I RISCHI DELLA MALATTIA METABOLICA Paolo Giliberti Tabarka 25-30 luglio 2009
MODALITA DI PRESENTAZIONE Encefalopatia neonatale Sindrome epatica Idrope fetale Gli ECM possono essere inoltre responsabili di quadri di cardiomiopatie e persino di sindromi dismorfiche
ENCEFALOPATIA NEONATALE L encefalopatia identifica uno stato di coscienza alterato, dalla iperattività o irritabilità allo stato letargico o comatoso, frequentemente associato ad anomalie del respiro, difficoltà alimentari, ipotonia o convulsioni
ENCEFALOPATIE METABOLICHE: DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE Encefalopatia ipossico-ischemica: Anamnesi positiva per rischi anossici peri-neonatali Prime 12 ore di vita: stupore o coma, anomalie respiratorie, ipotonia e ridotta motilità, convulsioni (50-60%), risposta pupillare alla luce e risposte oculomotorie inatte Seconde 12 ore di vita: apparente miglioramento della coscienza, incremento dell attività convulsiva e della ipotonia, crisi di apnea Seconda e terza giornata: stupore o coma, arresto respiratorio, disturbi oculomotori e pupillari Giorni successivi: miglioramento dello stato di coscienza, anomalie della suzione e deglutizione, movimenti anomali della lingua, ipotonia e debolezza muscolare, ipertono e rigidità Encefalopatia metabolica: Anamnesi negativa (di solito) per rischi anossici peri-neonatali Esordio tardivo (da poche ore a settimane) Graduale progressione senza l evoluzione temporale della E.I.I. Deterioramento continuo
E sempre presente un intervallo libero tra nascita ed espressione clinica? Deficienza di B Infezione Digiuno Eccessivo carico proteico o glucidico Asfissia alla nascita Prematurità Gene alterato Enzima inattivo Abnorme milieu chimico a livello cellulare Danno dei tessuti sensibili Intervallo libero Sintomi clinici Metaboliti alternativi Accumulo di A
La dimostrazione di altre patologie, esclude l ipotesi metabolica? Neutropenia Acidemie organiche Sepsi da E. coli Galattosemia Emorragie polmonari o alcalosi respiratoria Difetti del ciclo dell urea
ESAMI DI PRIMO LIVELLO ESAMI DEL SANGUE Emogasanalisi Calcolo del gap anionico Elettroliti, calcio, magnesio Glucosio Ammonio ESAMI DELL URINA Multistix Clinitest Ricerca dei sulfiti urinari
ENCEFALOPATIA SENZA ACIDOSI METABOLICA Malattia dello sciroppo d acerod Iperglicinemia non chetotica Piridossina-dipendenza dipendenza Disordini perossisomiali Deficit del fattore molibdenico Difetti del ciclo dell urea
Ossalacetato Aspartato aminotransferasi Aspartato CICLO DELL UREA MITOCONDRIO Glutammato Glutammato deidrogenasi Α-cheto glutarato I RISCHI DELLA MALATTIA METABOLICA NH + 4 Alanina Glutammina HCO - 3 Carbamil fosfato Citrullina Ornitina Argininosuccinato sintetasi Argininosuccinato + ATP Fumarato Arginasi Argininosuccinato liasi Arginina O Urea H + 3 N C N + H 3
ERRORI CONGENITI DEL CICLO DELL UREA: DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE IPERAMMONIEMIA Citrullina plasmatica Molto elevata CITRULLINEMIA Normale o moderatamente elevata ASA elevata Bassa Acido orotico + - + - Deficienza di ASA liasi THAN, LPI, HHH Deficienza di OTC Deficienza di CPS o NAGS
ERRORI CONGENITI DEL CICLO DELL UREA: TERAPIA D URGENZA Sospensione dell apporto proteico Prevenzione del catabolismo Integrazione con arginina Potenziamento delle vie alternative dell eliminazione eliminazione dell azoto Se non si raggiunge una riduzione del 50% dell ammoniemia in due ore, è necessaria la dialisi peritoneale o l emofiltrazionel continua veno-venosa venosa
ENCEFALOPATIE CON ACIDOSI METABOLICA ACIDOSI METABOLICA Elevato gap anionico Accumulo di acido fixed Acidemia organica Chetoacidosi Acidosi lattica
ACIDEMIE ORGANICHE: IMPLICAZIONI METABOLICHE Inibizione dell ossidazione dei corpi chetonici chetoaciduria ACIDI ORGANICI Inibizione della neoglicogenesi ipoglicemia Inibizione della ureogenesi iperammoniemia Arresto dell emopoiesi emopoiesi leucopenia e trombocitopenia
ACIDEMIE ORGANICHE Acidemia metilmalonica D-metilmalonil-CoA L-metilmalonil-CoA Succinil-CoA Adenosil cbl Biotina Acidemia propionica cblb MMA CO 2 cbla, cblh Propionil-CoA Acido Metilcitrico cbl +1 cbl +2 MMA Acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio Treonina Metionina AA ramificati Colesterolo CO 2 + H 2 O
ACIDEMIE ORGANICHE: LA TERAPIA D URGENZA ACIDOSI METABOLICA GAP ANIONICO AUMENTATO LATTATO LATTATO NORMALE ACIDEMIE LATTICHE PRIMITIVE O SECONDARIE ACIDEMIE ORGANICHE
ACIDEMIE ORGANICHE: LA TERAPIA D URGENZA Sospensione dell apporto proteico Somministrazione di soluzioni aminoacidiche prive degli AA ramificati Incremento dell apporto idrico Prevenzione del catabolismo Correzione dell iperammoniemia e dell ipoglicemia Potenziamento delle vie alternative di eliminazione dei radicali acidi Somministrazione di glicina Integrazione con carnitina Bolo vitaminico con Tiamina,, Riboflavina, Biotina e Cianocobolamina Se non si raggiunge un ph di almeno 7.25, la riduzione del 50% dell ammoniemia e la correzione dell ipoglicemia in due ore, è necessaria la dialisi peritoneale o l emofiltrazionel continua veno-venosa venosa
ACIDEMIE LATTICHE Acetil-CoA PDH CO 2 Piruvato Lattato deidrogenasi Lattato PC NADH NAD Biotina Acetil-CoA Ossaloacetato Fosfofenolpiruvato carbossichinasi Fosfofenolpiruvato Fruttosio-1,6-difosfato Fruttosio-1,6- fosfatasi Fruttosio-6-fosfato Ciclo dell acido citrico CO 2 H 2 O Glucosio Glucosio-6-fosfatasi Glucosio-6-fosfato
ACIDEMIE LATTICHE: ACIDOSI METABOLICA LATTATO RAPPORTO L / P NORMALE RAPPORTO L / P AUMENTATO IPOGLICEMIA GLICEMIA NORMALE MALATTIE MITOCONDRIALI DIFETTO DELLA VARIANTE B DELLA PIRUVATO -CARBOSSILASI DIFETTI DELLA NEOGLICOGENESI DIFETTI DELLA GLICOGENOLISI INTOLLERANZA EREDITARIA AL FRUTTOSIO DIFETTI NEL METABOLISMO DEL PIRUVATO (PDH) RAPPORTO 3-O-H BUTTIRRATO/ACETO/ACETATO + - MALATTIE MITOCONDRIALI DIFETTO DELLA VARIANTE B DELLA PIRUVATO - CARBOSSILASI (French Type)
ACIDEMIE LATTICHE CONGENITE: TERAPIA Dieta chetogenica Somministrazione di vitamine (Biotina, Tiamina,, Acido Lipoico)
SINDROME DA DISFUNZIONE EPATICA Vomito Ittero Grave compromissione epatica (epatomegalia, ipoglicemia, iperammoniemia, transaminasi elevate, alterazione dei test emocoagulativi, ipoalbuminemia)
METABOLISMO DEL GALATTOSIO E GALATTOSEMIA CLASSICA Galattochinasi Galattosio Galattosio Chinasi UDPglucosio Galattosio 1- fosfato Galattosio 1-fosfato UDP-glucosio galattosio 1- fosfato uridiltransferasi UDP-glucosio galattosio Glucosio 1-fosfato1 1- fosfato uridililtransferasi Galattosio-1-P Uridiltransferasi UDP-galattosio UDP-glucosio 4-epimerasi UDP-Galattosio Epimerasi UDP-Glucosio UDP-glucosio Glucosio
IDROPE FETALE DA CAUSE NON IMMUNOLOGICHE MALATTIA Deficit G-6-PDH Deficit di PK Mucopolisaccaridosi sfingolipidosi etc. Smith-Lemli-Opitz Aciduria mevalonica Zellweger Difetti della glicosilazione Difetti mitocondriali GSD-tipo IV TEST DIAGNOSTICI Emocromo e striscio periferico Dosaggi enzimatici Screening urinario Dosaggio enzimi lisosomiali 7-deidrocolesterolo Dosaggi acidi organici Acidi grassi a lunga catena Isoforme della transferrina Lattato plasmatico Dosaggio dell enzima Branching
CARDIOMIOPATIE NEONATALI: DEFICIT DELL α-glicosilasi LISOSOMIALE ECG: complessi QRS slargati Intervallo PR ridotto Dopo terapia con α-glicosilasi acida recombinante
ASSIOMI SUGLI ECM: CORRISPONDONO SEMPRE AL VERO? Le malattie metaboliche difficilmente presentano segni d organo Il riscontro di segni dismorfici allontana l ipotesi di malattia metabolica
ECM: LA RESA DELL ESAME OCULISTICO Cataratta neonatale Cataratta infantile Retinite pigmentosa Cherry red spot Atrofia ottica Dislocazione del cristallino Galattosemia Tirosinemia tipo II Difetti perossisomiali, Etc. Difetti mitocondriali Sialidosi Aciduria mevalonica, Etc. Disordini perossisomiali Mucopolisaccaridosi Abetalipoproteinemia, Etc. Gangliosidosi Leucodistrofia metacromatica Niemann-Pick, Etc. Difetti mitocondriali Krabbe, Etc. Deficit della sulfitossidasi Deficit del cofattore molibdenico
ECM: IL RISCONTRO DI UNA EPATOMEGALIA Epatomegalia con danno epatico Epatomegalia con colestasi Epatomegalia senza danno epatico e senza colestasi Galattosemia Tirosinemia Emocromatosi neonatale Difetti mitocondriali Deficit di DLCHAD GSD tipo IV, Etc. Deficit di α-1 antitripsina Malattia di Byler Malattie lisosomiali Disordini perossisomiali, Etc. GSD tipo I Deficit di fruttosio 1,6-difosfatasi
ODORI: I RISCHI DELLA MALATTIA METABOLICA ECM: ALTRI SEGNI D ORGANO Sciroppo d acerod Piedi sudati Urine di gatto Odore di cavolo Malattia dello sciroppo d acero Acidemia isovalerica ed altre acidemie organiche Deficit metil-crotonil-coa carbosilasi Deficit multiplo delle carbossilasi Tirosinemia Anomalie dei capelli Errori congeniti del ciclo dell urea Deficit dell olocarbossilasisintetasi Sindrome di Menkes
ECM: LA PRESENZA DI SEGNI DISMORFICI LE MALATTIE PEROSSISOMIALI Sindrome di Zellweger Condrodistrofia puntata rizomelica
ECM: LA PRESENZA DI SEGNI DISMORFICI Deficit della PDH Aciduria mevalonica Sindrome di Smith-Lemli Lemli-Opitz Rime palpebrali strette, epicanto, ipoplasia mascellare, micrognazia, filtro appena accennato, labbro superiore sottile. Agenesia del corpo calloso Atrofia cerebrale Dolicocefalia, bozze frontali, orecchie ad impianto basso, etc. Palatoschisi, difetti cardiaci, ipospadia, polidattilia, sindattilia del 2 e 3 dito. Difetti della glicosilazione Capezzoli invertiti, lipodistrofia glutea
ECM: CAMPIONI CONSERVATI PER TESTS FUTURI Plasma congelato (5 ml) Urine congelate (5 ml) Cartoncino per screening Biopsia cutanea Campioni postmortem: Tessuto epatico immediatamente congelato a 20 C Biopsia muscolare immediatamente congelato a 20 C Biopsia cutanea se non ottenuta in precedenza