!" #$% Gli antagonisti dei recettori dell angiotensina II più comunemente noti come Sartani (losartan, valsartan, irbesartan, candesartan e telmisartan) rappresentano una classe di farmaci ad azione antiipertensiva che agiscono sul sistema renina angiotensina con meccanismo diverso rispetto agli ace inibitori. Gli ACE inibitori pur rappresentando una classe di composti dotati di grande efficacia e manegevolezza presentano alcuni inconvenienti, il primo dei quali riguarda la scarsa specificità della loro azione. L altro riguarda l esistenza di possibili vie alternative alla formazione di angiotensina II, diversi enzimi infatti possono convertire l angiotensina I o direttamente l angiotensinogeno indipendentemente dall ACE. Sulla base di queste considerazioni è nato l interesse per gli antagonisti recettoriali dell angiotensina II che bloccano direttamente il recettore all Angiotensina II, indipendentemente dalla via metabolica di formazione del peptide. La elevata specificità di questi composti dovrebbe superare i problemi conseguenti all accumulo di peptidi bioattivi che possono manifestarsi con gli ACE inibitori. 1
Il Sistema Renina Angiotensina (SRA) Renina Angiotensinogeno APPARATO IUXTAGLOMERULARE Angiotensina I Bradichinina Chimasi ACE Angiotensina III AMINOPEPTIDASI CARBOSSIPEPTIDASI ENDOPEPTIDASI AMINOPEPTIDASI TISSUTALI E PLASMATICHE Angiotensina II Recettore AT 1 Recettore AT 2 Prodotti di degradazione Frammenti inattivi Il Sistema Renina Angiotensina (SRA) rappresenta uno dei principali sistemi regolatori dell omeostasi cardiovascolare e ricopre un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa sia a lungo che a breve termine. I farmaci in grado di interferire con tale sistema vengono attualmente considerati tra i più importanti agenti terapeutici. La renina è un enzima proteolitico sintetizzato a livello renale ( apparato iuxtaglomerulare) il cui substrato naturale è rappresentato dall angiotensinogeno una glicoproteina sintetizzata a livello epatico. L Angiotensina I è un decapeptide prodotto dall azione proteolitica della renina sull angiotensinogeno ma è fisiologicamente inattiva. L angiotensina II è un octapeptide prodotto dalla azione proteolitica dell enzima di conversione dell angiotensina I (ACE) sull angiotensina I durante il suo passaggio attraverso il letto capillare, in particolare a livello polmonare. L Angiotensina II a sua volta viene degradata sia a livello plasmatico che nell endotelio capillare in piccoli frammenti peptidici il primo dei quali è l angiotensina III, ormone attivo in grado di stimolare la secrezione di aldosterone. L Angiotensina II esplica i suoi effetti attraverso l occupazione di recettori specifici per questo peptide (AT1 E AT2). 2
Angiotensina II:Effetti ANGIOTENSINA II AT 1 Vasocostrizione Ritenzione di Na + e acqua Attivazione simpatica Proliferazione cellulare Ipertensione L Angiotensina II esplica i propri effetti biologici interagendo con recettori specifici denominati AT1 e AT2 localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti. Quasi tutti gli effetti biologici conosciuti dell Angiotensina II sono mediati dalla stimolazione dei recettori AT1 per i quali mostra maggiore affinità. La funzione dei recettori AT2 non è stata ancora completamente chiarita. L Angiotensina II esplica un potente effetto vasocostrittore sulla muscolatura liscia vascolare, modula la liberazione dai terminali sinaptici di noradrenalina con conseguente effetto vasocostrittivo per stimolazione dei recettori alfa 1 e alfa 2 adrenergici, stimola la crescita delle cellule della muscolatura liscia vascolare effetto in grado di determinare importanti conseguenze sulle resistenze sistemiche arteriolari e conseguentemente sulla pressione sanguigna. L angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone, ormone risparmiatore di sodio ed esercita una potente azione di feedback inibendo direttamente il rilascio di renina dalle cellule iuxtaglomerulari e indirettamente attraverso la ritenzione di sodio associata ad aumentati livelli di aldosterone. 3
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL ANGIOTENSINA II meccanismo d azione RENINA Angiotensinogeno CHIMASI Antagonisti dei Recettori dell angiotensina II AT1 Angiotensina I ANGIOTENSINA II RECETTORI ACE AT2 Vasocostrizione Proliferazione cellulare Vasodilatazione effetto antiproliferativo Gli antagonisti dei recettori dell angiotensina II agiscono sul sistema renina angiotensina con meccanismo diverso rispetto agli ACE inibitori esplicando le proprie azioni attraverso il blocco selettivo dei recettori AT1 verso i quali mostrano una più elevata affinità e sui quali esercitano un antagonismo insormontabile ossia mantengono occupato il recettore anche se i livelli di ligando endogeno aumentano e con dosi incomplete di farmaco Attraverso questo meccanismo sono in grado di inibire la maggior parte degli effetti biologici dell angiotensina II, tra cui: la contrazione delle cellule muscolari liscie, le risposte pressorie sia rapide che a lenta insorgenza, la secrezione di aldosterone, l aumento del tono simpatico, variazioni della funzione renale, iperplasia e ipertrofia cellulare. 4
Biodisponibilità per os bassa(< 50%, ibersartan 70%) Elevato legame proteico(> 90%) Escrezione renale e biliare Losartan: metabolismo epatico(14%) mediato dai citocromi: CYP2C9 E 3A4. EXP 3174( metabolita attivo) Ibersartan: metabolismo epatico Valsartan, eprosartan e candesartan: scarsamente metabolizzati e eliminati per lo più immodificati per via urinaria e biliare Gli antagonisti dei recettori dell angiotensina II si caratterizzano da un punto di vista farmacocinetico per una bassa biodisponibilità per os, un elevato legame proteico e una prevalente escrezione renale e biliare. La farmacocinetica del losartan è caratterizzata dalla produzione di un metabolita attivo l EXP 3174, circa 40 volte più potente del composto progenitore. Il losartan è substrato dei citocromi CYP2C9 e 3A4 ciò implica la possibilità di potenziali interazioni con composti metabolizzati dalle stesse isoforme enzimatiche. Losartan e Ibersartan hanno un metabolismo epatico, tutti gli altri sono scarsamente metabolizzati ed escreti prevalentemente immodificati per via biliare e urinaria. 5
!" # # $ % Gli antagonisti dei recettori dell angiotensina II sono stati approvati per il trattamento dell ipertensione arteriosa e la loro efficacia in questo senso è paragonabile a quella di altri noti farmaci antipertensivi con un profilo di eventi avversi simili a quelli del placebo. In uno studio clinico randomizzato di ampie dimensioni e di lunga durata (STUDIO LIFE 2002) condotto vs. atenololo su oltre 9100 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ecg, losartan ha dimostrato un effetto protettivo a livello cardiovascolare, riducendo il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus. Raccomandazioni correnti suggeriscono l uso di antagonisti dei recettori dell angiotensina nel trattamento dello scompenso cardiaco in pazienti che non tollerano l ACE-inibitore, in pazienti il cui uso è controindicato e quando la risposta agli ACE-inibitori risulti insoddisfacente. Alcuni studi hanno dimostrato che ibersartan diminuisce la progressione della malattia renale in pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria franca. 6
controindicazioni && & I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto. Una volta accertato lo stato di gravidanza, questi farmaci vanno sospesi il più presto possibile. Il loro uso è anche controindicato durante l'allattamento. Seppure non nota nell'uomo una escrezione nel latte materno ciò è stato riscontrato nell animale. A causa dei potenziali effetti indesiderati nel neonato durante l'allattamento, va deciso se sospendere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Riguardo al rischio teratogeno l FDA classifica i sartani in classe C se assunti durante il 1 trimestre di gravidanza, In classe D se assunti durante il 2 trimestre. C [definizione FDA: studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco dovrebbe essere dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto] D [definizione FDA: c'è un evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i benefici dell'uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono inefficaci)] 7
Sartani: Interazioni Farmacologiche FARMACO DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO INTEGRATORI DI POTASSIO SOSTITUTI DEL SALE DA CUCINA CONTENENTI POTASSIO FARMACI IN GRADO DI AUMENTARE I LIVELLI DI POTASSIO (es. eparina) ACE-INIBITORI + LITIO EFFETTO iperpotassiemia Inibizione escrezione renale aumento litiemia CONSIGLI TERAPEUTICI Monitorare potassiemia Monitorare litiemia ALTRI ANTIIPERTENSIVI Potenziamento effetti antiipertensivi Potenziale ipotensione Monitoraggio pressorio FANS Riduzione effetto antiipertensivo Monitoraggio pressorio LOSARTAN ( substrato CYP2C9-CYP3A4) + RIFAMPICINA (induttore CYP2C9-CYP3A4) FLUCONAZOLO (induttore CYP2C9-CYP3A4) Riduzione dei liveli di metabolita attivo con fluconazolo Riduzione di efficacia di losartan Monitoraggio pressorio Aggiustamento dosaggio losartan I sartani così come tanti altri composti possono essere responsabili di reazioni avverse quando somministrati in contemporanea ad altri farmaci Qui sono riportate le più frequenti interazioni rappresentate per lo più da interazioni di tipo farmacocinetico. 8
Eventi avversi L incidenza di eventi avversi che hanno richiesto interruzione del trattamento con gli antagonisti dell angiotensina II è paragonabile al placebo Rispetto agli ACE inibitori i sartani provocano meno frequentemente tosse e l incidenza di angioedema è inferiore Potenziale tossicita fetale sospensione al primo trimestre di gravidanza Ipotensione, oliguria, azotemia progressiva o insufficienza renale acuta iperkaliemia Cefalea Infezioni delle alte vie respiratorie Vertigini Astenia/fatica tosse Ad eccezione delle vertigini che possiamo considerare l unico effetto potenzialmente attribuibile al farmaco tutti gli altri effetti descritti si presentano con una incidenza simile al placebo. Per quanto riguarda l effetto tussigeno gli studi confermano che gli antagonisti recettoriali dell angiotensina II siano meno frequentemente soggetti rispetto agli ACE inibitori a provocare tosse secca. L incidenza di angioedema associato all uso di tali farmaci è molto più bassa rispetto a quella associata all uso di ACEinibitori. Questi farmaci possono provocare iperkaliemia in pazienti nefropatici o in pazienti che assumpno supplementi di potassio o farmaci risparmiatori di K. 9