e cisplatino (XP) per 6 cicli oppure XP x 2 cicli, chemio-rt ed ancora XP x 2 cicli. D2 resected gastric adenocarcinoma pstage Ib to IV(M0) Stratified by (1) stage, (2) type of surgery (STG v TG) Primary endpoint: 3-y DFS R A N D O M I Z A T I O N XP arm (6 cycles of XP) XPRT arm (2XP/XRT/2XP) X: capecitabine 2,000 mg/m2/d D1-D14 P: cisplatin 60 mg/m2 D1 XRT: capecitabine 1,650 mg/m2/d daily concurrently with RT 45 Gy for 5 weeks Figura 1. Disegno dello studio ARTIST.
Lo studio aveva come obiettivo primario la disease-free-survival a 3 anni. Come è evidente dalle curve di sopravvivenza (figura 2) non si sono evidenziate differenze nei 2 bracci di trattamento. Questo trial conferma che in una popolazione di pazienti operati radicalmente e che abbiano ricevuto una linfoadenectomia D2 la chemio-rt non aggiunge ulteriore beneficio rispetto al trattamento chemioterapico adiuvante. 1.0 Probability 0.8 0.6 0.4 0.2 141 recurrence events occurred H azard ratio 0.740 (95% CI, 0.520 1.050) P=0.9222 0.0 Pt at risk Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 XPRT 230 208 184 177 173 170 XP 228 210 185 169 158 153 1.0 Probability 0.8 0.6 0.4 0.2 130 death events occurred Hazard ratio 1.130 (95% CI, 0.775 1.647) P=0.5272 0.0 Pt at risk Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 XPRT 230 220 201 184 178 171 XP 228 217 204 191 179 156 Figura 2. Disease-Free-Survival e Overall Survival nello studio ARTIST.
Questo dato si confronta con lo studio americano SWOG9008/INT0116 (figura 3), che aveva invece suggerito un vantaggio anche in termini di sopravvivenza per i pazienti operati radicalmente e trattati con chemio-rt, soprattutto grazie ad un miglioramento del tasso di recidive loco-regionali. Figura 3. Disegno dello studio SWOG9008/INT0116. Questi ultimo studio era stato però criticato per la qualità della chirurgia dei pazienti inclusi. Infatti solo il 10% dei pazienti inclusi aveva ricevuto una linfoadenectomia D2. Un analisi retrospettiva americana presentata quest anno al congresso ASCO confermerebbe anch essa il vantaggio per il trattamento chemio-rt adiuvante. In questo caso lo studio non fornisce dati circa la qualità chirurgica, che però può essere desunta da un altra analisi presentata sempre su casistica americana. In questa analisi condotta su oltre 70000 casi operati per adenocarcinoma gastrico negli USA solo il 36% dei pazienti riceve una linfoadenectomia adeguata (più di 15 linfonodi asportati, equivalente ad una linfoadenectomia D2). Si conferma inoltre che una linfoadenectomia adeguata determina un impatto rilevante sulla prognosi, soprattutto nei pazienti pt3pn1 e che l aumento della linfoadenectomia sembra andare di pari passo con il miglioramento della prognosi (figura 4). Stage Subgroups n 0-15 LN Collected 16-25 LN Collected 26+ LN Collected Median OS Median OS HR HR CI HR CI T1-2N0 21.079 1 0.75 0.67-0.81 0.71 0.63-0.81 T1-2N1 11.283 1 0.83 0.77-0.89 0.63 0.57-0.71 T3N0 5.814 1 0.73 0.64-0.82 0.65 0.53-0.79 T3N1 10.462 1 0.79 0.74-0.85 0.59 0.53-0.66 T1-2N2-3 3.305 1 0.77 0.69-0.86 0.51 0.43-0.60 T3N2-3 6.176 1 0.75 0.69-0.81 0.66 0.59-0.74 Figura 4. Valore prognostico della linfoadenectomia in una ampia casistica americana di pazienti operati per adenocarcinoma gastrico.
Nel complesso dall insieme di questi dati si può concludere che i pazienti sottoposti ad una linfoadenectomia inadeguata presentano una prognosi peggiore prevalentemente come conseguenza di un più alto rischio di recidiva loco-regionale. Il trattamento chemio-rt aiuterebbe a tenere sotto controllo questo rischio e sarebbe pertanto indicato in pazienti operati radicalmente ma che abbiano ricevuto una linfoadenectomia inadeguata (meno di 15 linfonodi asportati o meno di una D2). Per quanto riguarda invece le nuove opzioni terapeutiche, sono stati presentati ulteriori dati relativi alla inibizione di VEGFR-R2 nel carcinoma gastrico. Nello studio RAINBOW pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico in progressione dopo una prima linea con platino e fluoropirimidine sono stati randomizzati a ricevere ramucirumab (anticorpo anti-vegfr-r2) in associazione a paclitaxel o paclitaxel + placebo (figura 5). Figura 5. Disegno dello studio RAINBOW.
Lo studio dimostra un vantaggio in tutti i parametri esaminati (OS, PFS, RR) (figura 6). Figura 6. Overall Survival, Progression-free Survival e Response rate nello studio RAINBOW.
Un ulteriore analisi aggiornata dello studio ha valutato l impatto di ramucirumab nelle popolazioni orientali ed occidentali. L aggiunta del farmaco ha confermato il vantaggio in termini di OS, PFS e RR nella popolazione occidentale, mentre nella popolazione orientale non sembrerebbe essere presente il vantaggio in OS. Lo studio dei dati concernenti i trattamenti successivi ha, però, evidenziato che un ulteriore linea di trattamento veniva effettuata più frequentemente nei pazienti orientali (75% dei casi contro meno del 40% in quelli occidentali). Questo potrebbe aver influenzato la sopravvivenza dei pazienti orientali. L insieme di questi dati oltre a confermare il vantaggio per l uso di ramucirumab in seconda linea per la popolazione occidentale, sembrerebbe suggerire, pur se indirettamente, che anche la terza linea, quando possibile, rappresenti una valida opzione di trattamento in pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Diverse le considerazioni relative all uso di ramucirumab in prima linea in combinazione a FOLFOX in pazienti con carcinoma gastrico o esofageo metastatico (figura 7). Figura 7. Disegno dello studio clinico randomizzato di fase II con prima linea. FOLFOX con placebo o in combinazione con ramucirumab. Nonostante si tratti di uno studio di fase II randomizzato alcune riflessioni sono possibili. Lo studio non ha, infatti, raggiunto l endpoint principale della PFS, che è risultata equivalente in entrambi i bracci di trattamento. Lo studio ha però anche suggerito che le 2 popolazioni (carcinoma esofageo o gastrico) siano diverse e potenzialmente sensibili in maniera diversa al trattamento (figura 8). Infatti, pur con il limite del piccolo numero del campione, le conclusioni sembrerebbero indicare un effetto dall aggiunta di ramucirumab nei pazienti con carcinoma gastrico.
Figura 8. Curve di PFS nelle 2 popolazioni incluse nello studio Questo studio, nel complesso, suggerisce ancora una volta la necessità di stratificare adeguatamente la popolazione inclusa negli studi clinici per avere poi l opportunità di interpretare correttamente i risultati. Durante il meeting sono state inoltre apportate ulteriori conoscenze di rilievo riguardo le neoplasie gastriche HER-2 positive. In un analisi sudcoreana gli Autori hanno analizzato l uptake metabolico (attraverso esame PET) ed il valore prognostico della espressione di HER-2. Il SUV massimo (msuv) è risultato sensibilmente più elevato nelle neoplasie con iperespressione di HER-2. Inoltre il grado di espressione immunoistochimica di HER-2 è risultato direttamente proporzionale a msuv. Molto interessanti anche i risultati riguardo l analisi prognostica. Escludendo i casi trattati con trastuzumab, l iperespressione di HER-2 non è apparsa infatti prognosticamente sfavorevole in pazienti che ricevono chemioterapia. In un ulteriore studio lo stesso gruppo di ricerca sudcoreano ha messo in correlazione biomarker molecolari e msuv con i parametri di risposta e sopravvivenza in un gruppo di pazienti trattati con trastuzumab. I pazienti con espressione immunoistochimica di HER-2 3+ o con elevato rapporto HER-2/CEP17 o elevato numero di copie di HER-2 presentano un miglior andamento in corso di chemioterapia associata a trastuzumab. Questi dati sembrano indicare la possibilità di definire un sottogruppo in cui il trattamento con trastuzumab è particolarmente benefico. Nessuna correlazione è risultata invece evidente con msuv. Da un punto di vista degli studi clinici di chemioterapia in combinazione con herceptin nel carcinoma gastrico sembrano rilevanti i risultati dello studio tedesco HER-FLOT. In questo trial pazienti con adenocarcinoma gastrico HER-2 positivo localmente avanzato (ct2 o maggiore N0,
qualunque T con N+, M0) vengono trattati con chemioterapia secondo schema FLOT (fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino, taxotere) in combinazione con trastuzumab. Obiettivo principale dello studio era la risposta patologica completa (pcr). A questo riguardo oltre il 20% dei pazienti ha ottenuto una pcr, suggerendo un elevato livello di attività che rende la combinazione interessante per ulteriori e più ampi studi clinici. Bibliografia essenziale Lee J et al. Phase III trial to compare capecitabine/cisplatin (XP) versus XP plus concurrent capecitabine-radiotherapy in gastric cancer (GC): The final report on the ARTIST trial. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4008). Ejaz A et Al. Impact of external-beam radiation therapy on outcomes among patients with resected gastric cancer: A multiinstitutional analysis. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4011). Samples JE et Al. Lymph node yield and survival in gastric carcinoma. Esophageal or Gastric Cancer 4012 J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4012). Hironaka S et al. RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PL) plus PTX in the treatment of metastatic gastroesophageal junction and gastric adenocarcinoma (mgc) following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy Efficacy analysis in Japanese and Western patients. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4005). Yoon HH et al. Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX as front-line therapy (Rx) for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma (GE-AC): Randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4004). Chan-Young Ock et al. Metabolic landscape and prognostic value of HER-2 in advanced gastric cancer. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4061). TaeYong Kim et al. Biomarkers to predict sensitivity to HER-2-targeting treatment in HER-2-positive advanced gastric cancer. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4062). Hofheinz R et al. HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperative treatment for patients with HER-2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer Study Group. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4073).