Le variabili strumentali in farmacoepidemiologia U Z X Y Andrea Arfè 1
Introduzione Il confondimento non misurato è un problema molto importante in epidemiologia Le variabili strumentali permettono di ottenere stime di effetto aggiustate per tutti i possibili confondenti There ain t no such thing as a free lunch - le variabili strumentali richiedono forti assunti non testabili dai dati 2
Outline 1. (Breve) introduzione alle variabili strumentali 2. La Physician Prescribing Preference in farmacoepidemiologia (Brookhart et al, 2006) 3
Outline 1. (Breve) introduzione alle variabili strumentali 2. La Physician Prescribing Preference in farmacoepidemiologia (Brookhart et al, 2006) 4
Cos è una variabile strumentale? U confondenti Z X Y Una variabile strumentale Z ha le seguenti proprietà: 1. Z è un determinante dello stato di esposizione X 2. Z influenza l outcome Y solo attraverso X 3. Z non condivide cause in comune con Y Greenland S., And introduction to instrumental variables for epidemiologists, Int J Epidemiol (2000) 5
Variabili strumentali e stima di effetti U confondenti Z X Y 1. Z è un determinante dello stato di esposizione X 2. Z influenza l outcome Y solo attraverso X 3. Z non condivide cause in comune con Y 6
Variabili strumentali e stima di effetti U confondenti Z X Y Stimatore di Wald: 7
Variabili strumentali e stima di effetti U confondenti Z X RD XY Y Sotto una opportuna condizione di identificabilità (Hernan e Robins, 2006) : Stimatore di Wald = = RD XY In pratica: modelli lineari strutturali (Martens et al., 2006) 8
In uno trial randomizzato randomizzazione U determinanti non-compliance Z trattamento assegnato X trattamento ricevuto Y condizioni di cecità 1. Z è un determinante dello stato di esposizione X 2. Z influenza l outcome Y solo attraverso X 3. Z non condivide cause in comune con Y 9
e in studi osservazionali?? U Z? X Y? 1. Z è un determinante dello stato di esposizione X? 2. Z influenza l outcome Y solo attraverso X 3. Z non condivide cause in comune con Y 10
Strumenti forti e deboli Tanto più lo strumento Z è capace di prevedere l esposizione X, tanto più diciamo che lo strumento è forte Uno strumento debole amplifica il bias dovuto alla violazione degli assunti. Uno strumento forte riduce il bias e aumenta la precisione delle stime Perché? Forza dello strumento 11
Outline 1. (Breve) introduzione alle variabili strumentali 2. La Physician Prescribing Preference in farmacoepidemiologia (Brookhart et al, 2006) 12
NSAIDs e rischio di UGIB Risultati da RCT indicano un effetto protettivo degli NSAID inibitori della COX-2 (coxib) rispetto agli NSAID non selettivi (NSAID-ns) per UGIB Questi risultati possono essere difficili da replicare in studi osservazionali basati su database amministrativi Studio di coorte basato su database amministrativi del programma sanitario PACE (stato della Pensilvania) e Medicare statunitensi (Brookhart et al, 2006) Brookhart et al., Evaluating Short-term drug effects using a physician-specific prescribing preference as an instrumental variable, Epidemiology (2006) 13
Disegno dello studio Coorte di nuovi utilizzatori di NSAID orali (coxib o NSAID-ns) Dai database amministrativi PACE/MEDICARE: Informazioni anagrafiche Informazioni sulle diagnosi (inpatient e outpatient) Informazioni sulle prescrizioni (outpatient) Codice identificativo del medico rilasciante la prescrizione Criteri elegibilità: beneficiari PACE/MEDICARE età >= 65 anni ricevuto almeno una prescrizione di NSAID orali fra 1 Gennaio 1999 e 31 Luglio 2002 Brookhart et al., Epidemiology (2006) 14
Disegno dello studio Data indice: data prima prescrizione di NSAID fra 1 Gennaio 1999 e 31 Luglio 2002 Criteri esclusione: prescrizione di NSAID nei 18 mesi prima della data indice non aver ricevuto alcuna prescrizione di farmaci o non aver usufruito di alcun servizio sanitario dello stato della Pensilvania in ognuno dei 3 semestri antecedenti la data indice Esposizione: tipo del primo NSAID prescritto Outcome: prima diagnosi (inpatient o outpatient) di UGIB Durata follow-up: 60, 120 o 180 giorni dalla data indice Brookhart et al., Epidemiology (2006) 15
La Physician Prescribing Preference I medici possono differire nella loro preferenza rispetto coxib o NSAID-ns Physician Prescribing Preference (PPP): Preferenza istantanea del medico verso coxib o NSAID-ns al momento in cui ha dispensato la prescrizione corrente Misurazione adottata: tipo di NSAID prescritto dallo stesso medico al paziente immediatamente precedente quello in considerazione Brookhart et al., Epidemiology (2006) 16
Esempio: come misurare la PPP Pazienti: A coxib Tempo Il paziente A riceve dal medico M la sua prima prescrizione di NSAID Brookhart et al., Epidemiology (2006) 17
Esempio: come misurare la PPP Pazienti: A B M C B D coxib nsaid-ns coxib coxib coxib Tempo Individuo tutte le prescrizioni di NSAID effettuate dal medico M prima di quella data ad A Brookhart et al., Epidemiology (2006) 18
Esempio: come misurare la PPP Pazienti: A B M C B D coxib nsaid-ns coxib coxib coxib PPP A = coxib Tempo Il tipo di NSAID prescritto da M immediatamente prima che ad A viene presa pari alla PPP relativa al paziente A Brookhart et al., Epidemiology (2006) 19
La PPP è una variabile strumentale?? U PPP Coxib o NSAID-ns? UGIB 1. La PPP predice il tipo di farmaco prescritto?? 2. La PPP influenza il rischio di UGIB solo attraverso al tipo di farmaco prescritto? 3. La PPP non condivide cause in comune con l UGIB? Brookhart et al., Epidemiology (2006) 20
Numerosità coorte e numero eventi Esposizione: coxib NSAID-ns N=32273 (64%) N=17646 (36%) Tot: N=49919 741 eventi UGIB Brookhart et al., Epidemiology (2006) 21
Caratteristiche dei pazienti reclutati Brookhart et al., Epidemiology (2006) 22
Caratteristiche dei pazienti reclutati Brookhart et al., Epidemiology (2006) 23
Caratteristiche dei pazienti reclutati Brookhart et al., Epidemiology (2006) 24
Associazioni con covariate NSAID ricevuto PPP Characteristics RD*100 RD*100 Gender (female) 8.2 0.5 Age>=75 at index date 11.0 1.3 Charlson comorbidity score >= 1 5.9 2.7 Hospitalized in prior year 5.0 1.4 Nursing home stay in prior year 9.1 2.9 History of warfarin use 15.8 4.0 History of oral glucocorticoids use 2.8 0.9 History of gastro-protective drug use 8.5 0.4 History of osteoarthritis 14.0 3.4 History rheumatoid arthritis 13.1 5.1 History of peptic ulcer disease 9.4 1.4 History of GI hemorrhage 9.3 1.0 History of hypertension 3.0 1.3 History of congestive heart failure 6.5 1.4 History of coronary artery disease 2.9 1.1 Five or more prescription drugs in prior year 9.2 2.8 Five or more MD visits in prior year 7.6 2.2 Brookhart et al., Epidemiology (2006) 25
Associazioni con covariate NSAID ricevuto PPP Characteristics RD*100 RD*100 Gender (female) 8.2 0.5 Age>=75 at index date 11.0 1.3 Charlson comorbidity score >= 1 5.9 2.7 Hospitalized in prior year 5.0 1.4 Nursing home stay in prior year 9.1 2.9 History of warfarin use 15.8 4.0 History of oral glucocorticoids use 2.8 0.9 History of gastro-protective drug use 8.5 0.4 History of osteoarthritis 14.0 3.4 History rheumatoid arthritis 13.1 5.1 History of peptic ulcer disease 9.4 1.4 History of GI hemorrhage 9.3 1.0 History of hypertension 3.0 1.3 History of congestive heart failure 6.5 1.4 History of coronary artery disease 2.9 1.1 Five or more prescription drugs in prior year 9.2 2.8 Five or more MD visits in prior year 7.6 2.2 Brookhart et al., Epidemiology (2006) 26
Associazioni con covariate NSAID ricevuto PPP Characteristics RD*100 RD*100 Gender (female) 8.2 0.5 Age>=75 at index date 11.0 1.3 Charlson comorbidity score >= 1 5.9 2.7 Hospitalized in prior year 5.0 1.4 Nursing home stay in prior year 9.1 2.9 History of warfarin use 15.8 4.0 History of oral glucocorticoids use 2.8 0.9 History of gastro-protective drug use 8.5 0.4 History of osteoarthritis 14.0 3.4 History rheumatoid arthritis 13.1 5.1 History of peptic ulcer disease 9.4 1.4 History of GI hemorrhage 9.3 1.0 History of hypertension 3.0 1.3 History of congestive heart failure 6.5 1.4 History of coronary artery disease 2.9 1.1 Five or more prescription drugs in prior year 9.2 2.8 Five or more MD visits in prior year 7.6 2.2 Brookhart et al., Epidemiology (2006) 27
Associazioni con covariate NSAID ricevuto PPP Characteristics RD*100 RD*100 Gender (female) 8.2 0.5 Age>=75 at index date 11.0 1.3 Charlson comorbidity score >= 1 5.9 2.7 Hospitalized in prior year 5.0 1.4 Nursing home stay in prior year 9.1 2.9 History of warfarin use 15.8 4.0 History of oral glucocorticoids use 2.8 0.9 History of gastro-protective drug use 8.5 0.4 History of osteoarthritis 14.0 3.4 History rheumatoid arthritis 13.1 5.1 History of peptic ulcer disease 9.4 1.4 History of GI hemorrhage 9.3 1.0 History of hypertension 3.0 1.3 History of congestive heart failure 6.5 1.4 History of coronary artery disease 2.9 1.1 Five or more prescription drugs in prior year 9.2 2.8 Five or more MD visits in prior year 7.6 2.2 Brookhart et al., Epidemiology (2006) 28
Associazioni con covariate NSAID ricevuto PPP Characteristics RD*100 RD*100 Gender (female) 8.2 0.5 Age>=75 at index date 11.0 1.3 Charlson comorbidity score >= 1 5.9 2.7 Hospitalized in prior year 5.0 1.4 Nursing home stay in prior year 9.1 2.9 History of warfarin use 15.8 4.0 History of oral glucocorticoids use 2.8 0.9 History of gastro-protective drug use 8.5 0.4 History of osteoarthritis 14.0 3.4 History rheumatoid arthritis 13.1 5.1 History of peptic ulcer disease 9.4 1.4 History of GI hemorrhage 9.3 1.0 History of hypertension 3.0 1.3 History of congestive heart failure 6.5 1.4 History of coronary artery disease 2.9 1.1 Five or more prescription drugs in prior year 9.2 2.8 Five or more MD visits in prior year 7.6 2.2 Brookhart et al., Epidemiology (2006) 29
Stime delle differenza fra rischi Grezze Aggiustamento per regressione Variabile strumentale RD * 100 (IC 95%) Brookhart et al., Epidemiology (2006) 30
Stime delle differenza fra rischi Grezze Aggiustamento per regressione Variabile strumentale RD * 100 (IC 95%) Brookhart et al., Epidemiology (2006) 31
Stime delle differenza fra rischi Grezze Aggiustamento per regressione Variabile strumentale RD * 100 (IC 95%) Brookhart et al., Epidemiology (2006) 32
Confronto con trial randomizzati Trial VIGOR 1 (AR) Trial CLASS 2 (AR o OA) Variabile strumentale (tutti i pazienti) Variabile strumentale (AR o OA) RD * 100 (IC 95%) 1 Bombardier et al., N Engl J Med (2000) 2 Silverstein et al., JAMA (2000) AR = Artrite Reumatica; OA = Osteo-Artrite Brookhart et al., Epidemiology (2006) 33
Confronto con trial randomizzati Trial VIGOR 1 (AR) Trial CLASS 2 (AR o OA) Variabile strumentale (tutti i pazienti) Variabile strumentale (AR o OA) RD * 100 (IC 95%) 1 Bombardier et al., N Engl J Med (2000) 2 Silverstein et al., JAMA (2000) AR = Artrite Reumatica; OA = Osteo-Artrite Brookhart et al., Epidemiology (2006) 34
Confronto con trial randomizzati Trial VIGOR 1 (AR) Trial CLASS 2 (AR o OA) Variabile strumentale (tutti i pazienti) Variabile strumentale (AR o OA) RD * 100 (IC 95%) 1 Bombardier et al., N Engl J Med (2000) 2 Silverstein et al., JAMA (2000) AR = Artrite Reumatica; OA = Osteo-Artrite Brookhart et al., Epidemiology (2006) 35
La PPP è una variabile strumentale?? U PPP Coxib o NSAID-ns? UGIB 1. La PPP è un determinante del tipo di farmaco prescritto?? 2. La PPP influenza il rischio di UGIB solo attraverso al tipo di farmaco prescritto? 3. La PPP non condivide cause in comune con l UGIB? Brookhart et al., Epidemiology (2006) 36
Valutazione degli assunti La PPP è un determinante del tipo di farmaco prescritto? PPP NSAID ricevuto Coxibs NSAID-ns Coxibs 77% 23% 100% NSAID-ns 45% 55% 100% OR = 2.8 Fra varie definizioni operative possibili per la PPP, quella usata è stata valutata in generale come la più forte (Hennessy et al.,2008) Brookhart et al., Epidemiology (2006) 37
Valutazione degli assunti La PPP influenza il rischio di UGIB solo attraverso al tipo di farmaco prescritto? PPP Coxib o NSAID-ns UGIB Inibitori pompa protonica Possibilità di investigare associazione fra PPP e co-trattamenti rilevanti Brookhart et al., Epidemiology (2006) 38
Valutazione degli assunti La PPP non condivide cause in comune con l UGIB? Prescrive NSAID-ns più frequentemente Prescrive coxib più frequentemente = Paziente a basso rischio = Paziente ad alto rischio Brookhart et al., Epidemiology (2006) 39
Conclusioni? Punti forti Punti deboli Questioni aperte Risultati coerenti con quelli dei trial randomizzati Strumento discretamente forte Scarsa efficienza statistica Dipendenza assunti non verificabili Sensibilità alla violazione degli assunti? Miglioramento efficienza statistica? Brookhart et al., Epidemiology (2006) 40
Riferimenti Greenland S., An introduction to instrumental variables for epidemiologists, Int J Epidemiol 2000,29:722-9 Brookhart M.A. et al., Evaluating short-term drug effects using a physician-specific prescribingpreference as an instrumental variable, Epidemiology 2006,3:268-75 Hernan M.A. and Robins J.M., Instruments for causal inference an epidemiologis s dream?, Epidemiology 2006, 4:360-72 Martens E.P. et al., Instrumental Variables application and limitations, Epidemiology 2006, 3:260-7 Hennessy S. et al., Instantaneous preference was a stronger instrumental variable 3- and 6-month prescribing preference for NSAIDs, J Clin Epidemiol 2008, 61:1285-8 Bombardier et al., Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2000;343:1520-8. Silverstein et al., Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis, JAMA 2000, 284:1247-55 41
Appendice 42
Condizioni di identificabilità Assenza di eterogeneità degli effetti U Z X Y L effetto di X su Y è lo stesso per tutti gli individui: -No modificazione di effetto di Z su X -No modificazione di effetto di U su X Hernan M.A. and Robins J.M., Instruments for causal inference an epidemiologis s dream?, Epidemiology 2006, 4:360-72 43
Condizioni di identificabilità Assenza di eterogeneità degli effetti No modificazione di effetto di Z su X: Lo stimatore di Wald è interpretabile come l effetto del trattamento sui trattati (ATT) ATT = riduzione del rischio nel gruppo dei trattati se l effetto del trattamento fosse rimosso Esempio: nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto un coxib, di quanto sarebbe differito il rischio se invece avessero ricevuto tutti un NSAID-ns? ATT Hernan M.A. and Robins J.M., Instruments for causal inference an epidemiologis s dream?, Epidemiology 2006, 4:360-72 44
Condizioni di identificabilità No modificazione di effetto di Z su X: Esempio: nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto un coxib, di quanto sarebbe differito il rischio se invece avessero ricevuto tutti un NSAID-ns? ATT (A) coxib (B) NSAID-ns NSAID-ns NSAID-ns R A -R B = ATT Hernan M.A. and Robins J.M., Instruments for causal inference an epidemiologis s dream?, Epidemiology 2006, 4:360-72 45
Condizioni di identificabilità Monotonicità U Z X Y Individuo X se Z=0 X se Z=1 Complier 0 1 Always Taker 1 1 Never Taker 0 0 Defier 1 0 Monotonicità: no defiers nella popolazione Hernan M.A. and Robins J.M., Instruments for causal inference an epidemiologis s dream?, Epidemiology 2006, 4:360-72 46
Condizioni di identificabilità Monotonicità Tipo paziente NSAID ricevuto se medico preferisce coxib NSAID ricevuto se medico preferisce NSAID-ns Complier coxib NSAID-ns Coxib always taker coxib coxib Coxib never taker NSAID-ns NSAID-ns Defier NSAID-ns coxib Monotonicità: Nessun medico preferente NSAID-ns prescriverebbe coxib ad un paziente a meno che tutti i medici preferenti coxib non farebbero lo stesso Hernan M.A. and Robins J.M., Instruments for causal inference an epidemiologis s dream?, Epidemiology 2006, 4:360-72 47
Condizioni di identificabilità Monotonicità Individuo X se Z=0 X se Z=1 Complier 0 1 Always Taker 1 1 Never Taker 0 0 Defier 1 0 Lo stimatore di Wald è interpretabile come l effetto del trattamento nei compliers, i.e. nella parte della popolazione in cui lo strumento predice perfettamente l esposizione Gli individui non sono classificabili come compliers o non compliers sulla base dei dati osservati Hernan M.A. and Robins J.M., Instruments for causal inference an epidemiologis s dream?, Epidemiology 2006, 4:360-72 48
Modelli lineari strutturali U (1) Z (2) X (1) Y (1) (2) Martens E.P. et al., Instrumental Variables application and limitations, Epidemiology 2006, 3:260-7 49
Modelli lineari strutturali U C Z X Y U: confondenti non misurati; C: confondenti misurati Martens E.P. et al., Instrumental Variables application and limitations, Epidemiology 2006, 3:260-7 50
Stime delle differenza fra rischi Grezze Aggiustamento per regressione Variabile strumentale Variabile strumentale con aggiustamento RD * 100 (IC 95%) Brookhart et al., Epidemiology (2006) 51
Caratteristiche dei pazienti reclutati Characteristics COX-2 Inhibitor Users Non-Selective NSAID Users (N=32273) (N=17646) Gender (female) 86 % 81 % Age>=75 at index date 75 % 65 % Charlson comorbidity score >= 1 76 % 71 % Hospitalized in prior year 31 % 26 % Nursing home stay in prior year 8 % 6 % History of warfarin use 13 % 7 % History of oral glucocorticoids use 9 % 8 % History of osteoarthritis 49 % 33 % History rheumatoid arthritis 5 % 3 % History of peptic ulcer disease 4 % 2 % History of GI hemorrhage 2 % 1 % History of hypertension 73 % 70 % History of congestive heart failure 30 % 25 % History of coronary artery disease 16 % 15 % History of gastro-protective drug 27 % 20 % use Five or more prescription drugs in 75 % 67 % prior year Five or more MD visits in prior 72 % 64 % year Brookhart et al., Evaluating Short-term drug effects using a physician-specific prescribing preference as an instrumental variable, Epidemiology (2006) 52
Associazione fra PPP e covariate Actual Treatment (all patient) Instrumental Variable (all patients) Instrumental Variable (PCPs only) Characteristics RD*100 RD*100 RD*100 Gender (female) 8.2 0.5 1.3 Age>=75 at index date 11.0 1.3 0.9 Charlson comorbidity score >= 1 5.9 2.7 2.4 Hospitalized in prior year 5.0 1.4 0.8 Nursing home stay in prior year 9.1 2.9 1.8 History of warfarin use 15.8 4.0 3.8 History of oral glucocorticoids use 2.8 0.9 1.0 History of osteoarthritis 14.0 3.4 2.9 History rheumatoid arthritis 13.1 5.1 5.2 History of peptic ulcer disease 9.4 1.4 0.3 History of GI hemorrhage 9.3 1.0-1.4 History of hypertension 3.0 1.3 1.6 History of congestive heart failure 6.5 1.4 0.8 History of coronary artery disease 2.9 1.1 1.2 History of gastro-protective drug use 8.5 0.4 0.2 Five or more prescription drugs in prior year 9.2 2.8 2.3 Five or more MD visits in prior year 7.6 2.2 2.2 Brookhart et al., Evaluating Short-term drug effects using a physician-specific prescribing preference as an instrumental variable, Epidemiology (2006) 53
Stime delle differenza fra rischi GI Event within 60 days Conventional Unadjusted Conventional Adjusted Instrumental Variable Unadjusted Estimated RD and 95% CI Instrumental Variable Adjusted all patients 0.03 (-0.12, 0.18) -0.04 (-0.20, 0.10) -0.92 (-1.74, -0.10) -1.02 (-1.88, -0.16) patients treated by PCPs 0.11 (-0.05, 0.28) 0.03 (-0.14, 0.20) -0.75 (-1.73, 0.23) -0.81 (-1.84, 0.22) patients with OA or RA 0.10 (-0.13, 0.33) 0.07 (-0.17, 0.30) -1.80 (-3.31, -0.29) -1.81 (-3.34, -0.28) GI Event within 120 days all patients 0.09 (-0.10, 0.29) -0.06 (-0.26, 0.14) -1.15 (-2.20, -0.09) -1.31 (-2.42, -0.20) patients treated by PCPs 0.03 (-0.20, 0.26) -0.13 (-0.37, 0.11) -0.93 (-2.24, 0.39) -1.04 (-2.41, 0.34) patients with OA or RA 0.14 (-0.17, 0.45) 0.03 (-0.28, 0.35) -2.06 (-3.99, -0.13) -2.05 (-4.00, -0.09) GI Event within 180 days all patients 0.19 (-0.02, 0.41) -0.03 (-0.26, 0.19) -0.94 (-2.14, 0.25) -1.21 (-2.46, 0.04) patients treated by PCPs patients with OA or RA 0.09 (-0.17, 0.35) -0.15 (-0.42, 0.12) -0.61 (-2.12, 0.89) -0.82 (-2.40, 0.75) 0.24 (-0.12, 0.60) 0.07 (-0.30, 0.43) -1.45 (-3.65, 0.75) -1.52 (-3.74, 0.71) Brookhart et al., Evaluating Short-term drug effects using a physician-specific prescribing preference as an instrumental variable, Epidemiology (2006) 54
Confronto con trial randomizzati Risk Difference per 100 patients (95% CI) Instrumental Variable Estimate (All Patients) Instrumental Variable Estimate (Patients with OA or RA) VIGOR trial (Patient with RA) CLASS trial (Patients with OA or RA) GI Event within 60 days GI Event within 120 days GI Event within 180 days -1.02 (-1.88, -0.16) -1.31 (-2.42, -0.20) -1.21 (-2.46, 0.04) -1.81 (-3.34, -0.28) -2.05 (-4.00, -0.09) -1.52 (-3.74, 0.71) -0.47 (-0.83, -0.12) -0.65 (-1.08, -0.22) -1.07 (-1.57, -0.57) Not Reported Not Reported -0.96 (-1.74, -0.18;) Brookhart et al., Evaluating Short-term drug effects using a physician-specific prescribing preference as an instrumental variable, Epidemiology (2006) 55