ANEMIA E INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Introduzione L Anemia nei pazienti che soffrono di Insufficienza Renale Cronica inizia a manifestarsi generalmente a valori di Velocità Filtrazione Glomerulare (VFG o Clearance della creatinina) inferiori a 40 ml/min Le cause principali si possono ricondurre a: deficit di produzione renale di eritropoietina ridotta vita media degli eritrociti (80 vs 120 gg.) a causa dell ambiente uremico possibili carenze di ferro, B12, folati perdite gastro-intestinali (gastrite uremica, ulcera, angiodisplasia intestinale, piastrinopatia) tossicità da alluminio (antiacidi; assunzione di chelanti del fosforo contenenti alluminio) Accertamento diagnosi Per giungere alla diagnosi vengono consigliati questi accertamenti: Emocromo: Emoglobina (definisce il livello di anemia) Volume corpuscolare medio (orienta su possibili carenze: Fe, B12) Reticolociti (se possibile, % di reticolociti ipocromici) Ricerca del sangue occulto Feci Assetto marziale: Sideremia Transferrina (con calcolo saturazione transferrina) Ferritina Se ritenuto utile: Vitamina B12, Folati, Reticolociti Nota: non ha valore clinico dosare l'eritropoietina plasmatica del paziente poiché non c è correlazione tra Eritropoietina endogena e grado di Insufficienza Renale. I corretti livelli di emoglobina nel sangue sono dovuti all azione di feedback dell eritropoietina (EPO) sui recettori delle cellule progenitrici eritroidi. L EPO è una glicoproteina di 165 aminoacidi con un peso molecolare di 30.4 KD, ad elevato contenuto glucidico (4 catene laterali di carboidrati ricche di acido sialico (numero di residui < 15). Di solito la necessità di iniziare la terapia con Agenti Stimolanti l Eritropoiesi (ESA) si manifesta quando il VFG (o clearance della Creatinina) scende sotto i 30 ml/min (Stadio IV di Malattia renale cronica). La dell EPO è individuale con una variabilità di oltre 10 volte fra individui e per uno stesso obiettivo di Emoglobina, e non esistono parametri clinici o bioumorali di previsione della necessaria.
Per correggere l anemia iporigenerativa presente nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica sono state sintetizzate diversi Agenti Stimolanti l Eritropoiesi (ESA). Una volta che si siano normalizzati i depositi di ferro, tale trattamento va iniziato a basse dosi per evitare il rischio di aumenti indesiderati di emoglobina provocando effetti collaterali; aggiustamento della dose va eseguito nel follow-up Terapia 1 correggere eventuale cause di perdita ematica 2 garantire un adeguato assetto marziale e vitaminico (folati, B12). Target marziali: ferritina > 100, saturazione della transferrina > 20% 3 Terapia con Agenti Stimolanti l Eritropoiesi (ESA): Iniziare terapia se Hb<10 g/dl Obiettivo da raggiungere: Hb = 10.5-12 g/dl; non superare intenzionalmente 13 g/dl 4 Emotrasfusioni Non è dimostrato un effetto favorevole sull outcome se Hb>12 g/dl Si cerca di non correggere troppo rapidamente il valore plasmatico dell Hb per non incorrere in effetti collaterali Farmaci utili Ferro - per os: vari preparati preferibile l assunzione lontano dai pasti molto spesso non tollerato a livello gastro-intestinale - e.v.: somministrazione secondo circolare AIFA 2013. Vitamina B12 Acido folico, folinico Agenti Stimolanti l Eritropoiesi (ESA): somministrazione sottocute o endovena o Eritropoietina Alfa (Originator o Due Biosimilari ): breve durata d azione somministrabile s.c. o e.v. (Originator e un Biosimilare); e.v. un Biosimilare o Eritropoietina Beta: breve durata d azione, somministrabile s.c. o e.v. o Eritropoietina Teta:breve durata d azione, somministrabile s.c. o e.v. solo o Darbepoietina: intermedia durata d azione; somministrabile s.c. o e.v. o Eritropoietina beta Peghilata: lunga durata; somministrabile s.c. o e.v. Tutti questi ESA hanno diversa emivita e differente comportamento se somministrati sottocute oppure endovena 2
EPO alfa EPO beta Darbe poietina EPO beta pegilata Fig 1: Emivita dei diversi ESA nelle diverse vie di somministrazione La prescrizione dell eritropoietina è vincolata a formulazione di piano terapeutico La posizione dell AIFA, chiarisce che i medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica automatica. Proprio perché i medicinali biologici di riferimento ed i biosimilari sono medicinali simili, ma non identici, l AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti. Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare rimane una decisione clinica affidata al medico specialista prescrittore. L AIFA considera, tuttavia, che i biosimilari non solo costituiscono un opzione terapeutica a disposizione dei curanti, ma sono da preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il trattamento dei soggetti naive (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo). I pazienti con Insufficienza renale avanzata ma non ancora in dialisi (non ricoverati) iniziano di solito la terapia con ESA con prodotti che siano somministrabili s.c. e che abbiano una lunga durata d azione, permettendo questa formulazione una o due somministrazioni MENSILI. I pazienti in Dialisi Peritoneale (che eseguono tale terapia al domicilio) solitamente utilizzano ESA a lunga durata d azione, permettendo questa formulazione una o due somministrazioni MENSILI. I pazienti in emodialisi eseguono la terapia con ESA endovena alla fine della seduta di emodialisi direttamente nel circuito ematico durante la fine della seduta (fase di restituzione del sangue circolante nel circuito extracorporeo). In tali pazienti, se naive, si inizia con ESA biosimilari a breve durata d azione. I pazienti che iniziano emodialisi provenendo dall ambulatorio di Nefrologia continuano la terapia con il prodotto che avevano in uso prima di iniziare la dialisi. Nei pazienti a rischio infettivo (Epatite B e/o epatite C positivi, HIV positivi) si utilizzano prodotti che abbiano il sistema di sicurezza con l ago retrattile dopo l infusione. Consultazioni 1) KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kidney International Vol 2 Issue 4 2012 (http://kdigo.org/home/guidelines/anemia-in-ckd/) 2) AIFA: Position Paper sui Farmaci Biosimilari (28/05/2013) (http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/position-paper-sui-farmaci-biosimilari-) 3
Si sintetizzano le indicazioni d uso e le modalità dei farmaci biotecnologici e biosimilari attualmente disponibili EPOETINE B03A01 EPOETINA ALFA - EPOETINA ZETA Nome commerciale Titolare AIC Indicazione d uso Eprex (alfa) Binocrit (alfa) Abseamed (alfa) Retacrit (zeta) Janssen Cilag Sandoz Fidia Hospira Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici: trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale. Trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia). Aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore (no RETACRIT). - IV/SC 50UI/kg 3v/sett PT,Classe A-PHT, - IV/SC 150UI/kg 3v/sett, 450UI/kg Legge 648/96 solo erogazione * - IV 50UI/kg 3v/sett - IV 150UI/kg 3v/sett, 450UI/kg - IV 50UI/kg 3v/sett - SC 150UI/kg 3v/sett, 450UI/kg - IV/SC 50UI/kg 3v/sett - IV/SC 150UI/kg 3v/sett, 450UI/kg Legge 648/96 solo erogazione * 4
EPOETINA BETA EPOETINA TETA Nome commerciale Titolare AIC Indicazione d uso Neorecormon (beta) Eporatio (teta) Roche Ratiopharm Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti (NEORECORMON EPORATIO) e pediatrici (no EPORATIO). Prevenzione dell'anemia dei neonati prematuri con un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 3-4 settimane (no EPORATIO). Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia. Aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa (no EPORATIO). - IV/SC 3x20UI/kg - IV/SC 450UI/kg - IV/SC 3x20UI/kg - IV/SC 450UI/kg - Legge 648/96 solo erogazione * *Estensione di indicazione relative ad usi consolidati sulla base di evidenze scientifiche presenti in letteratura L. 648/96 Eprex Retacrit Neorecormon Utilizzo nel trattamento dell anemia (Hgb < 10 g/dl o riduzione dell emoglobina > 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell infezione cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla terapia. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl) nei quali l uso dei farmaci anemizzanti è l unica alternativa terapeutica. Sindromi mielodisplastiche (MDS) Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza sideroblasti (RA) 5
EPOETINE B03A02 DARBEPOETINA ALFA Nome commerciale Titolare AIC Indicazione d uso Aranesp Amgen Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia - SC 0,45 mcg/kg PT,Classe A-PHT, tip 6) oppure ricetta SSN con indicazione PHT EPOETINE B03A03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA Nome commerciale Titolare AIC Indicazione d uso Mircera Roche Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti. - IV/SC per aumentare Hb fino a un livello non superiore a 12g/dl PT,Classe A-PHT, (rendicontazione File F tip 6) oppure ricetta SSN con indicazione PHT 6