Più di 150 anni fa Thomas Addison descrisse

Malattia di Addison: diagnosi precoce e principi di trattamento AARON MICHELS University of Colorado Denver, Aurora, Colorado (USA) NICOLE MICHELS, Rocky Vista University, Parker, Colorado (USA) L insufficienza primaria, o malattia di Addison, riconosce diverse cause, la più comune delle quali è la surrenalite autoimmune. Questa condizione è caratterizzata dalla distruzione della corteccia, con conseguente deficit di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni surrenalici. Negli Stati Uniti ed in Europa Occidentale la prevalenza stimata della malattia di Addison è di un caso ogni 20.000 soggetti. Un livello elevato di sospetto clinico da parte del medico è necessario per evitare le mancate diagnosi e lo sviluppo di crisi surrenaliche (shock, ipotensione, deplezione di liquidi), che possono essere di gravità tale da mettere in pericolo la sopravvivenza del paziente. Prima dello sviluppo della crisi le manifestazioni cliniche della malattia di Addison sono lievi, e possono comprendere iperpigmentazione cutanea, facile affaticabilità, anoressia, ipotensione ortostatica, nausea, dolori muscolari e articolari, fame di sale. Il paziente presenta una diminuzione dei livelli di cortisolo ed un aumento dei livelli di ormone adrenocorticotropo. La conferma diagnostica prevede un test di stimolazione con cosintropina. Il trattamento dell insufficienza primaria prevede la somministrazione di glucocorticoidi e di mineralcorticoidi. Durante periodi di stress (es. malattie, interventi chirurgici invasivi) occorre somministrare dosaggi adeguati di glucocorticoidi, in quanto la distruzione delle ghiandole surrenaliche impedisce una risposta fisiologica adeguata alle condizioni di stress. Il trattamento dell insufficienza primaria o della surrenalite autoimmune deve comprendere la vigilanza per la presenza di altre patologie autoimmunitarie associate; una percentuale pari fino al 50% dei pazienti con malattia di Addison sviluppa infatti, nel corso della vita, un altra patologia autoimmunitaria. (Am Fam Physician. 2014; 89 (7): 563-568. Copyright 2014 American Academy of Family Physicians). Più di 150 anni fa Thomas Addison descrisse un gruppo di pazienti con anemia e interessamento patologico delle ghiandole surrenali all esame autoptico; tale patologia è oggi nota come insufficienza primaria. Negli Stati Uniti la causa più comune di tale condizione è la surrenalite autoimmune, o malattia di Addison. Cause meno frequenti comprendono infezioni, emorragie, carcinomi metastatici, alcuni farmaci, la adrenoleucodistrofia. La surrenalite autoimmune è una patologia caratterizzata dalla distruzione della corteccia, con conseguente perdita della capacità di produrre glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni surrenalici. La malattia di Addison può far parte delle sindromi autoimmuni polighiandolari (di tipo 1 e tipo 2), oppure può presentarsi in maniera isolata. 1 Il presente articolo focalizza la propria attenzione sulla diagnosi ed il trattamento della malattia di Addison isolata; una particolare attenzione verrà rivolta alla fisiopatologia ed al trattamento della surrenalite autoimmune. Patogenesi La surrenalite autoimmune può essere suddivisa in stadi di progressione 2,3 (Tabella 1 3 ). Con lo sviluppo ed il progredire della malattia i pazienti perdono, nell arco di anni, la funzione della corteccia. I primi 3 stadi sono caratterizzati dai seguenti eventi: i geni dell antigene leucocitario umano conferiscono un rischio genetico; un evento scatenante ignoto innesca l attività autoimmunitaria anti-; vengono prodotti anticorpi anti- 21 idrossilasi. La produzione di questi anticorpi, presenti in più del 90% dei casi di nuova insorgenza, può precedere di anni o di decenni la comparsa dei sintomi. 2,4-7 Nel quarto stadio della malattia di Addison il paziente sviluppa una franca insufficienza. Una delle prime alterazioni metaboliche ad essere descritte è un aumento dei livelli plasmatici di renina; tale alterazione è seguita da altre, che possono comprendere, nel quinto stadio della malattia, una diminuzione della risposta alla stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH). Se i sintomi di insufficienza non vengono riconosciuti il paziente può andare incontro ad una crisi addisoniana. Diagnosi clinica Negli Stati Uniti ed in Europa Occidentale la prevalenza stimata della malattia di Addison è di un caso ogni 20.000 soggetti; per evitare le mancate 17 - aprile 2015 - Minuti

Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di evidenza Referenze bibliografiche La diagnosi di malattia di Addison, o insufficienza primaria, viene confermata dal C 12,22 riscontro di livelli elevati di ACTH, ed evidenziando l impossibilità di stimolare la produzione di cortisolo con un test di stimolazione con cosintropina La malattia di Addison va trattata con un glucocorticoide (es. prednisone una volta al giorno, C 16-20 idrocortisone due volte al giorno, desametasone una volta al giorno). Il trattamento va adattato fino a individuare il dosaggio minimo che consente il controllo dei sintomi La malattia di Addison va trattata con un mineralcorticoide (es. fludrocortisone una volta al C 21,22 giorno). Il trattamento va adattato fino a individuare il dosaggio che consente di mantenere i livelli di renina plasmatica al di sotto dei limiti superiori della norma Nelle pazienti di sesso femminile la terapia con deidroepiandrosterone può migliorare i sintomi B 23 depressivi e la qualità di vita associata alla salute Nei pazienti con malattia di Addison il medico deve mantenere un livello di vigilanza per individuare C 8, 28-34 l eventuale sviluppo di altre patologie autoimmuni associate A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml diagnosi e lo sviluppo di crisi surrenaliche, che possono essere di gravità tale da mettere in pericolo la sopravvivenza del paziente, è necessario che il medico mantenga un livello elevato di sospetto clinico. 8 I segni ed i sintomi della malattia di Addison possono essere lievi ed aspecifici. I pazienti possono lamentare facile affaticabilità, diminuzione di forza, calo ponderale, sintomi gastrointestinali 9 (Tabella 2 10 ). I sintomi hanno uno sviluppo graduale e si aggravano progressivamente nell arco di anni, e ciò rende difficoltosa la diagnosi precoce della malattia. 10 I sintomi dipendono dalla gravità del deficit di cortisolo, mineralcorticoidi e androgeni surrenalici. La diagnosi di malattia di Addison viene in genere posta dopo che uno stress significativo o una malattia intercorrente smascherano il deficit di cortisolo e di mineralcorticoidi, ed il paziente sviluppa shock, ipotensione, segni di deplezione di liquidi (crisi o addisoniana). 11 Il deficit di cortisolo e di aldosterone contribuisce allo sviluppo di ipotensione, ipotensione ortostatica e shock; le crisi surrenaliche sono più probabili tra i pazienti con insufficienza primaria rispetto ai pazienti con insufficienza secondaria. Il reperto clinico più caratteristico della malattia di Addison è costituito dall iperpigmentazione cutanea; il segno è causato dalla continua stimolazione di corticotropina prodotta dall ipofisi anteriore. Più specificamente, l iperpigmentazione cutanea è causata da una reattività crociata tra l ACTH ed il recettore della melanocortina 1 dei cheratinociti. L iperpigmentazione è solitamente generalizzata sull intera superficie corporea, ed è riscontrabile a livello di pliche palmari, mucosa buccale, vermiglio delle labbra, nonché sulla cute che circonda cicatrici e capezzoli. L iperpigmentazione non è presente nei pazienti con insufficienza secondaria, che non presentano un aumento dei livelli di ACTH. Diagnosi Esami metabolici L obiettivo degli esami di laboratorio è di documentare la presenza di bassi livelli di cortisolo, e di determinare se l insufficienza è primaria o secondaria, seguendo un processo riassunto in Figura 1. L insufficienza è suggerita dal riscontro di bassi livelli sierici di cortisolo alle 8 del mattino (inferiori a 3 g/dl [83 nmol/l]), nonché di bassi livelli sierici di sodio e di livelli elevati di potassio. 12 L iponatremia può essere attribuita ai deficit di cortisolo e di mineralcorticoidi, mentre l iperkaliemia può essere attribuita solo al deficit di mineralcorticoidi. Dal momento che la capacità di produrre gli ormoni surrenalici viene persa in maniera progressiva, in un processo che può durare anni o decenni, i livelli di tali ormoni possono variare in maniera significativa tra paziente e paziente. Una delle prime indicazioni di una disfunzione della corteccia è rappresentata dall aumento dei livelli plasmatici di re- 19 - aprile 2015 - Minuti

nina. 13 L aumento dei livelli di ACTH è concomitante alla perdita di ormoni surrenalici. Il monitoraggio con frequenza annuale dei livelli ormonali, in soggetti ad alto rischio, evidenzia che valori di ACTH superiori a 50 pg/ml (11 pmol/l; limite superiore della norma) indicano un deficit di cortisolo. 7 Il primo test da eseguire per la conferma diagnostica di insufficienza è il test di stimolazione con cosintropina. I livelli sierici di cortisolo, i livelli plasmatici di ACTH, aldosterone e renina vengono determinati prima della somministrazione per via endovenosa di 250 g di ACTH. Trenta e 60 minuti dopo la somministrazione vengono determinati di nuovo i livelli sierici di cortisolo. La risposta risulta normale in presenza di un picco dei livelli di cortisolo superiore a 18-20 g/dl (497-552 nmol/l); una risposta minore oppure nessuna risposta sono diagnostici per l insufficienza. 14,15 Test immunologici La misurazione dei livelli di anticorpi anti-21 idrossilasi può essere utile per identificare la causa della malattia di Addison. L enzima 21-idrossilasi è necessario per la sintesi di cortisolo a livello della corteccia ; gli anticorpi rivolti contro l enzima sono specifici per la surrenalite autoimmune, e sono individuabili prima dell insorgenza della sintomatologia. Esami di imaging Anche esami radiologici di imaging possono essere utili per individuare la causa della malattia di Addison; in pazienti con distruzione autoimmunitaria del surrene tali esami sono tuttavia relativamente aspecifici. Prima di eseguire esami radiologici di imaging occorre porre una diagnosi biochimica di insufficienza. Nei pazienti con distruzione autoimmune la tomografia computerizzata dimostra la presenza di surreni di dimensioni ridotte. In presenza di altre cause di malattia di Addison la tomografia computerizzata può evidenziare emorragie, calcificazioni associate ad infezione tubercolotica, oppure la presenza di masse. La tomografia computerizzata non è comunque necessaria per la diagnosi. Trattamento Tabella 1. Stadi di sviluppo della surrenalite autoimmune Stadio Sintomi Commenti 1. Rischio genetico 2. Un evento scatenante innesca una autoimmunità anti 3. Presenti anticorpi anti- 21 idrossilasi 4. Scompenso metabolico 5. Diminuita risposta alla stimolazione di ACTH Nessuno Nessuno Nessuno Fatica, anoressia, nausea, iperpigmentazione cutanea Ipotensione e shock (crisi addisoniana) I geni HLA-B8, -DR3 e DR4 conferiscono un aumento del rischio Possibili eventi scatenanti di tipo ambientale Nel 90% dei casi gli anticorpi compaiono prima dello sviluppo della malattia Alle 8 del mattino livelli di ACTH aumentati e livelli di cortisolo bassi; per porre la diagnosi è necessario un livello elevato di sospetto clinico Nei casi gravi i sintomi possono essere tali da mettere in pericolo la sopravvivenza del paziente ACTH = ormone adrenocorticotropo. Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 3 Terapia ormonale Il trattamento della malattia di Addison prevede la somministrazione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi, che deve essere continuata per tutta la vita 16 (Tabella 3). Fino ad oggi non è infatti disponibile alcun trattamento in grado di interrompere la distruzione autoimmunitaria delle ghiandole surrenaliche. Il trattamento sostitutivo con glucocorticoidi prevede in genere la somministrazione per via orale di prednisone o di idrocortisone. 17 Il prednisone può essere somministrato una volta al giorno, mentre l idrocortisone viene in genere suddiviso in 2-3 dosi giornaliere. 18-20 Il trattamento sostitutivo con mineralcorticoidi prevede invece la somministrazione di fludrocortisone, ad un dosaggio sufficiente a mantenere i livelli plasmatici di renina più bassi del limite superiore della norma. 21,22 I pazienti maschi affetti da malattia di Addison non necessitano di un trattamento sostitutivo con androgeni, in quanto i testicoli sono in grado di produrre quantità sufficienti di testosterone; le pazienti di sesso femminile possono invece trarre beneficio dal trattamento sostitutivo con tali ormoni, in quanto nelle donne i surreni sono i principali produttori di androgeni. Una meta-analisi condotta su 10 studi clinici randomizzati, controllati con placebo, ha dimostrato che in donne con insufficienza la supplementazione con deidroepiandrosterone 21 - aprile 2015 - Minuti

Tabella 2. Segni e sintomi della malattia di Addison Segno o sintomo Prevalenza (%) Anoressia 100 Riduzione di forza, facile affaticabilità 100 Iperpigmentazione cutanea 94 Sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, 92 dolore addominale, stipsi, diarrea) Ipotensione (pressione arteriosa sistolica circa 90 <110 mmhg) Fame di sale 16 Vertigini posturali 12 Vitiligine 10-20 Dolori muscolari o articolari circa 10 Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 10 (DHEA) ottiene lievi miglioramenti della qualità di vita associata alla salute e dei sintomi di depressione. 23 Dosaggi da stress di glucocorticoidi In presenza di malattie, oppure prima di interventi chirurgici, il medico deve prendere in considerazione l opportunità di somministrare dosi da stress di glucocorticoidi; la distruzione delle ghiandole surrenaliche, infatti, impedisce al paziente di sviluppare una risposta fisiologica adeguata agli stress. 24 Per quanto riguarda il dosaggio dei farmaci da somministrare esistono diverse indicazioni di esperti, basate sulla gravità dello stress; mancano tuttavia studi clinici di valutazione dei diversi approcci. Presso il nostro centro, nei pazienti che si devono sottoporre a procedure diagnostiche ambulatoriali (es. colonscopia, endoscopia del tratto gastrointestinale superiore) o a procedure invasive a livello dentale (ad esempio a livello dei canali delle radici) utilizziamo una strategia di facile implementazione. Tale strategia prevede la somministrazione di un dosaggio di corticosteroidi pari a 3 volte la dose di mantenimento, nel giorno dell intervento e nei 2 giorni successivi (regola 3 volte 3 ). In presenza di patologie minori, come influenza o gastroenteriti virali, il paziente può assumere il farmaco ad un dosaggio pari a 3 volte il dosaggio di mantenimento nel corso della malattia, per riprendere poi il dosaggio normale dopo la risoluzione dei sintomi. I pazienti devono inoltre avere a disposizione una forma iniettabile di glucocorticoidi (desametasone somministrabile per via intramuscolare) da utilizzare in casi di nausea, vomito, o di altre Diagnosi di insufficienza Il paziente si presenta con segni o sintomi di insufficienza Richiedere alcuni esami metabolici di base e la misurazione dei livelli sierici di colesterolo alle 8 del mattino Risultati non compatibili con un insufficienza Prendere in considerazione altre diagnosi Risultati normali al test di stimolazione con cosintropina Prendere in considerazione altre diagnosi Livelli di cortisolo bassi Livelli di potassio normali o elevati Livelli di sodio normali o bassi Eseguire un test di stimolazione con cosintropina: misurare i livelli basali di cortisolo prima della somministrazione per via endovenosa di ACTH (250 μg); ricontrollare i livelli di cortisolo 30-60 minuti dopo la somministrazione Livelli bassi di cortisolo Livelli elevati di ACTH Insufficienza primaria Livelli bassi di cortisolo Livelli bassi di ACTH Insufficienza secondaria Per identificare la causa eziologica: Misurare i livelli di anticorpi anti-21 idrossilasi Eseguire tomografia computerizzata delle ghiandole surrenaliche Figura 1. Algoritmo per la diagnosi di insufficienza situazioni in cui la somministrazione per via orale non sia possibile. Nei casi in cui il paziente deve sottoporsi ad interventi chirurgici o in presenza di malattie non è in genere necessario modificare il dosaggio dei mineralcorticoidi. Può essere invece necessario modificare il dosaggio di tali ormoni nei mesi estivi, in presenza di eccessive perdite di sali da eccessiva sudorazione. Altri aspetti Nei pazienti con malattia di Addison non diagnosticata la somministrazione di ormoni tiroidei può scatenare una crisi, in quanto l ormone tiroideo aumenta la clearance epatica del corti- 23 - aprile 2015 - Minuti

Tabella 3. Farmaci per il trattamento della malattia di Addison Farmaco Dosaggio Commenti Monitoraggio Glucocorticoidi Prednisone Idrocortisone Desametasone Mineralcorticoidi Fludrocortisone Androgeni Deidroepiandrosterone (DHEA) 3-5 mg una volta al giorno 15-25 mg al giorno in 2-3 dosi suddivise 0,5 mg una volta al giorno 0,05-0,2 mg una volta al giorno 25-50 mg una volta al giorno Dosaggio da stress in caso di malattie, prima di interventi chirurgici, ricoveri Dosaggio da stress in caso di malattie, prima di interventi chirurgici, ricoveri Somministrazione intramuscolare in casi di urgenza o di incapacità di tollerare la somministrazione orale Nei mesi estivi il dosaggio può essere aumentato fino a 0,2 mg al giorno per rimpiazzare le perdite di sali da eccessiva sudorazione Disponibile come supplementazione da banco; nelle donne può migliorare il tono dell umore e la qualità di vita Sintomi di insufficienza ; livelli sierici normali di ormone adrenocorticotropo indicano un dosaggio eccessivo Pressione arteriosa; livelli sierici di sodio e di potassio; attività reninica plasmatica ai limiti superiori della norma Libido, tono dell umore, sensazione di benessere solo. I pazienti con una nuova diagnosi di malattia di Addison possono presentare un aumento reversibile dei livelli di ormone stimolante la tiroide, in quanto i glucocorticoidi normalmente inibiscono la secrezione di tale ormone. 25,26 Il trattamento sostitutivo con glucocorticoidi può ottenere la normalizzazione dei livelli di ormone stimolante la tiroide, fino a raggiungere valori inferiori a 30 mui/l. In pazienti con diabete mellito di tipo 1, i segni iniziali di una malattia di Addison possono essere un ipoglicemia da causa imprecisata ed una diminuzione del fabbisogno di insulina. 27 Trattamento della malattia di Addison confermata Il medico di base dovrebbe trattare i pazienti con malattia di Addison in collaborazione con un endocrinologo; i pazienti vanno monitorati ad intervalli regolari in modo da stabilire la terapia ormonale appropriata (Tabella 3). Il dosaggio di glucocorticoidi va aggiustato fino ad individuare il dosaggio minimo tollerato che sia in grado di controllare i sintomi; l obiettivo di tale approccio è di ridurre al minimo gli effetti collaterali di un eccesso di glucocorticoidi. È importante che il paziente venga adeguatamente istruito a seguire le lineeguida riguardanti il dosaggio di glucocorticoidi da utilizzare in condizioni di stress, ad avere sempre a disposizione una forma iniettabile di glucocorticoidi, e ad avere sempre con sé una tessera o un sistema di identificazione dei pazienti a rischio per una crisi. Circa il 50% dei pazienti con malattia di Addison attribuibile a surrenalite autoimmune sviluppa un altra patologia autoimmune nel corso della vita; ciò impone una vigilanza continua, da continuare per tutta la vita. 28,29 La Tabella 4 riporta le principali patologie autoimmuni potenzialmente associate alla malattia di Addison, con la relativa prevalenza, nonché gli esami autoanticorpali e metabolici da eseguire nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sospetto. 8,28-34 Il 10% delle donne con malattia di Addison sviluppa, durante l età riproduttiva, un insufficienza ovarica prematura autoimmune, oppure un insufficienza ovarica primaria, con segni e sintomi di deficit di estrogeni (es. amenorrea, crisi di arrossamento al volto, facile affaticabilità, scarsa capacità di concentrazione). 34 Tali pazienti devono essere sottoposte ad una valutazione adeguata e devono ricevere consigli sulle altre opzioni disponibili per costruirsi una famiglia. 35 Sui siti web di National Adrenal Disease Foundation (http://www.nafd.us) e di Addison s Disease Self Help Group (http://www.addisons.org.uk) sono disponibili informazioni sulla malattia di Addison, rivolte sia ai pazienti sia ai medici di base. Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca biblio- 25 - aprile 2015 - Minuti

Tabella 4. Malattie autoimmunitarie che si possono presentare in associazione alla malattia di Addison Malattia Prevalenza nel Esami diagnostici appropriati corso della vita (%) Malattie tiroidee autoimmuni (malattia di Hashimoto o malattia di Basedow) 8,28-32 22 Ormone stimolante la tiroide, anticorpo anti-perossidasi tiroidea, livelli di immunoglobuline stimolanti la tiroide Celiachia 33 12 Livelli anticorpi anti-transglutaminasi tessutale Diabete mellito di tipo 18,28-30,32 11 A1c, glicemia a digiuno, livelli autoanticorpi anti-isole pancreatiche Ipoparatiroidismo 8,28-30,32 10 Livelli di calcio e di ormone paratiroideo Insufficienza ovarica primaria 34 10 Livelli di ormone follicolo-stimolante Anemia perniciosa 8,28,29 5 Emocromo completo, livelli vitamina B12, livelli anticorpi anti-cellule parietali Insufficienza gonadica primaria (testicoli) 29 2 Livelli di testosterone, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante Nessuna 8,28-34 50 - NOTA: Dati ottenuti da diversi studi condotti su popolazioni di pazienti diverse. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 8, 28-34 grafica sui database PubMed e Cochrane; da Essential Evidence Plus sono stati ottenuti abstract forniti dalle case editrici delle riviste. I termini di ricerca hanno compreso: Addison disease, autoimmune primary adrenal insufficiency, cosyntropin stimulation testing, glucocorticoid treatment, mineralcorticoid treatment, DHEA treatment, immunology of Addison disease. L obiettivo primario della ricerca bibliografica era rappresentato da articoli con abstract in lingua inglese pubblicati nel corso degli ultimi 5 anni; pubblicazioni di date precedenti riguardanti i segni, i sintomi e la diagnosi della malattia di Addison sono state citate quando erano pertinenti. Date di esecuzione delle ricerche: dicembre 2011 e ottobre 2013. Gli autori Il Dr. Aaron Michels è Assistant Professor presso il Department of Pediatrics and Medicine, Barbara David Center for Childhood Diabetes, University of Colorado-Denver, Aurora, Colorado (Stati Uniti). La Dr.ssa Nicole Michels è Assistant Professor of Physiology, Department of Biomedical Sciences, Rocky Vista University, Parker, Colorado. Note bibliografiche 1. Michels AW, Eisenbarth GS. Immunologic endocrine disorders. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 suppl 2):S226- S237. 2. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction [published correction appears in Endocr Rev. 2002;23(4):579]. Endocr Rev. 2002;23(3):327-364. 3. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004;350(20):2068-2079. 4. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, et al. II. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in children with organ-specific autoimmune diseases: markers of high progression to clinical Addison s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(3):939-942. 5. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, et al. I. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organ-specific autoimmune diseases: markers of low progression to clinical Addison s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(3):932-938. 6. Coco G, Dal Pra C, Presotto F, et al. Estimated risk for developing autoimmune Addison s disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(5):1637-1645. 7. Baker PR, Nanduri P, Gottlieb PA, et al. Predicting the onset of Addison s disease: ACTH, renin, cortisol, and 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(5):617-624. 8. Erichsen MM, Løvås K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12): 4882-4890. 9. Burke CW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1985;14(4):947-976. 10. Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M. Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectio- 27 - aprile 2015 - Minuti

nal study in 216 patients. Am J Med Sci. 2010;339(6):525-531. 11. Bouachour G, Tirot P, Varache N, Gouello JP, Harry P, Alquier P. Hemodynamic changes in acute adrenal insufficiency. Intensive Care Med. 1994; 20(2):138-141. 12. Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of adrenal insufficiency: evaluation of the corticotropinreleasing hormone test and basal serum cortisol in comparison to the insulin tolerance test in patients with hypothalamic-pituitary-adrenal disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(9):4193-4198. 13. Betterle C, Scalici C, Presotto F, et al. The natural history of adrenal function in autoimmune patients with adrenal autoantibodies. J Endocrinol. 1988;117(3):467-475. 14. Dickstein G, Shechner C, Nicholson WE, et al. Adrenocorticotropin stimulation test: effects of basal cortisol level, time of day, and suggested new sensitive low dose test. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(4):773-778. 15. May ME, Carey RM. Rapid adrenocorticotropic hormone test in practice. Retrospective review. Am J Med. 1985;79(6):679-684. 16. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 2003;361(9372):1881-1893. 17. Crown A, Lightman S. Why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(5):483-492. 18. Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, et al. Influence of hydrocortisone dosage scheme on health-related quality of life in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(3):297-304. 19. Debono M, Ross RJ, Newell-Price J. Inadequacies of glucocorticoid replacement and improvements by physiological circadian therapy. Eur J Endocrinol. 2009;160(5):719-729. 20. Quinkler M, Hahner S. What is the best long-term management strategy for patients with primary adrenal insufficiency? Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(1):21-25. 21. Smith SJ, MacGregor GA, Markandu ND, et al. Evidence that patients with Addison s disease are undertreated with fludrocortisone. Lancet. 1984;1(8367):11-14. 22. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(1):259-264. 23. Alkatib AA, Cosma M, Elamin MB, et al. A systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials of DHEA treatment effects on quality of life in women with adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):3676-3681. 24. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Therapeutic strategies in adrenal insufficiency. Ann Endocrinol (Paris). 2001;62(2):212-216. 25. Kannan CR. Diseases of the adrenal cortex. Dis Mon. 1988;34(10): 601-674. 26. Samuels MH. Effects of variations in physiological cortisol levels on thyrotropin secretion in subjects with adrenal insufficiency: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1388-1393. 27. Armstrong L, Bell PM. Addison s disease presenting as reduced insulin requirement in insulin dependent diabetes. BMJ. 1996;312(7046): 1601-1602. 28. Zelissen PM, Bast EJ, Croughs RJ. Associated autoimmunity in Addison s disease. J Autoimmun. 1995;8(1):121-130. 29. Kasperlik-Zaluska AA, Migdalska B, Czarnocka B, Drac-Kaniewska J, Niegowska E, Czech W. Association of Addison s disease with autoimmune disorders a longterm observation of 180 patients. Postgrad Med J. 1991;67(793):984-987. 30. Blizzard RM, Chee D, Davis W. The incidence of adrenal and other antibodies in the sera of patients with idiopathic adrenal insufficiency (Addison s disease). Clin Exp Immunol. 1967;2(1):19-30. 31. McHardy-Young S, Lessof MH, Maisey MN. Serum TSH and thyroid antibody studies in Addison s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 1972;1(1): 45-56. 32. Nerup J. Addison s disease clinical studies. A report of 108 cases. Acta Endocrinol (Copenh). 1974;76(1):127-141. 33. O Leary C, Walsh CH, Wieneke P, et al. Coeliac disease and autoimmune Addison s disease: a clinical pitfall. QJM. 2002;95(2):79-82. 34. Husebye ES, Løvås K. Immunology of Addison s disease and premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38(2):389-405. 35. Baker V. Life plans and family-building options for women with primary ovarian insufficiency. Semin Reprod Med. 2011;29(4):362-372. 29 - aprile 2015 - Minuti