CONCETTI CHIAVE DELL EPIDEMIOLOGIA PROF. ALFREDO SAVARESE
CONCETTI CHIAVE DELL EPIDEMIOLOGIA Scopi dell epidemiologia: descrivere (studi descrittivi), verificare associazioni causa-effetto (studi osservazionali), valutare interventi (studi sperimentali). Misure di occorrenza: prevalenza (proporzione di eventi in un determinato istante; in studi descrittivi), rischio o incidenza cumulativa (nuovi eventi in individui a rischio in un periodo di tempo; in studi di coorte), tasso di incidenza (al denominatore il tempopersona) Misure di associazione: Rate Ratio, Rischio Relativo[RR], Odds Ratio[OR] (misura della forza di associazione; in studi analitici e sperimentali) Misure di impatto: Rischio Differenziale[RD] (differenza) e Frazione Attribuibile[AF] (% sul Rischio Assoluto[RA] degli esposti) Studi descrittivi: case-reports/series: segnalazione e descrizione di casi atipici trasversali (survey): prevalenza; standardizzazione (per rendere paragonabili più gruppi); medie (verifica delle differenze con p value <=>0.05) Studi costruttivi/analitici: eziologici: OR di prevalenza; istantanei; bias ecologico, no sequenza temporale esposizione-effetto, frequente errore random caso-controllo: OR; retrospettivi; bias di selezione (errori in inclusione in gruppi) e di informazione (recall), presenza di confondimento (variabili non uniformente distribuite, associate a effetto, non intermedie tra causa e effetto) coorte: RR, incidenza; prospettici; confondimento e persi al follow-up (<5%) Studi sperimentali: fasi cliniche: I (sani), II (pochi malati), III (1000-3000 malati) criticità: end-point (per errori random, i secondari andrebbero considerati solo come suggerimenti per futuri studi), numerosità campionaria (stabilita a priori), randomizzazione (per ottenere uniforme distribuzione dei confondenti), blinding (placebo, sperimentatore, analizzatore; laddove possibile) e allocation concealment (mascheramento dell assegnazione ai gruppi), intention to treat (considerare nell analisi anche i lost to follow-up ) Studi Secondari: revisioni sistematiche: ricerca e inclusione degli articoli standardizzate; qualitative meta-analisi: sia osservazionali (verificare criteri di inclusione, valutazione di qualità degli studi inclusi, controllo dell eterogeneità) che trial (massimo di affidabilità); quantitative, offrono sintesi dei risultati (obiettivi primari di studi) e studio di eterogeneità (sottogruppi). Precisione: intervalli di confidenza al 95% [CI 95%] (dipendenti da grandezza e eterogeneità del campione; interpretazione: CI 95% comprende 1?) e p value (>0.05?) per RR o OR Validità: selezione, informazione, confondimento; rimedi: restrizione, appaiamento, randomizzazione; stratificazione, analisi multivariata ( aggiustamento : risultato con eliminazione dell effetto dei confondenti) Prevenzione: caratteristiche di uno screening (fattibilità, economicità, accuratezza, possibilità di intervento); sensibilità e specificità (concetti)
INTRODUZIONE ALL EPIDEMIOLOGIA
Funzioni dell epidemiologia Valutare, documentandole, le conoscenze disponibili Descrivere nella popolazione la distribuzione dei gradi dello stato di salute e dei loro determinanti noti Studiare le associazioni tra possibili determinanti e gradi dello stato di salute Informare la collettività sulle evidenze prodotte Formulare proposte per/di programmi di intervento in base alle evidenze prodotte Insegnare i contenuti della epidemiologia
Tipi di Studi Studi descrittivi Descrivono le caratteristiche dell'occorrenza di malattie in relazione a variabili personali, geografiche e temporali Studi analitici Analizzano il ruolo di determinanti di malattie testando delle ipotesi di associazione causa - effetto A4. 7
Cambiamenti nel contributo di condizioni croniche e infettive alla mortalità totale negli Stati Uniti, 1900-1973 100 Percentuale della m ortalità totale 80 60 40 20 0 Tutte le altre condizioni Undici principali condizioni infettive Incidenti Tre principali condizioni croniche (coronaropatia, cancro, ictus) 1900 1920 1930 1940 1950 1960 1970 Fonte: McKinlay et al., 1989 Anno
Tassi di mortalità per cancro polmonare (per 1000) e numero di sigarette fumate: indagine condotta sui medici inglesi dal 1951 al 1961 Tassi annuali di mortalità per cancro polmonare per 1000 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Numero medio di sigarette fumate al giorno Fonte: Doll e Hill, 1964. Riprodotta per gentile concessione dell editore
Tassi di mortalità per cancro polmonare standardizzati per età in relazione al fumo di sigaretta e all esposizione occupazionale alla polvere di asbesto Esposizione all asbesto No Sì No Sì Fumo di sigaretta No No Sì Sì Tasso di mortalità per cancro al polmone per 100, 000 11 58 123 602 Fonte: Hammond et, 1979
Perché uno studio epidemiologico? -Un problema di public health -Una nuova ipotesi etiologica -Opportunità di risorse di ricerca
Studio epidemiologico - Obiettivo dello studio/ ipotesi di ricerca.. -Disegno dello studio -Identificare il disegno di studio che valuta con maggiore validità ed efficienza l ipotesi di ricerca
Studio epidemiologico Obiettivo generale: -Massimizzare VALIDITÀ (capacità di misurare quello che veramente accade nella popolazione) -Al costo (dello studio) più basso possibile
Studio epidemiologico -SEMPLIFICAZIONE DELLA REALTA (nessuno studio potrà mai specificare tutti i possibili confondenti e modificatori di effetto) -IMPOSSIBILE RAPPRESENTARE LA COMPLESSITA DELLA NATURA
Elementi per studio epidemiologico - Outcome o esito (stato di salute/malattia/morte) -variabile dipendente - Determinante (fattore di esposizione) -variabile indipendente - Confondenti - Modificatori di effetto
Misurare la salute e la malattia 1. Definizione 2. Misurazione 4. Misure di frequenza di malattia (evento) ed esposizione 4. Misure dell effetto (tramite confronti)
Misurare Ogni studio epidemiologico può essere considerato un esercizio di misura Kenneth J. Rothman
Elementi centrali degli studi - MISURARE LA FREQUENZA (OCCORRENZA) ovvero: - MISURARE L ESITO (MALATTIA/MORTE/STATO DI SALUTE, ecc) - MISURARE L ESPOSIZIONE / DETERMINANTE
Elementi centrali degli studi PROBLEMI DI VALIDITA (BIAS) CONTROLLARE L EFFETTO DI ALTRI FATTORI estranei alla associazione allo studio
Problemi legati alla misurazione Bias di informazione (misclassificazione) Può essere: - dell esposizione - dell esito - differenziale (diversa nei due gruppi a confronto) - non differenziale (bias toward the null- risultato diluizione della misura di associazione)
Popolazione di maschi bianchi degli Stati Uniti di età compresa tra i 65-74 anni con pressione sanguigna elevata secondo diversi criteri di diagnosi di ipertensione Percentuale di popolazione 140/90 53 160/95 24 170/95 17 a: Pressione sistolica e/o diastolica
Epidemiologia per studiare la frequenza delle malattie occorrono tre misure fondamentali: Proporzioni (da 0-1) Tasso (da 0-infinito) Prevalenza Rischio o incidenza cumulativa Tasso d incidenza (densità d incidenza) Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Prevalenza Proporzione di persone in una popolazione affette da una malattia in un certo momento (prevalenza di punto, t 2 ) Periodo Punto t 1 t 2 t 3 Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Prevalenza Numero di persone con la malattia o la condizione in un momento specificato Numero di persone in una popolazione a rischio in un momento specificato x k - Misura istantanea- es.prevalenza infezioni nosocomiali al 30/6/2006 - k è una potenza con base 10 Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Rischio- Incidenza cumulativa Numero di eventi osservati in un periodo di tempo * Popolazione (a rischio) presente all inizio dello stesso periodo x k - Misura la probabilità di un evento - Ha senso calcolarlo per periodi brevi perché il denominatore si modifica nel tempo a causa di rischi competitori * Presupponendo una coorte chiusa e senza rischi competitori Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Esempio di calcolo: Rischio In uno studio di incidenza si seguono 200 soggetti per un anno. All inizio dello studio risultano già ammalati 12 soggetti. Nel corso dell anno si verificano otto casi di malattia. Rischio o Incidenza cumulativa = 8 188 x 100 = 4,25 % Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Tassi possono cambiare nel tempo sono misurati durante un certo periodo di tempo misurano la velocità con la quale accade un certo evento misurano la probabilità di ammalarsi nell unità di tempo È una misura istantanea di rischio di malattia il tempo è incluso nel denominatore Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Tassi di incidenza (densità di incidenza) i tassi di incidenza devono tenere in considerazione il numero di persone che si ammalano nella popolazione i periodi di tempo durante i quali le persone della popolazione vengono osservate Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Tassi di incidenza (Unità misura: tempo -1 ) Numero nuovi eventi Σ periodi di osservazione in cui i soggetti sono a rischio x k Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Tempo-persona 100 anni-persona: 1 persona per 100 anni 50 persone per 2 anni 200 persone per 6 mesi Densità di incidenza: casi/anni-persona casi/mesi-persona casi/giorni-persona Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Esempio di calcolo: densità d incidenza T0 T1 1 2 3 4 5 6 7 8 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic 1 : 3 mesi 2 : 6 mesi 3 : 4 mesi 4 : 1 mese 5 : 3 mesi 6 : 8 mesi 7 : 3 mesi 8 : 2 mesi Totale: 30 mesi ovvero 2,5 anni Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Esempio di calcolo: densità d incidenza Incidenza cumulativa = 8 188 x 100 = 4,25 % Denominatore corretto: 180 soggetti sani (180 anni/persona) 8 casi di malattia (2,5 anni/persona) Densità d incidenza = 8 casi 182,5 anni-persona = 0.043 casi/ anno-persona x 100= 4.3 casi per 100 persone seguite per un anno Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Prevalenza, incidenza e durata della malattia T0 T1 casi prevalenti (T0)= due; (T1)= uno casi incidenti nel periodo T0/T1= tre Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
Prevalenza, incidenza e durata della malattia T0 T1 casi prevalenti (T0)= tre; (T1)= tre casi incidenti nel periodo T0/T1= tre P = I x D Lopalco/Tozzi - EPIDEMIOLOGIA FACILE
MISURE DI ASSOCIAZIONE (= MISURE DI EFFETTO)
Misure di associazione e di impatto Rapporti tra occorrenze rischio relativo (risk ratio/ rate ratio) Differenze tra occorrenze differenze tra rischi e rischio attribuibile
Differenza tra effetto e impatto I rapporti danno una misura della forza dell associazione tra un fattore di rischio e una malattia NON dicono quanto della malattia presente nella popolazione è causato dal fattore di rischio L IMPATTO di un fattore dipende da quanto è comune il fattore nella popolazione e da quanto è forte il suo effetto
Esempio Effetto: Raggi X in gravidanza e leucemia nell infanzia Impatto: I raggi X causano una frazione limitatissima delle leucemie infantili
Misure di effetto Misurare l effetto dell esposizione ad un fattore sull occorrenza di un evento
La tabella 2x2: calcolare l associazione tra exp e esito Malattia SI NO Esposizione SI NO a c a+c b d b+d a+b c+d a+b+c+d
Al denominatore il tempo-persona Malattia SI NO Esposizione SI NO a c a+c - - AP 1 AP 0 AP 1 + AP o
RISCHIO RELATIVO Rapporto tra densità di incidenza = RAPPORTO TRA TASSI (RATE RATIO) Rapporto tra incidenze cumulative = RAPPORTO TRA RISCHI (RISK RATIO) - RAPPORTO TRA ODDS (ODDS RATIO)
RR e OR -RISCHIO RELATIVO (RISK RATIO) -RATE RATIO - ODDS RATIO
Rischio Relativo (rapporto tra incidenze cumulative) Esposizione SI NO Malattia SI NO a c a+c (= N 1 ) b d b+d (= N 0 ) a+b c+d a+b+c+d (= TOT) RR = I e /I 0 = IC e /IC 0 = a/(a+c) / b/(b+d)
Uso di contraccettivi orali e IMA C.O. SI NO IAM SI NO 23 304 133 2816 156 3120 327 2949 3276 RR = I e /I 0 = IC e /IC 0 = (23/327) / (133/2949)=1.56
Rapporto fra tassi (rate ratio): rapporto tra densità di incidenza (al denominatore il tempo-persona) Malattia SI NO Esposizione SI NO a c a+c - - AP 1 AP 0 AP 1 + AP o RR = I e /I 0 = DI e /DI 0 = (a/ap 1 ) / (c/ap 0 ) AP= anni-persona; DI= densità (tasso) di incidenza
Terapia ormonale sostitutiva e CHD CHD SI NO HRT SI NO 30 60 - - 54308.7 51477.5 a+c 105786.2 RR = I e /I 0 = DI e /DI 0 = (30/54308.7) /(60/51477.5)=0.5
Odds Ratio (rapporto tra gli odds di malattia) Malati Sani ESP SI NO a c b d OR di malattia ovvero se la malattia è più frequente negli esposti rispetto ai non esposti = Odd di malattia tra exp + /Odd di malattia tra exp - [dove Odd = quota o probabilità] OR m = (a/b) / (c/d) = (a*d)/(b*c)
Uso di contraccettivi orali e IMA IMA SI NO SI 23 304 327 C.O. NO 133 2816 2949 156 3120 3276 OR m = (a/b) / (c/d) = (a*d)/(b*c)= = (23*2816) / (304*133)=1.6
Odds Ratio (rapporto tra gli odds di esposizione) Malati Sani ESP SI NO a c b d Anziché confrontare gli odds di malattia tra esposti e non esposti, posso confrontare gli odds di esposizione tra malati e non malati OR di esposizione ovvero se l esposizione è più frequente nei casi rispetto ai controlli OR e = (a/c) / (b/d) = (a*d)/(b*c) Si ottiene lo stesso risultato!
Uso di contraccettivi orali e IMA IMA SI NO SI 23 304 327 C.O. NO 133 2816 2949 156 3120 3276 OR e = (a/c) / (b/d) = (a*d)/(b*c)= = (23*2816) / (304*133)=1.6
RISCHIO RELATIVO, RAPPORTO FRA TASSI, ODDS RATIO 0 1.0 + Effetto Protettivo Associazione negativa Assenza di effetto Effetto Positivo Associazione Positiva
Come si interpretano queste misure? RR /OR = 1.5 = rischio aumentato di 1 volta e mezzo tra gli posti rispetto ai non esposti ovvero aumento del rischio del 0% RR /OR = 2.0 = rischio aumentato di 2 volte tra esposti spetto ai non esposti ovvero aumento del rischio del 100% RR/OR = 0.8 = fattore protettivo cioè in sua presenza il schio è diminuito del 20% B Un OR di 1.5 tra gli esposti equivale a un OR di 1/1.5 = R di 0.66 tra i non esposti
Calcolo della Precisione della stima di una misura di associazione/effetto c d - IC 95%= e ln OR/RR ± 1.96 ES - Dove ES = N 1 N 0 - per l OR è (1/a + 1/b + 1/c + 1/d) - per il Risk Ratio è (1/a + 1/b - 1/N 0-1/N 1 ) - per il Rate Ratio è (1/a + 1/b) La scala dell IC di una misura di effetto è LOGARITMICA per cui se OR = 2 il suo IC 95% sarà (0.5-8)- NB: 8/2= 4 e 2/0.5=4!!! Cioè la scala è simmetrica MA sui logaritmi! NB: Queste sono le formule esatte o di Wald (le approssimate sono diverse e si usano se numerosità campionaria è MOLTO bassa) a b
Misure di impatto-differenze stimano l eccesso di rischio causato all esposizione nel gruppo degli esposti diverse misure: risk difference (RD), ttributable fraction % (AF%)
Differenze Rischio attribuibile individuale Differenze di incidenza: RD (o RA) = ic e Ic o Significato: è la quantità di rischio supplementare (rispetto ai non esposti) attribuibile al fattore di rischio considerato Frazione (rischio) attribuibile tra gli esposti - AF = (ic e ic o )/ic e = RR-1/RR Significato: è la quota di casi tra gli esposti attribuibili alla esposizione
onsumo di alcol e carcinoma gastrico R = 1.41 (95%CI: 0.89-2.21) Carcinoma gastrico SI (casi) NO (controlli) ALCOL SI NO 27 77 455 1831 482 1908 104 2286 4780 D = IC e -IC 0 = (27/482) - (77/1908)=0.01566 = 1.5/10 3 eccesso di casi di cancro tra chi beve alcol è quantificabile in 1,5 casi ogni 1000 vitori)
so di contraccettivi orali e bacteriuria (donne 16-49 aa) bacteriuria SI NO C.O. SI NO 27 77 455 1831 482 1908 104 2286 4780 F = (IC e -IC 0 )/ IC e = 1.5/10 3 / (27/482) = 0.2795 = 27.96% uindi se il consumo di alcol è associato a carcinoma gastrico, il 28% di si di k gastrico tra i bevitori può essere attribuito proprio all alcol (il sto ad ese fumo/hp/familarità, ecc), e questa quota di casi potrebbe
Rischio attribuibile nella popolazione AF pop = (AF) * (f exp) Per ottenere la AF per l intera popolazione (e non solo per gli esposti) bisogna moltiplicare la AF (tra gli esposti) per la quota di casi esposti nelle ns popolazione (fexp) Nell esempio di prima f exp (consumo di alcol tra i casi) è del 25% (27/104), da cui AP pop.= 0.27 x 0.24 = 0.06 da cui 6% ignificato: il 6% dei casi di ca gastrico nella intera popolazione (sia p/non exp) sono attribuibili alla esposizione, ovvero potrebbero sere evitati se si rimovesse l alcol
Interpretazione RR is a measure of the strength of the association between an exposure and disease and provides information that can be used to judge wheter a valid observed association is likely to be causal AR (AF/AF pop.) provides a measure of the public health impact of an exposure, assuming that the association is one of cause and effect
Attenzione The magnitude of the RR alone does not predict the magnitude of the AR
Concludendo RR is the measure used most commonly by those evaluating possible determinants of disease because it represents the magnitude of the association and provides information that can be used in making a judgment of causality