Anteprima Estratta dall' Appunto di Clinica medica Università : Università degli studi di Milano Facoltà : Medicina Indice di questo documento L' Appunto Le Domande d'esame e' un sito di knowledge sharing per facilitare lo scambio di materiali ed informazioni per lo studio e la formazione.centinaia di migliaia di studenti usano ABCtribe quotidianamente per scambiare materiali, consigli e opportunità Più gli utenti ne diffondono l'utilizzo maggiore e' il vantaggio che ne si può trarre : 1. Migliora i tuoi voti ed il tempo di studio gestendo tutti i materiali e le risorse condivise 2. Costruisci un network che ti aiuti nei tuoi studi e nella tua professione 3. Ottimizza con il tuo libretto elettronico il percorso di studi facendo in anticipo le scelte migliori per ogni esame 4. Possibilità di guadagno vendendo appunti, tesine, lezioni private, tesi, svolgendo lavori stagionali o part time. www. - [Pagina 1]
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Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 1 EMATOLOGIA Il sangue deve essere considerato un sistema dinamico in cui le variazioni dipendono dall equilibrio fra produzione e distribuzione dei suoi componenti. La volemia normale è di circa 70 ml/kg (pari a circa 1/14 del peso corporeo). PRODUZIONE pool DISTRUZIONE circolante Inibizione della produzione: disturbo aplastico Aumento della distruzione: disturbo cateretico Una diminuzione degli elementi cellulari del sangue può essere dovuta a: a) diminuita emopoiesi b) maggiore consumo/perdita c) combinazione di a) e b). Il volume di sangue circolante (plasma e cellule) e la percentuale di eritrociti possono essere normali, aumentati o diminuiti. Risultano così vari quadri possibili che si manifestano con frequenza diversa. L ematocrito è la percentuale di volume ematico costituita dagli eritrociti. Poiché nel soggetto sano gli eritrociti rappresentano il 96% della quota corpuscolata, l ematocrito consente di valutare la quantità di eritrociti circolanti. Gli elementi cellulari del sangue si distribuiscono in compartimenti definiti (teoria dei pool): 1. pool delle cellule staminali: piccola riserva di cellule indifferenziate di I ordine nel midollo osseo, da cui si sviluppano le cellule staminali della mielo-, eritro- e trombopoiesi (cellule staminali di II ordine) che costituiscono gli elementi precursori del 2. pool proliferativo e di maturazione viene stimolato quando la periferia segnala un aumento del fabbisogno. 3. pool di riserva il numero di cellule è venti volte maggiore del pool funzionale. 4. pool funzionale: in condizioni normali, si riscontrano in circolo solo cellule mature provenienti dal midollo osseo (es. eritrociti maturi). Cellule del sangue Leucopoiesi Trombopoiesi Eritropoiesi Granulopoiesi Sistema reticolo istiocitario Linfopoiesi Mielopoiesi Sistema linfo-reticolare 1 - [Pagina 3]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 2 CITOCHINE Le citochine sono glicoproteine con azione regolatrice sul controllo della crescita e della differenziazione cellulare, in particolare del sistema ematopoietico (emopoiesi, funzioni di difesa). 1. Interferone (IFN) IFN-α: prodotto da linfoblasti e leucociti; a scopo terapeutico vengono abitualmente impiegati l IFN-α-2b e gli ancora più efficaci IFN-α-con 1 (= «consensus interferon») e PEG-IFN-α-2b IFN-β: interferone fibroblastico (da fibroblasti) IFN-γ: interferone immune (da linfociti T). Effetto: azione immunologica: attivazione dei macrofagi, cellule «natural killer» (NK), cellule T citotossiche ecc. azione antivirale: ad es. nel trattamento dell epatite virale B o C cronica azione antitumorale (antiproliferativa): ad es. trattamento della leucemia a cellule capellute, dei linfomi cutanei a cellule T, della papillomatosi laringea, delle malattie mieloproliferative, del sarcoma di Kaposi, ecc. Effetti collaterali della terapia con interferone: frequenti: reazione locale in sede d inoculazione sintomatologia similinfluenzale con febbre, mialgie e cefalea effetti collaterali gastroenterici piastrino- e leucopenia rari: effetti collaterali neurotossici: depressione, disgeusia, confusione mentale, turbe della memoria, vertigine, parestesie, polineuropatia, ecc. riacutizzazione di malattie autoimmuni induzione di autoanticorpi epatotossicità con aumento di γ-gt e bilirubina. Controindicazioni alla terapia con interferone: epatite autoimmune e altre malattie autoimmuni cirrosi epatica scompensata (Child C) immunosoppressione depressione in anamnesi gravidanza trombocitopenia (< 50.000/µl) leucocitopenia (< 2.000/µl) bilirubina > 2,5 mg/dl tossicodipendenze neoplasie maligne (ad eccezione del sarcoma di Kaposi). 2. Interleuchine (IL) Si definiscono con questo termine un gruppo di proteine regolatorie (IL-1,..., IL-18) che partecipano ai processi di comunicazione intercellulare tra linfociti, granulociti e macrofagi (attivazione, proliferazione, differenziazione dei linfociti; attivazione di granulociti e macrofagi; ecc.). Poiché il numero dei sinonimi delle varie interleuchine è assai elevato, ci si astiene dall indicarli in questa sede. IL-2 provoca la differenziazione dei linfociti del sangue periferico nelle cosiddette cellule LAK (lymphokine-activated-killer), che lisano il tessuto tumorale senza distruggere 2 - [Pagina 4]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 3 il tessuto sano. La terapia con cellule LAK indotte da IL-2 è altamente tossica. Nel trattamento con «linfociti infiltranti il tumore» (TIL) i linfociti T isolati dal tessuto tumorale proveniente dal paziente, vengono attivati con IL-2 e quindi reinfusi nel paziente. IL-11 = fattore stimolante le colonie megacariocitiche. Effetti collaterali della terapia con IL-2: simili a quelli da interferone (vedi sopra) inoltre «capillary leakage syndrome» con edemi, ascite, shock terapia: C 1-inibitore. 3. Fattori di crescita della mielopoiesi - colony stimulating factors (CSF) GM-CSF: CSF granulocito-macrofagico = molgramostim G-CSF: CSF granulocitario = lenograstim, filgrastim M-CSF: CSF macrofagico EPO: eritropoietina Trombopoietina MGDF (fattore di crescita e sviluppo dei megacariociti) I fattori di crescita trovano impiego terapeutico: terapia con EPO dell anemia da malattie renali, infiammatorie e tumorali impiego dell EPO in caso di autotrasfusione prevenzione e terapia con GM-CSF, G-CSF, trombopoietina e MGDF della depressione del midollo osseo indotta da citostatici. (Espansione dei precursori mieloidi + riduzione da 5 a 1 giorno della maturazione post-mitotica riduzione del 30% della durata della fase di neutropenia dopo chemioterapia intensiva). Effetti collaterali: dolori ossei e muscolari (20%), cefalea, astenia, aumento transitorio di uricemia, LDH e FA. 4. Fattori di necrosi tumorale (TNF) TNF-α (da monociti/macrofagi) TNF-β (da linfociti) I TNF possono portare ad una necrosi tumorale emorragica senza distruggere il tessuto sano. La terapia è relativamente tossica. Effetti collaterali della terapia con TNF: simili a quelli da interferone. I bloccanti del recettore per il TNF-α (etanercept) e gli anticorpi monoclonali anti- TNF-a (infliximab) vengono utilizzati nel trattamento dell artrite reumatoide. 5. Chemochine Sono proteine chemotattiche (se ne conoscono più di 40) che vengono prodotte da leucociti, cellule endoteliali e cheratinociti, durante la risposta a un infezione acuta. Svolgono la loro azione intracellulare dopo essersi legate a recettori specifici. Non concorrono solo alla migrazione leucocitaria, ma anche all emopoiesi, all attivazione dei linfociti T e alla degranulazione dei leucociti. Se ne conoscono due gruppi principali (CXC, CC) e un gruppo secondario (C, linfotactina). Le chemochine α o CXC sono attive principalmente sui neutrofili, mentre le chemochine β o CC agiscono generalmente su monociti, linfociti, basofili ed eosinofili. Dei recettori per le chemochine α sono noti ad oggi solo CXCR1-4. Per le chemochine β sono stati identificati ad oggi i recettori CCR1-5. CXCR4, CCR5, CCR3 fungono da corecettore per HIV-1. Le chemochine sono intensamente espresse in corso di malattie autoimmuni, tumori, aterosclerosi e processi infiammatori cronici. Le chemochine non hanno ancora applicazioni terapeutiche. 3 - [Pagina 5]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 4 MALATTIE DELLA SERIE ROSSA Eritropoiesi L eritropoiesi nel midollo osseo e gli eritrociti circolanti formano una unità funzionale, l eritrone. Gli eritrociti nel midollo osseo sono suddivisi in base alla dimensione del nucleo: proeritroblasto (E1) eritroblasto basofilo (E2) eritroblasto policromatofilo (E3) normoblasto policromatofilo (E4) normoblasto acidofilo (E5) E5 elimina il nucleo trasformandosi così in reticolocito. Rapporto normale dell eritropoiesi verso la granulopoiesi = 1:3. Da un proeritroblasto (E1) derivano 16 eritrociti. Periodo di sviluppo normale da E1 fino al reticolocito: 5 giorni; mediante stimolazione con eritropoietina la trasformazione può avvenire in 2 giorni. Trasformazione del reticolocito in eritrocito: 1-2 giorni. Emivita degli eritrociti: 120 giorni. Una piccola parte degli eritrociti è distrutta di solito già nel midollo osseo (= eritropoiesi inefficace). Nell anemia megaloblastica da mancanza di vitamina B 12 o di acido folico l eritropoiesi inefficace aumenta patologicamente. Emocateresi (nel SRE) Il catabolismo degli eritrociti avviene prevalentemente nel sistema monocito-macrofagico della milza. In caso di splenomegalia si accumula e viene distrutto nella milza un numero maggiore di cellule. stroma eritrocito globina emoglobina (legata, nel sangue, alla aptoglobina) ferro eme bilirubina (indiretta = legata all albumina circolante) glicuronizzazione nel fegato (bilirubina diretta che passa nelle urine) Elementi necessari per l eritropoiesi Tra tutte le sostanze necessarie, due sono particolarmente importanti e indispensabili a tal punto che la loro carenza provoca malattia: 1. ferro (la cui carenza è responsabile dell 80% delle anemie) 2. vitamina B 12 e acido folico (anemie megaloblastiche). L eritropoiesi è regolata da un meccanismo O 2-dipendente, tramite un fattore di crescita 4 - [Pagina 6]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 5 emopoietico, l eritropoietina, che nel periodo post-natale si forma principalmente nei reni (90%), mentre nel periodo fetale la sede di produzione principale è il fegato. Lo stimolo fisiologico per la formazione di eritropoietina da parte dei fibroblasti peritubulari è rappresentato dall ipossia tissutale. L eritropoietina, legandosi al recettore specifico presente alla superficie cellulare, promuove la differenziazione delle cellule staminali di 1 ordine ad eritroblasti nonché l ulteriore differenziazione dell eritropoiesi sino a reticolociti ed eritrociti. Viene così impedita l apoptosi precoce. Concentrazione plasmatica normale dell eritropoietina: 10-25 U/l. Un aumento della concentrazione di eritropoietina si riscontra in caso di: carenza sistemica di O 2 (anemie, insufficienza cardiaca/polmonare) carenza locale di O 2 (cisti renali, idronefrosi) ipernefroma (sintesi paraneoplastica di eritropoietina). Concentrazione diminuita di eritropoietina in: policitemia vera (proliferazione neoplastica che interessa soprattutto la linea eritroide) insufficienza renale (anemia renale) in cui è assente l aumento dell eritropoietina tipico delle anemie. Gli eritrociti più giovani contengono ancora residui di RNA sotto forma di sostanza reticolare o filiforme (evidenziabile con colorazione sopravitale). Tali cellule, dette reticolociti, hanno una vita media massima di 2 giorni e rappresentano il 3-18 delle emazie. La quota di reticolociti presenti nel sangue periferico e di eritroblasti nel midollo può dare indicazioni sul tipo di anemia: a) iperrigenerativa: reticolociti ed eritroblasti aumentati b) ipo- o arigenerativa: reticolociti ed eritroblasti diminuiti. Nel primo caso si tratta di una anemia in cui è abnormemente aumentato il consumo periferico di eritrociti circolanti, per cui il midollo osseo compensa rigenerando grosse quantità di cellule, ma il bilancio rimane negativo. Nel secondo caso si ha un difetto di proliferazione nel midollo osseo. Nomenclatura morfologica degli eritrociti acantociti = eritrociti raggrinziti a superficie spinosa, ad es. in corso di carenza di piruvato-chinasi anisocitosi = dimensione irregolare degli eritrociti senza modifica di forma (qualsiasi tipo di anemia) anulociti = eritrociti a forma d anello, con MCH ridotta (in caso di ipocromia marcata) punteggiatura basofila degli eritrociti = in caso di eritropoiesi aumentata o alterata (intossicazione da piombo, talassemia) dacriociti = forme a lacrima (ad es. osteomielofibrosi) ellissociti = eritrociti ovali (clinicamente irrilevante nella ellissocitosi ereditaria, causata da mutazioni diverse a carico del gene della spectrina o del gene della proteina 4.1) schistociti = frammentociti = eritrociti rotti (ad es. sindrome emolitico-uremica (SEU), porpora trombotica trombocitopenica (PTT), in caso di protesi valvolare) corpuscoli di Heinz = emoglobina denaturata e precipitata (ad es. mancanza di G-6-PD oppure metemoglobinemia) corpuscoli di Howell-Jolly = residui di nuclei negli eritrociti (splenectomia) macrociti = eritrociti di forma normale ma con diametro maggiore (> 8,5 µ) e MCV aumentato, spesso ipercromici (ad es. alcoolismo, carenza di acido folico, carenza di vitamina B 12) megalociti = eritrociti ipercromici ingranditi, leggermente ovali (carenza di vitamina B 12 o acido folico) 5 - [Pagina 7]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 6 microciti = eritrociti di forma normale ma con diametro minore (< 6,8 µ), spesso ipocromici (ad es. nell anemia sideropenica) normociti = eritrociti normali, della dimensione di 6,8-7,3 µ, più chiari al centro poichilocitosi = pronunciate modifiche di forma degli eritrociti (tutte le anemie gravi) cellule falciformi = gli eritrociti assumono forma di falce a causa dell emoglobina abnorme (HbS) (anemia a cellule falciformi) sferociti = piccoli, discoidi, a forma rotonda, senza zona chiara centrale (sferocitosi) cellule a bersaglio = eritrociti ipocromici con ispessimento centrale (talassemia). ANEMIA Definizione: diminuita concentrazione dell emoglobina, oppure ridotto ematocrito, oppure numero degli eritrociti al di sotto della norma: emoglobina (Hb): < 13,5 g/dl (M) ematocrito (Ht): < 40% (M) < 12,0 g/dl (F) < 37% (F) eritrociti: < 4,3 milioni/µl (M) < 3,9 milioni/µl (F) I valori di Hb e di Ht sono reciprocamente correlati e sono i parametri decisivi per la diagnosi di anemia. Il numero degli eritrociti non sempre si correla al valore di Hb e non è quindi un parametro sensibile per una definizione di anemia (ad es. anemia da carenza di ferro con Hb diminuita ma numero di eritrociti ancora normale). Classificazione dei tipi di anemia Principio Eziologia Forme di anemia 1. Diminuita 1. alterazioni a carico delle anemia aplastica produzione cellule staminali eritropoietiche sindromi mielodisplastiche 2. alterazioni a carico delle anemia megaloblastica da cellule eritropoietiche carenza di vitamina B 12 differenziate o di acido folico 3. alterazioni dell emoglobina anemia sideropenica 4. carenza di eritropoietina anemia da malattia renale 2. Aumentata 1. difetti eritrocitari anemie emolitiche da causa distruzione degli eritrocitaria eritrociti difetti di membrana difetti enzimatici difetti dell emoglobina 2. cause extraeritrocitarie anemie emolitiche da causa extraeritrocitaria iso/autoanticorpi farmaci malattie infettive noxae fisico-chimiche disturbi metabolici forme rare 3. Perdita di eritrociti emorragia anemia post-emorragica 4. Ridistribuzione «pooling» delle cellule ematiche ipersplenismo degli eritrociti in caso di splenomegalia 6 - [Pagina 8]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 7 Classificazione delle anemie in base al volume corpuscolare medio (MCV) e alla concentrazione corpuscolare media di emoglobina (MCH) Anemia microcitica Anemia normocitica Anemia macrocitica ipocromica normocromica ipercromica (MCH + MCV ) (MCH + MCV normali) (MCH + MCV ) sideremia reticolociti reticolociti normali talassemia anemia emolitica anemia megaloblastica sindrome mielodisplastica anemia post-emorragica (carenza di vitamina B 12 o di acido folico) sideremia e ferritina anemia sideropenica reticolociti anemia aplastica anemia da malattia renale sideremia, ferritina anemia da infiammazione, infezione, tumore Metabolismo del ferro Fabbisogno giornaliero di ferro: uomo 1 mg in età fertile 2 mg donna in gravidanza 3 mg Il contenuto medio di ferro in un uomo di 70 kg è di circa 3,5 g (50 mg/kg peso corporeo), in una donna di 60 kg è di circa 2,1 g (35 mg/kg peso corporeo). Il ferro corporeo è così distribuito: ferro eminico (70%) ferro di deposito (18%): in sede intracellulare, sottoforma di ferritina ed emosiderina ferro funzionale (12%): mioglobina ed enzimi contenenti ferro ferro da trasporto (0,1%): ferro legato alla transferrina. Emoglobina La maggior parte del ferro si trova quindi legata all emoglobina. 1 g di emoglobina (Hb) contiene 3,4 mg di ferro; pertanto: un uomo di 70 kg, con un valore di Hb pari a 15 g/100 ml ed un volume di sangue circolante di 5.000 ml possiede: 3,4 mg 15 g Hb 5000 ml = 2,55 g Hb-ferro 1 g Hb 100 ml Quindi 1 ml di sangue contiene 0,5 mg di ferro. L omeostasi del ferro è assicurata da due meccanismi: recupero del ferro eminico libero e funzionale da parte dei macrofagi del sistema reticolo-istiocitario. Il ferro può essere qui direttamente accumulato sottoforma di ferritina o emosiderina, oppure può essere subito ceduto alla transferrina circolante assorbimento intestinale: la regolazione della quantità di ferro nell organismo è assicurata dalla quota di assorbimento del ferro nel primo tratto dell intestino tenue, dove viene assorbito solo il Fe ++. La biodisponibilità del ferro alimentare è < 10% in condizioni di equilibrio del bilancio del ferro, e può aumentare sino al 25% in caso di mancanza di ferro. 7 - [Pagina 9]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 8 A livello delle cellule della mucosa si trova un sistema di trasporto di cui fanno parte due proteine citoplasmatiche: 1. transferrina della mucosa: per il ferro a rapido turnover (pool di trasporto) 2. ferritina della mucosa: per il ferro a lento turnover (pool di riserva). Trasporto del ferro nel sangue Nel sangue, il ferro si trova legato alla transferrina (una β 1-globulina). In condizioni normali, la capacità di legare ferro della transferrina è sfruttata solo per un terzo. Una bassa sideremia si trova nelle seguenti condizioni: 1. sideropenia (vedi sotto) 2. infiammazioni croniche, infezioni e tumori = ridotta liberazione di ferro dal SRE. La sideropenia aumenta la concentrazione della transferrina. Infezioni, infiammazioni o tumori abbassano il livello di transferrina. Deposito del ferro La ferritina e l emosiderina si trovano all interno delle cellule (SRE + parenchima) nel fegato (1/3), nel midollo osseo (1/3) e nella milza e altri tessuti (ad es. tessuto muscolare). a) Ferritina: è costituita da un guscio proteico (apoferritina) e dai nuclei di micelle di idrossido di ferro difosfato. La ferritina accumula ferro in forma biologica e protegge le cellule dagli effetti tossici del ferro ionizzato. Analisi della concentrazione della ferritina: tramite radioimmuno-assay (RIA) tramite colorazione, ad es. eseguendo un puntato osteo-midollare (reazione col blu di Berlino) tramite microscopia elettronica (le particelle hanno dimensioni di 6-7 nm). Il livello di ferritina sierica è strettamente correlato alle riserve corporee di ferro. La concentrazione di ferritina segue un andamento inverso a quello della transferrina; nell anemia sideropenica, ferritina sierica diminuita; nell anemia da infezioni, infiammazioni e tumori, ferritina sierica normale o aumentata. Valori ridotti di ferritina indicano carenza di ferro. Memo: una sideropenia pre-latente è riconoscibile già molto prima dell esaurimento delle scorte di ferro da una ridotta concentrazione di ferritina (dunque ancora a concentrazione normale di ferro e di transferrina nel siero)! Nota: durante una reazione di fase acuta (infiammazione, trauma, neoplasia) si verifica una ridistribuzione del ferro nei macrofagi, in assenza di un deficit di ferro. In questo caso la ferritina è aumentata mentre la transferrina è diminuita. b) Emosiderina (non idrosolubile): è visibile al microscopio ottico sotto forma di granuli color ocra (che appaiono blu dopo reazione al blu di Berlino). Al microscopio elettronico si rilevano aggregati intracellulari lisosomiali di emosiderina (siderosomi) conseguenti ad autofagia cellulare delle particelle denaturate di ferritina. In caso di abbondanza di ferro i granuli di emosiderina appaiono aumentati nei macrofagi e nelle cellule parenchimali (ad es. nel fegato). SIDEROPENIA ED ANEMIA SIDEROPENICA Epidemiologia: in Europa interessa circa il 10% delle donne in età fertile, più del 50% nei Paesi in via di sviluppo. È l anemia più frequente: 80% di tutte le anemie. L 80% delle anemie sideropeniche si riscontra nelle donne (perché perdono Fe con la mestruazione; il fabbisogno di Fe aumenta durante la gravidanza e l allattamento). 8 - [Pagina 10]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 9 Eziologia 1. carenze dietetiche (in neonati e bambini, vegetariani). Apporto alimentare quotidiano consigliato: uomini 12 mg, donne in età fertile 15 mg 2. assorbimento insufficiente: acloridria, sindrome da gastroresezione, sindrome da malassorbimento 3. aumento del fabbisogno (sviluppo, gravidanza, allattamento, attività sportiva); anche in caso di anemia macrocitica trattata con vitamina B 12 o folati 4. perdita di ferro: i casi di sideropenia più frequenti (80%) sono dovuti ad emorragie croniche, tra le quali: emorragie a livello del tratto digerente (ulcera, gastrite erosiva, emorragia da varici esofagee, ernia iatale, carcinoma, diverticolosi del colon, emorroidi, infestazione da anchilostoma, ecc.) metromenorragie nella donna altri tipi di emorragia (tratto urogenitale, orofaringe, naso, polmoni) emorragie da interventi chirurgici o traumi perdite da emodialisi, frequenti prelievi e donazioni sanguinamento da diatesi emorragica raramente, da sanguinamento indotto volontariamente (sindrome di Münchhausen: disturbo nevrotico in cui il paziente si provoca o simula una malattia o un reperto obiettivo). Clinica Si parla di sideropenia o di carenza di ferro latente quando i sintomi dovuti alla carenza di ferro si manifestano ancora prima della comparsa dell anemia. 1. Sintomi a carico di cute e mucose: unghie fragili, incavate e concave (coilonichia), perdita diffusa di capelli, afte orali ricorrenti, disidrosi cutanea e prurito; sindrome di Plummer-Vinson: atrofia sideropenica della mucosa della lingua, dell orofaringe e dell esofago, con dolori urenti e disfagia dolorosa; ragadi della commissura labiale. Diagnosi differenziale delle ragadi della commissura labiale (sinonimi: cheilite angolare, perleche, boccheruola): nei bambini: infezione da streptococco o eczema atopico; negli anziani: frequenti infezioni da candida, in presenza di fattori predisponenti (oltre alle rughe dovute all età). 2. Disturbi aspecifici psichici o neurologici: cefalea, deficit di concentrazione, irritabilità, «restless legs», pica (= picacismo) = abnorme desiderio alimentare di sostanze non commestibili (diagnosi differenziale = gravidanza). 3. Sintomi generali dell anemia pallore della cute (poco significativo) e delle mucose (più significativo). Nota: formulare una diagnosi di anemia basandosi soltanto sull aspetto (pallore) può portare ad errata diagnosi. Vi sono soggetti con cute costituzionalmente pallida da vasi poco superficiali o da vasocostrizione astenia, eventuale dispnea da sforzo (diminuito apporto di O 2). Diagnosi errata: insufficienza cardiaca! eventuale soffio sistolico (non organico, bensì dovuto a turbolenza del flusso, da diminuita viscosità ematica). Diagnosi differenziale: endocardite lenta con vizio valvolare ed anemia infettivo-tossiemica. 9 - [Pagina 11]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 10 Laboratorio: stadi della carenza di ferro: 1. Sideropenia pre-latente (deficit dei depositi di ferro): ferritina sierica e ferro nel midollo osseo diminuiti assorbimento di 59 Fe aumentato 2. Sideropenia latente (eritropoiesi in carenza di ferro): ferro sierico diminuito, transferrina aumentata, sideroblasti midollari diminuiti 3. Sideropenia manifesta = anemia sideropenica emoglobina, eritrociti, ematocrito diminuiti. Nota: le anemie sideropeniche provocano primitivamente una minore produzione di emoglobina e solo secondariamente anche di eritrociti! Con Hb diminuita pertanto il numero degli eritrociti può ancora essere inizialmente nei limiti di norma. Morfologia: poichilocitosi: eritrociti di forma irregolare anisocitosi: eritrociti di diversa dimensione eritrociti microcitici: MCV (mean corpuscular volume) = volume corpuscolare medio < 85 fl. eritrociti ipocromici scarsamente colorati: MCH (mean corpuscular hemoglobin) = emoglobina corpuscolare media < 28 pg Hb (g/dl) MCH = 10 = [pg] eritrociti (10 6 /µl) Ht (%) MCV = 10 = [fl] eritrociti (10 6 /µl) Nota: l MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration = Hb:Ht) è poco importante per la diagnostica dell anemia. Diagnosi differenziale 1. Anemia ipocromica Anemia da Anemia Sindromi β-talassemia infiammazione, sideropenica mielodisplastiche infezione, tumori Ferro sierico n - Transferrina (= capacità totale n - di legare il ferro) Ferritina sierica n - Reperto midollare ferro nei mancanza di forte accumulo di abbondante macrofagi accumulo di ferro ferro, sideroblasti accumulo di ferro patologici Particolarità malattia di base! sintomi della siderosi organica cellule target sideropenia, nello striscio di spesso emorragie sangue, segni di occulte emolisi, HbA 2 aumentata Nota: le anemie da infezione, infiammazione e tumore sono nel 75% dei casi normocromiche, nel 25% lievemente ipocromiche. 10 - [Pagina 12]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 11 Cause molto rare di anemia ipocromica: intossicazione da piombo, carenza di vitamina B 6, carenza di rame diagnosi: dosare queste sostanze nel siero. 2. Idremia gravidica: anemia da emodiluizione per ritenzione idrica in corso di gravidanza possibile calo dell Hb sino a 10 g/dl. Diagnosi 1. anemia da sideropenia: anamnesi/clinica laboratorio (Hb, eritrociti, ferro, ferritina diminuiti; transferrina aumentata) 2. chiarimento della causa: in caso di diagnosi di anemia sideropenica, occorre sempre risalire alla sua eziologia; la causa più frequente è un sanguinamento. ricerca a livello del tratto gastro-intestinale della sede dell emorragia: ricerca del sangue occulto nelle feci (ad es. hemoccult test), oppure indagini gastroenterologiche esclusione di emorragie a livello del tratto urogenitale (indagini urologiche e ginecologiche) considerare altre cause di emorragia, come ad es. emorragia gengivale/dal naso, grossi ematomi ecc. esclusione di un alterato assorbimento del ferro, tramite test specifico: misurazione della sideremia prima e dopo 2 ore dall assunzione di 100 mg di Fe ++ : è normale l aumento della sideremia pari al doppio del valore basale. Terapia 1. Terapia eziologica 2. Terapia sintomatica sostitutiva Indicazioni: carenza reale di apporto esogeno di ferro. Per via orale viene solitamente somministrato ferro bivalente. La somministrazione parenterale di ferro è indicata solamente in caso di: quadri infiammatori gastrointestinali sindrome da malassorbimento grave intolleranza alla terapia per via orale (ad es. formazione di ulcere). Controindicazioni: anemia da infiammazione, infezione, tumore; altre anemie con valori normali di ferritina; emosiderosi ed emocromatosi con valori patologicamente elevati di ferritina. Effetti collaterali 1. Terapia orale: colorazione scura delle feci (diagnosi differenziale: feci picee), dispepsia in caso di intolleranza gastrica somministrare il ferro durante o dopo i pasti (sebbene in tal modo l assorbimento sia inferiore che a stomaco vuoto). Con la terapia orale il pericolo di sovradosaggio è presente solo nella rara emocromatosi; con la somministrazione parenterale è presente anche nei casi eterozigoti clinicamente asintomatici. 2. Terapia parenterale: il ferro ionico è mal tollerato se somministrato e.v.: emicrania, sensazione di caldo, nausea, vomito, sapore di metallo, dolori precordiali, talvolta collasso, shock anafilattico (mai somministrare ferro per via parenterale in soggetti con reazioni allergiche!) rischio di tromboflebite! pericolo di sovradosaggio (rispettare la corretta posologia). 11 - [Pagina 13]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 12 Interazioni: il ferro non deve essere assunto per via orale contemporaneamente a tetracicline, antiacidi, colestiramina (che possono alterarne l assorbimento). Dosaggio 1. Terapia orale: 100-200 mg di ferro bivalente/die, suddiviso in 2 somministrazioni. Nota: solo il ferro bivalente è ben assorbito a livello intestinale (circa 20%); è pertanto utilizzato per la terapia orale. La somministrazione orale di ferro deve proseguire per almeno 3 mesi (per ripristinare le riserve di ferro). In caso di adeguata risposta alla terapia, la quota reticolocitaria e l Hb aumentano entro una settimana. Il mancato aumento significa una terapia inefficace (ad es. assunzione irregolare o inadeguata del preparato a base di ferro), alterazioni dell assorbimento, una diagnosi errata (anemia di altra genesi!) oppure sanguinamento persistente (non riconosciuto). Emoglobina e ferritina sierica devono normalizzarsi. Le compresse di ferro possono essere radioopache nel tratto gastro-intestinale (diagnosi differenziale: calcoli biliari o renali) e le feci possono assumere un colore nerastro (diagnosi differenziale: feci picee). Nei bambini, l assunzione accidentale di compresse di ferro può provocare intossicazioni mortali (dose letale: circa 3 g di ferro bivalente solfato)! Pertanto, i preparati a base di ferro vanno tenuti lontani dalla portata dei bambini! Antidoto: deferoxamina. 2. Terapia parenterale: la terapia parenterale deve sempre essere solo a base di ferro trivalente evitare iniezioni miste; in particolare non iniettare contemporaneamente sostanze riducenti, come la vitamina C! Essendo molto bassa la capacità del plasma di legare il ferro (biodisponibilità: 3-4 mg di ferro/1 plasma; il che corrisponde a 20 mg in dose singola per una persona adulta!) tutto il ferro somministrato per via parenterale che supera questa quantità è tossico. Fabbisogno totale massimo: regola empirica: deficit di Hb in g/dl 250 = dose totale in mg. L indicatore più attendibile di un adeguato apporto di ferro è la normalizzazione dell Hb e della ferritina sierica! Iniezione intramuscolare di solo ferro, solo in casi eccezionali, qualora la somministrazione per via orale o endovenosa non sia possibile, ad esempio in caso di sindrome da malassorbimento o impossibilità di accesso venoso. La somministrazione intramuscolare provoca dolore, iperpigmentazione cutanea in sede di inoculazione. Prevenzione: somministrazione di ferro in gravidanza. ANEMIE MEGALOBLASTICHE Definizione: carenza di vitamina B 12 e/o acido folico con disturbi nella sintesi del DNA e nella maturazione del nucleo nella mielopoiesi nonché comparsa di megaloblasti. Sintomi tipici: anemia megaloblastica, sintomi neurologici e gastrointestinali. Epidemiologia: le anemie megaloblastiche sono più frequenti per carenza di vitamina B 12. Incidenza: 9/100.000/anno. 12 - [Pagina 14]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 13 Fisiopatologia: acido folico e vitamina B 12 rivestono particolare importanza nella sintesi dei precursori del DNA. Invece dell uracile viene incorporata nel DNA, quale desossinucleotide, la timina (uracile metilato). L acido folico si riduce a tetra- o diidrofolato e funge in questa forma da coenzima nel trasferimento delle unità C 1. Tetraidrofolato Reduttasi (bloccata dal metotrexate) Serina, formiminoglutammato purina metionina Diidrofolato Sintesi del DNA Pool di cessione del C 1 dump (desossiuridin-monofosfato) dtmp (desossitimidinmonofosfato) La vitamina B 12, un composto ciclico porfirino-simile contenente cobalto, è un coenzima essenziale per la sintesi del DNA. La vitamina B 12 (sintetizzata nel colon umano da microorganismi) non è assorbibile e pertanto l essere umano dipende dall apporto alimentare di origine animale (fegato, carne, latte, uova). La vitamina B 12 si trova nell organismo in due forme attive: adenosilcobalamina, necessaria per la trasformazione del metilmalonil-coa in succinil-coa. Qualora manchi l adenosilcobalamina, si verifica un accumulo dei precursori con formazione di acidi grassi non fisiologici (il cui accumulo nei lipidi neuronali è verosimilmente causa dei disturbi che si presentano a carico del SNC). La metilcobalamina è necessaria per la trasformazione dell omocisteina in metionina. Qualora vi sia carenza di metilcobalamina, si ha un disturbo a livello del metabolismo dell acido folico (con alterata sintesi del DNA e ripercussioni a carico dell emopoiesi). 5-metil-THF omocisteina vitamina B 12 metionina Metabolismo della vitamina B 12: la presenza del cosiddetto fattore intrinseco è premessa necessaria per l assorbimento di vitamina B 12 a livello della porzione terminale dell ileo. Si tratta di un glicopeptide prodotto dalle cellule parietali della mucosa dello stomaco. Nel plasma la vitamina B 12 è legata alla glicoproteina transcobalamina II, che è l accettore diretto per la vitamina B 12 assorbibile, che ha una breve emivita (T 1 /2 = 1 ora). Tuttavia, in seguito, la vitamina B 12 si lega in gran parte alla transcobalamina I (che ha una lunga emivita: T 1 /2 = alcuni giorni) per essere trasportata al fegato, al midollo osseo e ad altri tessuti a rapida proliferazione. Solitamente nel fegato vengono immagazzinati ca. 2 mg di vitamina B 12, mentre altri 2 mg vengono immagazzinati in sedi extraepatiche (normalmente tale scorta di vitamina basterebbe, con apporto discontinuo, THF 13 - [Pagina 15]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 14 per almeno 3 anni, essendo l emivita biologica della vitamina B 12 di 450-750 giorni). Il fabbisogno giornaliero è di ca. 5 µg. Valori normali di vitamina B 12 nel plasma: 210-910 pg/ml Metabolismo dell acido folico: l acido folico è contenuto negli alimenti (verdure, fegato) sotto forma di poliglutammato e viene scisso, a livello dell intestino tenue, in monoglutammato. Tale scissione può essere disturbata dai contraccettivi orali e da alcuni farmaci (ad es. difenilidantoina). Ciò può costituire una delle cause di carenza di acido folico. L assorbimento di acido folico avviene prevalentemente a livello del digiuno. La riserva di acido folico nel fegato (ca. 5 mg) è sufficiente, in caso di mancato apporto, per circa 3 mesi. Fabbisogno giornaliero: 100 µg (in gravidanza 400 µg). Concentrazione plasmatica normale di acido folico: 3-15 ng/ml. Tipi di anemia megaloblastica 1. Carenza di vitamina B 12 carenze dietetiche (alimentazione vegetariana) (rare) carenza di fattore intrinseco esiti di gastroresezione «anemia perniciosa» (malattia di Biermer): tale quadro è caratterizzato da gastrite atrofica di tipo A con acloridria pentagastrino-refrattaria, verosimilmente dovuta alla formazione di auto-anticorpi contro le cellule parietali gastriche e contro il fattore intrinseco stesso. È più frequente negli anziani, F > M. sindrome da malassorbimento (vedi il relativo capitolo) aumentato consumo dovuto a parassitosi (tenia) ipercrescita batterica (ad es. in caso di «sindrome dell ansa cieca») 2. Carenza di acido folico carenze dietetiche (alcoolismo, diete non variate in pazienti anziani) aumentato fabbisogno (emolisi, gravidanza) Diagnosi differenziale: cause di anemia in corso di gravidanza: anemia fisiologica della gravidanza (pseudoanemia causata da emodiluizione da ritenzione idrica) anemia sideropenica anemia megaloblastica da carenza di acido folico sindrome da malassorbimento alterazioni del metabolismo dell acido folico dovuti a particolari farmaci (difenilidantoina, v. sopra) terapia con antagonisti dell acido folico (metotrexate, pirimetamina, trimethoprim) e triamterene. Clinica Triade sintomatologica della carenza di vitamina B 12: disturbi ematologici, gastrointestinali e neurologici. 1. Sindrome ematologica: sintomi generali da anemia: astenia, affaticabilità, pallore. Nei casi gravi il colore della cute è giallo paglia o caffelatte, dovuto a pallore e ittero modesto (causa dell ittero: eritropoiesi inefficace con emolisi intramidollare delle cellule eritropoietiche) (diagnosi errata: epatopatia). 2. Sindrome gastrointestinale: gastrite atrofica autoimmune di tipo A con acloridria in caso di anemia perniciosa 14 - [Pagina 16]
Parte1 20-07-2001 11:38 Pagina 15 alterazioni trofiche della mucosa, glossite atrofica (tipo Hunter) con lingua liscia e arrossata e parestesie linguali urenti. 3. Sindrome neurologica: degenerazione spinale funicolare e demielinizzazione: dei cordoni posteriori: parestesie e deficit della sensibilità vibratoria e del senso di posizione (atassia spinale) della via piramidale: paresi spastica, segni piramidali. Si manifestano sintomi e segni da polineuropatia con parestesie dolorose a carico di mani e piedi (formicolio, andatura atassica). Eventuale areflessia delle estremità inferiori, occasionalmente anche sintomi psicotici. Il sintomo precoce meglio evidenziabile è la comparsa di un deficit delle sensibilità profonde, in particolare della sensibilità vibratoria (esame con diapason). Nota: così come esiste sideropenia associata ad una sintomatologia a carico di cute e mucose senza anemia, allo stesso modo può aversi carenza di vitamina B 12 associata a deficit neurologici senza contemporanea anemia. Di conseguenza, in caso di deficit neurologici sfumati, occorre considerare sempre anche la possibile carenza di vitamina B 12. Clinica della carenza di acido folico: comparsa di anemia megaloblastica senza sintomi neurologici la carenza di acido folico aumenta in gravidanza il rischio di difetti embrionali del tubo neurale (frequenza 1:1000). È pertanto indicata una supplementazione di acido folico nelle donne che desiderano una gravidanza riduzione del rischio di difetti del tubo neurale del 70% circa. Laboratorio 1. Striscio periferico: anemia megalocitica: i megalociti hanno un volume corpuscolare medio aumentato (MCV > 98 fl) e sono ipercromici (MCH > 34 pg). Comunque la concentrazione di emoglobina non è aumentata in assoluto (MCHC normale); frequenti leucopenia e trombocitopenia (pancitopenia), granulociti con nucleo ipersegmentato. 2. Midollo osseo: disturbi della maturazione e alterazioni nelle 3 linee cellulari ematopoietiche: eritro-, granulo- e trombopoiesi «inefficaci» (al contrario, le cellule staminali restano intatte); iperplasia eritropoietica: mentre nel midollo osseo normale il rapporto delle cellule granulopoietiche verso quelle eritropoietiche è di circa 3:1, questo indice G/E si sposta a favore dell eritropoiesi (ad es. a valori attorno a 1:1). Al posto dei normoblasti si formano i megaloblasti, ossia cellule con citoplasma largo, grossi nuclei a struttura di cromatina instabile e spesso distacco del nucleo dovuto ad alterazioni nella maturazione. Alterazioni anche della granulopoiesi con i tipici bastoncelli giganti e cellule immature giganti (metamielociti giganti). 3. Segni di eritropoiesi inefficace con emolisi: sideremia aumentata (diminuisce dopo terapia con B 12; in seguito può manifestarsi sideropenia) LDH aumentata bilirubina indiretta aumentata. Nota: è possibile dimostrare l esistenza di una eritropoiesi inefficace determinando la clearance plasmatica del 59 Fe. 15 - [Pagina 17]
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