Caffè e tumori. Testi a cura di: Alessandra Tavani - Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri"

Caffè e tumori

Caffè e tumori Testi a cura di: Alessandra Tavani - Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" Revisione a cura di: Amleto D'Amicis - I.N.R.A.N Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" Via La Masa, 19-20156 Milano Tel. 02 390141 www.marionegri.it Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione Via Ardeatina, 546-00178 Roma Tel. 06.514941 - www.inran.it

Introduzione 2 Introduzione sui tumori In Italia i tumori nel loro complesso rappresentano un importante causa di morte e sono responsabili di circa il 30% dei decessi nella popolazione; infatti, solo nel 2006, i decessi nella popolazione italiana sono stati 558.614, di cui 168.664 per tumore. È noto che il rischio di ammalarsi di tumore è correlato a un insieme eterogeneo di fattori. Si definiscono fattori di rischio tutte quelle caratteristiche proprie dell individuo e dell ambiente circostante che possono influire sulla probabilità di ammalarsi di una data malattia. Tra i fattori di rischio propri dell individuo, che non possono essere in alcun modo modificati, possiamo riconoscere l età, il sesso, i fattori genetici e familiari. Tra i fattori di rischio ambientali troviamo gli stili di vita, quali abitudine al fumo e all'alcol, la dieta, l'attività fisica, le condizione socio-economiche e le esposizioni ambientali, quali clima, sostanze inquinanti, accessibilità ai servizi sanitari (per esempio vaccinazioni), potenzialmente modificabili per diminuire la probabilità di ammalarsi e sui quali medici e operatori sanitari possono intervenire favorendo l informazione, l educazione e l accesso ai servizi. Poiché con la parola tumori si indicano malattie anche molto diverse tra di loro, è difficile elencare dei fattori di rischio comuni a tutti i tumori. Tuttavia, è opinione diffusa che l assunzione con la dieta di composti antiossidanti possa in qualche modo proteggere il nostro organismo da diversi tipi di tumori più comuni. Introduzione agli studi epidemiologici L epidemiologia analitica è la disciplina che si occupa principalmente di studiare i fattori di rischio di una qualche malattia specifica. Per questo l epidemiologia si serve di diversi strumenti metodologici, tra cui gli studi di coorte e gli studi caso-controllo. Si definiscono studi di coorte quegli studi in cui si seleziona una popolazione di esposti e non esposti a un fattore di rischio, che poi si segue nel tempo (follow-up) controllando l insorgere delle patologie. Si definiscono studi caso-controllo quegli studi in cui si identificano un gruppo di malati di una data patologia (casi) e un gruppo di non malati (controlli) e si ricostruisce la storia delle loro esposizioni; si valutano poi le differenze di frequenza di esposizione a diversi fattori tra i due gruppi di malati e non malati. Pertanto negli studi di coorte si definisce un esposizione e si valuta la malattia, mentre negli studi caso-controllo si definisce una malattia e si valuta un esposizione. Tutti gli studi caso-controllo sono retrospettivi, ma gli studi di coorte possono essere sia prospettici che retrospettivi. Per quantificare il rischio di ammalarsi si usa un parametro, il rischio relativo (RR), definito come il rapporto tra la frequenza di un evento nei soggetti esposti a un fattore di rischio, rispetto ai non esposti e che misura, quindi, la forza dell associazione tra il fattore di rischio e la malattia. Il RR è: a) uguale a 1 quando tra il fattore di rischio e la malattia non vi è alcuna relazione; b) inferiore a 1 quando quel fattore è protettivo nei confronti della malattia; c) superiore a 1 quando quel fattore aumenta la probabilità di ammalarsi di quella malattia. Il RR calcolato è però solo una stima dell associazione vera esistente nella popolazione dalla quale sono stati tratti i casi e i controlli. Per avere un idea dell'intervallo di variabilità della stima, cioè i valori entro cui si trova il vero RR della popolazione per la quale abbiamo calcolato la stima, si usa l intervallo di confidenza (IC). Un IC al 95% va interpretato come la possibilità al 95% che il vero RR si trovi tra quei valori estremi calcolati. La significatività statistica dell RR, quindi, si stabilisce considerando gli IC al 95% e, se questi non includono l unità (cioè se il limite superiore e inferiore sono entrambi al di sotto o al di sopra dell unità), si dice che quella stima di RR è statisticamente significativa. Per stimare in modo corretto il RR occorre tenere presente l effetto di altre variabili che possono agire da confondenti. Si definisce fattore confondente una variabile che sia associata 3

sia alla malattia in studio che al fattore di rischio considerato. i dati originali di ciascuno studio, ottenendo quindi un dataset Per esempio, quando si studia l effetto del caffè, uno dei sul quale vengono poi stimati i rischi. Queste tecniche sono in maggiori confondenti è il fumo, in quanto i fumatori sono forti genere utilizzate quando i singoli studi appaiono troppo piccoli bevitori di caffè più spesso dei non fumatori e il fumo è per ottenere delle stime del rischio significative. associato a molti tumori. Per tenere conto dell effetto confondente di alcune variabili nella stima del rischio si utilizzano metodi statistici appropriati (regressione logistica Caratteristiche del caffè Anche se all interno del genere Coffea sono state descritte più multivariata). di 100 specie, comunemente in commercio ve ne sono due: Perché la relazione tra un fattore di rischio e una malattia sia Coffea Arabica (endemica negli altopiani dell Etiopia e ora causale, occorre che siano rispettati tutti o almeno la maggior prodotta principalmente in Brasile e Colombia) e Coffea parte dei seguenti criteri: a) che l associazione sia forte, con Canephora o Robusta (endemica delle foreste equatoriali stime del rischio (RR) statisticamente significative; b) che vi sia africane e ora prodotta nelle pianure al di sotto dei 700 metri 4 concordanza tra i risultati degli studi di coorte e caso-controllo e in vari contesti sperimentali; c) che all aumentare dell esposizione, aumenti il rischio della malattia, che vi sia cioè di altitudine, in Africa, Brasile e Vietnam). Il caffè contiene centinaia di sostanze e le sue caratteristiche chimiche variano a seconda della specie della pianta, del luogo di crescita e della 5 una linearità di risposta con la dose (relazione dose-risposta) e lavorazione delle drupe, nonché della tostatura dei semi o con il tempo di esposizione; d) che l esposizione preceda torrefazione e del processo termico che trasforma il chicco l insorgere della malattia; e) che vi sia un meccanismo biologico verde in chicco tostato, pronto per essere macinato e usato per plausibile per spiegare la relazione. Ognuno di questi criteri è la preparazione della bevanda. Con questo passaggio, in una condizione necessaria per stabilire la causalità, ma non è di particolare, molti composti si trasformano, alcuni scompaiono, per se stessa sufficiente. Infatti, è necessario che l esposizione altri si formano. Poiché i processi di torrefazione possono preceda la malattia, anche se non è sufficiente che l esposizione essere differenti in funzione del tipo di tostatura che si la preceda per affermare che causi la malattia. Occorre, invece, desidera, è facile immaginare quanto possa essere varia la che siano soddisfatti anche gli altri criteri. composizione dei vari tipi di miscele di caffè in commercio. Un modo di riportare i dati epidemiologici è la meta-analisi che In ogni caso, tutti i tipi di caffè hanno caratteristiche chimiche permette di fare una stima quantitativa globale dei risultati di di base comuni. In Tabella 1 sono riportati i principali molti studi epidemiologici sulla relazione tra un determinato costituenti chimici del caffè verde mentre in Tabella 2 i fattore di rischio e una patologia. Utilizzando la meta-analisi si principali costituenti del caffè tostato. Le principali classi di può stimare un RR complessivo calcolato partendo dai RR e dal composti contenuti nel caffè sono i minerali (potassio, calcio, numero di soggetti di ciascuno studio. Un modo più preciso e magnesio, fosfati, solfati, ecc.), i lipidi e le cere (nella parte affidabile per mettere insieme i risultati di vari studi e per corticale del chicco, in genere trattenuti dal filtro durante la quantificare la relazione complessiva tra un fattore di rischio e preparazione della bevanda), gli amminoacidi, i carboidrati una malattia è quello di eseguire una pooled-analysis. Nella (solubili e insolubili), i precursori delle vitamine (trigonellina), pooled-analysis il RR complessivo viene ottenuto mettendo gli antiossidanti (tannini e melanoidine), gli acidi grassi insieme non i risultati degli studi (come nella meta-analisi), ma terpenici (cafestolo e kahweolo) e alcaloidi blandamente

stimolanti come la caffeina, tra tutte, certamente la più nota anche se rappresenta solo circa il 2% del caffè. Bisogna Tabella 2. Composizione del caffè «tostato» (in percento di materia secca) ricordare che, nonostante la presenza di tutte queste sostanze, il caffè, quando ingerito nelle dosi contenute in una tazzina, non apporta calorie. Composto Arabica Robusta Caffeina 1.3 2.4 minerali 4.5 4.7 di cui potassio 1.8 1.9 lipidi 17.0 11.0 trigonellina, niacina 1.0 0.7 proteine 10.0 10.0 6 Tabella 1. Composizione del caffè verde (composizione in percento di materia secca) Composto Arabica Robusta Caffeina 1.2 2.2 minerali 4.2 4.4 di cui potassio 1.7 1.7 lipidi 16.0 10.0 acidi alifatici 2.4 2.5 acidi clorogenici 2.7 3.1 carboidrati 38.0 41.5 sostanze volatili (aroma) 0.1 0.1 melanoidine (per differenza) 23.0 23.0 Il contenuto di acqua del caffè tostato posto in commercio varia dall 1 al 5%. R. Viani. In: Caffeine, Coffee and Health. Edited by S. Garattini 7 trigonellina 1.0 0.7 proteine, aminoacidi 11.5 11.8 acidi alifatici 1.4 1.4 acidi clorogenici 6.5 10.0 glicosidi 0.2 tr carboidrati (per differenza) 58.0 59.5 Il contenuto di acqua nel caffè verde del commercio varia normalmente tra l 8 ed il 12%. R. Viani: The composition of coffee. In: Caffeine, Coffee and Health. Edited by S. Garattini 1993, pp 17-41 La caffeina (1,3,7 trimetilxantina) è un alcaloide presente in quantità minori anche in altre bevande (tè, cioccolato e bibite a base di cola). Nel caffè si ritrovano anche altre metilxantine, come la 1,3 dimetilxantina (teofillina, prevalentemente nel tè) e la 3,7 dimetilxantina (teobromina, prevalentemente nella cioccolata). La caffeina produce diversi effetti farmacologici in funzione della dose. Nel nostro caffè all italiana (espresso e moka), il contenuto di caffeina per tazzina varia dai 40 ai 70 mg (se di pura miscela arabica) ed è inferiore al contenuto di una tazza di caffè filtrato di tipo americano. Nella tabella 3 è riportato il quantitativo medio di caffeina in alcune bevande.

8 Tabella 3. Contenuto medio stimato di caffeina in alcune bevande Bevanda Espresso o moka (Arabica) Espresso o moka (Robusta) Caffè americano Decaffeinato Bevande a base di cola Istantaneo Istantaneo decaffeinato Cappuccino Cioccolata (barretta di 60 g) Tè quantità <70 mg per tazzina <120 mg per tazzina 120-170 mg per tazza <5 mg per tazzina 35-50 mg per lattina 65-100 mg per tazzina <5 mg per tazzina 70-80 mg per tazza 30-40 mg 40-50 mg per tazza CoSIC (Coffee Science Information Centre), I.N.R.A.N. e Autori Vari Relazione tra caffè e tumori Dato il gran numero di sostanze contenute nel caffè e le molteplici azioni fisiologiche della caffeina e altri composti in esso contenuti, quali gli antiossidanti, il caffè potrebbe influire sul rischio di sviluppare tumori. La relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore è stata molto studiata negli ultimi 40 anni e i dati sia da studi di cancerogenesi in vitro e in vivo negli animali da esperimento, che da studi epidemiologici nell uomo, erano molto numerosi già 20 anni fa, tanto che nel 1990 l International Agency for Research on Cancer (IARC) ha sentito il bisogno di riunire un gruppo di esperti che valutassero tutte le evidenze provenienti da tutti i tipi di studi pubblicati fino a quella data. I risultati di questo incontro sono stati pubblicati l anno successivo in una Monografia 1, le cui conclusioni sono riportate in Tabella 4. 9 La quantità di caffeina e degli altri composti chimici varia anche in funzione del tipo di preparazione. In Italia si usano quasi esclusivamente: a) il caffè espresso, preparato facendo attraversare la polvere di caffè finemente macinato da parte di acqua sottopressione (circa 9 bar) a una temperatura di 92-95 C per circa 30 secondi; b) il caffè moka, preparato nell omonima caffettiera facendo risalire per ebollizione l acqua calda, che attraversa la polvere di caffè macinato medio-fine, rimanendo in contatto con essa per 1-2 minuti; la tazzina contiene 30 ml di bevanda o più; c) il caffè solubile, meno comune, preparato sciogliendo 1,5-3 grammi di caffè liofilizzato in acqua calda; la tazza può contenere dagli 80 ai 190 ml. Tabella 4 - Conclusioni della IARC Monograph1 vol 51: Coffee, tea, mate, methylxantines and methylglyoxal (1991) Conclusioni: evidenze limitate che il consumo di caffè sia cancerogeno per la vescica. evidenze che possono suggerire un aumento di rischio per i tumori del pancreas, ovaio e altri organi, ma che sono troppo scarse per trarre conclusioni. evidenze sufficienti che i tumori della mammella e del colon-retto non sono associati al consumo di caffè. Nota: alcune evidenze suggeriscono una relazione inversa tra assunzione di caffè e rischio di tumore del colon-retto.

Per quanto riguarda le evidenze epidemiologiche, da allora sono stati pubblicati ancora numerosissimi studi, nella maggior parte dei quali, rispetto agli studi precedenti, si è posta più attenzione all analisi dei fattori confondenti, cioè a quei fattori di rischio che nella popolazione sono associati sia all abitudine di bere caffè che alla probabilità di ammalarsi di tumore, quali per esempio il fumo, il consumo di alcol, una vita sedentaria e una dieta scorretta. Lo scopo era quello di poter isolare l effetto del caffè sul rischio di cancro da quello degli altri fattori. gli studi caso-controllo i risultati sono discordanti, ma nel loro complesso abbastanza rassicuranti. Infatti nessuno studio ha mostrato forti aumenti di rischio e in particolare uno studio italiano pubblicato nel 2003 ha trovato una relazione inversa significativa tra tumore del cavo orale/faringe e dell esofago, con RR di 0,6 per entrambi i tumori per i bevitori di 3 tazze di caffè al giorno paragonati ai non bevitori o ai bevitori occasionali 6. Uno dei motivi che può spiegare i risultati discordanti tra gli studi è che la temperatura alla quale viene bevuto il caffè può essere un fattore confondente. Infatti è stato dimostrato che ingerire cibi molto caldi può aumentare il rischio di questi tre tumori e il grosso volume del caffè all americana bollente potrebbe mascherare gli eventuali effetti benefici del caffè, più evidenti nella bevanda italiana, caratterizzata da un volume di liquido bollente molto inferiore. Si può concludere che bere il caffè non aumenta il rischio di tumore del cavo orale, faringe ed esofago. Tumori nel loro complesso La quasi totalità degli studi prospettici che hanno considerato 10 la relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore, senza distinguerne la sede anatomica, hanno trovato un assenza di relazione. Tra questi, uno studio condotto su 43.000 tra uomini e donne norvegesi e basato su un totale di 671 casi di tumore insorti nei 10 anni di follow-up, ha stimato un RR di 0,99 per un consumo di 7 o più tazze di caffè al giorno 2. Tre studi analoghi, uno basato su quasi 42.000 donne americane seguite per 15 anni e sull insorgenza di 1.733 casi di tumore 3, uno basato su circa 42.000 uomini americani seguiti per 18 anni 4 e quasi 2.500 casi di tumore e uno basato su circa 86.000 donne americane seguite per 28 anni e quasi 4.700 casi di tumore 4, hanno stimato RR compresi tra 0,94 e 1,14 per 6 o più tazze di caffè al giorno. Pertanto, in generale, il consumo di caffè non sembra alterare il rischio di tumore. 11 Tumore dello stomaco Almeno 23 studi pubblicati tra il 1966 e il 2004 hanno riportato dati sul consumo di caffè e rischio di tumore dello stomaco. I risultati sono stati riassunti in una meta-analisi pubblicata nel 2006 7. Complessivamente il RR per i soggetti nella categoria con consumo più alto rispetto a quelli nella categoria con consumo più basso era di 0,97. L assenza di relazione è stata trovata sia negli studi di coorte che caso-controllo, nelle varie situazioni sperimentali e nelle varie popolazioni considerate. Anche uno studio italiano pubblicato dopo la meta-analisi ha mostrato assenza di relazione. Tumore del cavo orale, tumore della faringe e tumore dell esofago Tra gli studi epidemiologici che hanno considerato la relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore del cavo orale, faringe ed esofago ve ne sono almeno 2 prospettici e 13 casocontrollo. I due studi prospettici, sebbene basati su pochi casi, hanno mostrato una protezione del caffè su questi tumori 1,5. Tra Tumore del colon e tumore del retto La Monografia della IARC aveva evidenziato 4 studi di coorte che non trovavano associazione e 12 studi caso-controllo, di cui uno indicava assenza di relazione, mentre 11 indicavano un associazione inversa, significativa in 5 studi, di cui uno

mostrava anche una relazione dose-risposta inversa Concludendo, è probabile che il consumo di caffè abbia un significativa 1. Dopo la pubblicazione della Monografia della moderato effetto protettivo sul rischio di tumore del colon IARC, sono stati pubblicati almeno 25 studi sulla relazione tra e non sia associato al rischio di tumore del retto. consumo di caffè e il rischio di tumore del colon e del retto per Per avvalorare l ipotesi di una relazione inversa causale vi sono un totale di più di 12.000 casi di tumore. In generale, gli studi delle ipotesi biologiche plausibili. Oltre alla presenza di che hanno considerato il tumore del colon e del retto insieme, antiossidanti e sostanze antimutageniche con un generico non hanno trovato nessuna relazione con il consumo di caffè. effetto anticancerogeno, in particolare nel colon, il caffè riduce Tra gli studi che hanno considerato soltanto il tumore del colon, la secrezione di colesterolo e acidi biliari, stimola la secrezione quelli di coorte non hanno trovato relazione, mentre la maggior di steroli neutri e aumenta la motilità intestinale. Inoltre la parte degli studi caso-controllo ha trovato un associazione caffeina è un antagonista dell adenosina, il cui recettore di tipo inversa tra rischio di tumore e consumo di caffè, cioè una A3 a sua volta gioca un ruolo possibilmente protettivo nei protezione del caffè su questo tumore, simile in diversi paesi e confronti dei processi di cancerogenesi a livello intestinale 10. 12 condizioni sperimentali. Per il tumore del retto non si è osservata relazione né negli studi di coorte, né negli studi casocontrollo. Questo ha suggerito che il caffè possa proteggere dal rischio di tumore del colon. Tuttavia, la differenza dei risultati Tumore del fegato, tumore della colecisti e tumore dei dotti biliari I risultati dei 4 studi di coorte e 6 studi caso-controllo, 13 tra gli studi di coorte e caso-controllo, non permette di trarre pubblicati dal 1966 al febbraio 2007 sono stati considerati in conclusioni definitive, essendo l omogeneità dei risultati tra due meta-analisi pubblicate indipendentemente una dall altra e vari tipi di studi una delle condizioni per stabilire la causalità di quasi contemporaneamente da due gruppi di ricerca 11,12. una relazione. Per valutare nel loro complesso i risultati di tutti Entrambe le meta-analisi hanno incluso un totale di 2.260 casi gli studi, nel 1998 è stata fatta una meta-analisi che di tumore del fegato (709 da studi di coorte e 1.551 da studi considerava tutti gli studi pubblicati fino al giugno 1997, cioè 5 caso-controllo) e hanno stimato un RR complessivo di 0,59 studi di coorte e 12 studi caso-controllo, per un totale di 6.192 (95% IC 0,49-0,72) per i bevitori di caffè rispetto ai non bevitori. casi di tumore del colon-retto 8. La meta-analisi ha riportato Rispetto ai non bevitori, il RR è risultato 0,70 per i bevitori una protezione complessiva sul tumore del colon del 24% nei moderati e 0,45 per i forti bevitori, indicando una curva dose- bevitori di caffè. Tuttavia, il RR è risultato 0,97 (non risposta, uno dei criteri fondamentali per stabilire la causalità di significativo) per l insieme degli studi di coorte e 0,72 per una relazione 10. Il RR è risultato 0,77 per un aumento di una l insieme degli studi caso-controllo. Una meta-analisi tazza di caffè al giorno e i risultati sono stati molto simili negli successiva, che ha considerato solo gli studi di coorte cioè 12 studi di coorte e caso-controllo e nei pazienti senza e con una studi per un totale di più di 5.400 casi, ha trovato un RR patologia epatica precedente al tumore, suggerendo la cumulativo di 0,91 per la categoria dei forti bevitori rispetto ai causalità dell associazione. Tuttavia, questa andrà confermata bevitori di poco caffè. Questo risultato suggerisce in studi che considerino la relazione con la durata un associazione inversa ai limiti della significatività che i singoli dell esposizione. studi non riuscivano a evidenziare dato l esiguo numero di casi Ad avvalorare la causalità dell associazione, è stato mostrato con il tumore del colon-retto inclusi in ogni singolo studio 9. che il consumo di caffè è inversamente associato anche al

14 rischio di cirrosi epatica 13, un importante fattore di rischio del tumore del fegato, se non addirittura uno step nel processo di cancerogenesi epatica. Anche tale relazione è risultata dosedipendente e si è osservata soprattutto nella cirrosi alcolica, ma poco si sa sulla relazione con la durata dell esposizione. Infine l effetto protettivo del caffè sul fegato trova un riscontro negli studi che hanno evidenziato una relazione inversa tra consumo di caffè ed elevati livelli di enzimi epatici nel sangue, vale a dire le transaminasi (aspartatoaminotransferasi, AST, e alanina aminotransferase, ALT), soprattutto nei forti bevitori di alcol 13. L interpretazione di questi risultati deve tener conto di alcuni limiti di questi studi. Uno dei limiti è la cronicità delle patologie che cambia gli stili di vita dei pazienti e in particolare il consumo di caffè. Infatti i pazienti con epatopatia possono bere meno caffè perché hanno sintomi gastrici, mentre i pazienti con epatopatia alcolica possono al contrario bere più caffè perché sostituiscono l alcol. Per quanto riguarda i meccanismi biologici, per spiegare l associazione inversa tra consumo di caffè e rischio di tumore del fegato, oltre alle proprietà antiossidanti del caffè, si deve ricordare che il kahweolo e cafestolo sia nell uomo che nel ratto hanno effetti protettivi sulla genotossicità indotta dalla aflatossina B1, una sostanza che esplica un azione tossica, mutagena e cancerogena a carico del fegato. Concludendo: l associazione inversa tra consumo di caffè e rischio di tumore del fegato sembra essere reale, anche se la causalità va confermata in studi sulla relazione tra il rischio di tumore e la durata del consumo di caffè. Per quanto riguarda il tumore della colecisti e dei dotti biliari, vi sono solo 3 studi che affrontano l argomento: due studi non trovano alcuna relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore e uno studio trova una relazione inversa. Pertanto, sebbene i risultati siano insufficienti per stabilire il tipo di relazione con il tumore della colecisti e dotti biliari, sono comunque rassicuranti. Tumore del pancreas La relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore del pancreas è stata molto studiata dopo che nel 1981 era stato pubblicato uno studio che aveva suggerito una forte associazione positiva. Nel 1987 è stata pubblicata una metaanalisi dei 21 studi pubblicati fino ad allora. La meta-analisi ha trovato un leggero aumento di rischio di tumore del pancreas con un RR di 1,3 per i bevitori moderati e 1,6 per i forti bevitori rispetto ai non bevitori 14. Tuttavia, in questi studi non si era tenuto conto in modo dettagliato del fumo, una variabile legata sia al consumo di caffè che al rischio del tumore del pancreas, e che poteva agire da confondente nella stima quantitativa del rischio. La Monografia della IARC del 1991 ha concluso che il caffè poteva aumentare in modo moderato il rischio di questo tumore, ma che i risultati non erano conclusivi 1. Da allora sono stati pubblicati almeno altri 21 studi, 7 di coorte e 14 caso-controllo, che nel loro complesso non hanno mostrato alcuna associazione. La discrepanza con gli studi precedenti può dipendere dai metodi più accurati utilizzati negli studi più recenti nel tenere conto dei fattori confondenti, soprattutto del fumo 15. Pertanto si può concludere che il consumo di caffè non sembra associato al rischio di tumore del pancreas e che eventuali piccole associazioni positive osservate negli studi più vecchi sono da attribuirsi al confondimento prodotto dal fumo di sigaretta. Tumore della laringe e tumore del polmone Non è semplice studiare l effetto del caffè sul rischio di tumore del polmone e della laringe, in quanto questi due tumori sono fortemente associati al fumo, che agisce da possibile confondente. Le informazioni sulla relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore del polmone si basano su una decina di studi che hanno trovato risultati leggermente discrepanti, ma che considerati nel loro insieme suggeriscono un assenza 15

di relazione, soprattutto negli studi condotti nei non mutazione BRCA, che conferisce un alto rischio di tumore della fumatori e in quelli in cui è stato considerato, in modo mammella, ma è responsabile di pochi casi di tumore in quanto accurato, l effetto confondente del fumo. poco frequente nella popolazione generale 22. Per il tumore della laringe le evidenze si basano su pochi Pertanto, complessivamente, il consumo di caffè non dati, concordi nel non trovare alcuna relazione. sembra associato al rischio di tumore della mammella. Sarcomi Sulla relazione tra rischio di sarcoma e consumo di caffè vi è un Per il tumore dell ovaio, all epoca della Monografia della IARC 1 erano stati pubblicati 7 studi sulla relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore. Tutti gli studi avevano mostrato un solo studio caso-controllo italiano, condotto su 101 casi che rischio leggermente aumentato (significativo in due studi), non trova alcuna relazione 16. tanto che la Monografia aveva concluso che non si poteva 16 Melanomi Uno studio di coorte norvegese 17 basato su 108 casi di melanoma e 2 studi caso-controllo italiani 18,19 hanno considerato la relazione tra consumo di caffè e rischio di escludere un aumento di rischio, ma che i risultati erano insufficienti per delle conclusioni. Successivamente sono stati pubblicati molti altri studi e una meta-analisi, basata su 5 studi di coorte e 16 caso-controllo, che ha stimato un RR complessivo di 1,18 (95% IC 0,97-1,44), leggermente più alto 17 melanoma. Lo studio di coorte ha trovato una relazione inversa negli studi di coorte (RR 1,32) che in quelli caso-controllo (RR nelle donne e un aumento di rischio non significativo negli 1,15) 23. Dopo la meta-analisi sono stati pubblicati almeno altri uomini, mentre i due studi caso-controllo, basati su 542 18 e 5 studi, 3 studi di coorte e 2 caso-controllo, con risultati 304 19 casi, non hanno trovato alcuna relazione. discordanti, ma che nel loro complesso non hanno mostrato Pertanto l evidenza complessiva è insufficiente, ma aumenti di rischio 24. rassicurante. Pertanto si può concludere che il consumo di caffè non Tumore della mammella e tumore dell ovaio Per il tumore della mammella vi sono più di 20 studi pubblicati, sia di coorte che caso-controllo, che hanno mostrato in modo omogeneo assenza di relazione del rischio con il consumo di sembra associato al rischio di tumore dell ovaio. Tumore della cervice, tumore della vulva e tumore dell endometrio Per quanto riguarda la relazione tra consumo di caffè e rischio caffè. Recentemente due studi di coorte, uno basato su più di di tumore della cervice, uno studio di coorte ha mostrato un 5.200 casi e un altro basato su quasi 1.200 casi, hanno lieve aumento e un altro nessuna associazione. Per il tumore mostrato assenza di relazione anche in sottogruppi di della vulva, un tumore relativamente raro, su 3 studi caso- popolazione, definiti in base al diverso peso corporeo, allo stato controllo, 2 non hanno mostrato associazione con il consumo menopausale, all uso di terapie sostitutive in menopausa, allo di caffè e uno ha mostrato un lieve aumento. Pertanto i stato recettoriale del tumore e allo stadio della malattia 20. Il risultati sul tumore della cervice e della vulva nel loro caffè potrebbe aumentare leggermente il rischio di tumore complesso sono rassicuranti. della mammella nelle donne con patologia mammaria benigna 21 Per il tumore dell endometrio, una meta-analisi pubblicata nel e avere un ruolo protettivo nelle donne portatrici della 2009 e basata su 2 studi di coorte (per un totale di 201 casi) e

7 studi caso-controllo (per un totale di 2.409 casi), ha stimato controllo europei per un totale di 564 casi, non ha trovato una protezione da parte del caffè 25. Infatti il RR complessivo è alcuna relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore della risultato di 0,80 (95% IC 0,68-0,94) per i bevitori rispetto ai non vescica; un lieve eccesso di rischio è stato osservato solo nei bevitori e 0,93 per un aumento di consumo di caffè di una tazza bevitori di 10 o più tazze al giorno (RR 1,8, 95% IC 1,0-3,3) 28. al giorno; i RR stimati sono risultati simili negli studi di coorte Una meta-analisi pubblicata l anno successivo, basata su 3 e caso-controllo. A sostenere l ipotesi della causalità studi di coorte e 34 studi caso-controllo, ha stimato un RR dell associazione inversa, la protezione è risultata aumentata complessivo di 1,26 (95% IC 1,09-1,46) per gli studi che con la quantità di caffè consumato, essendo del 13% per un includevano solo gli uomini, 1,08 (non significativo) per quelli consumo basso-moderato di caffè e del 36% per un consumo che includevano solo le donne e 1,18 (95% IC 1,01-1,38) per elevato rispetto al non consumo. Anche uno studio pubblicato entrambi i sessi 29. In questa meta-analisi non è stato possibile dopo la meta-analisi ha mostrato una tendenza del caffè a considerare la curva dose-risposta in quanto i dati dei vari studi esercitare un azione protettiva 26. erano troppo poco aggregabili. 18 Pertanto sembra che il caffè eserciti un'azione protettiva sull'incidenza di tumore dell'endometrio. Tuttavia, non vi sono dati sulla relazione con la durata del Una revisione critica della letteratura pubblicata nel 2009, ha considerato 4 studi di coorte e 17 studi caso-controllo pubblicati tra il 1991 e il 2007 30. Tutti gli studi di coorte hanno 19 consumo e, di conseguenza, la causalità dell associazione mostrato un aumento di rischio non significativo, tranne uno necessita conferma in altri studi. che ha trovato una diminuzione di rischio significativa nelle Tumore della prostata Gli studi sulla relazione tra tumore della prostata e consumo di donne. Tra gli studi caso-controllo, 8 hanno mostrato un aumento di rischio moderato, ma significativo, e solo 3 una curva dose-risposta. Oltre agli studi considerati nella revisione caffè sono stati considerati in una recente revisione della della letteratura, uno studio di coorte americano non ha letteratura 27, che ha individuato almeno 7 studi di coorte (di cui trovato alcuna relazione 31, un altro giapponese 32 ha trovato un due consideravano non l incidenza di tumore della prostata, ma leggero aumento di rischio solo nei non fumatori e due studi la mortalità) e 7 studi caso-controllo. caso-controllo non hanno trovato alcuna associazione 33,34. In generale tutti gli studi sono concordi nel mostrare Questi due ultimi studi non hanno trovato neppure relazioni tra assenza di relazione, per cui i dati sono rassicuranti. consumo di caffè e rischio di tumore della vescica in Tumore della vescica La relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore della sottogruppi di popolazione con caratteristiche genetiche diverse riguardo agli enzimi che metabolizzano la caffeina. Concludendo, i risultati dei vari studi sulla relazione tra vescica è stata molto studiata da quando la Monografia della consumo di caffè e rischio di tumore della vescica sono IARC 1 ha concluso che vi erano evidenze limitate che il caffè discordanti e non permettono di trarre conclusioni definitive. potesse essere cancerogeno per la vescica. I risultati di queste Tuttavia, sebbene sia possibile che il caffè aumenti numerose ricerche sono stati contraddittori e ancora oggi non moderatamente il rischio di tumore alla vescica, si possono si può dare una risposta chiara e conclusiva. Una pooled- escludere aumenti importanti e non si può stabilire se la analysis, pubblicata nel 2000 e che ha incluso 10 studi caso- moderata relazione diretta sia causale, in quanto solo pochi

studi trovano una relazione dose-risposta e i risultati degli studi che considerano le relazioni temporali sono insufficienti. È stato ipotizzato che parte dell associazione fosse dovuta a un residuo confondimento del fumo, fattore di rischio del tumore della vescica e variabile correlata al consumo di caffè. Tuttavia, alcuni studi hanno trovato rischi aumentati solo nei non fumatori, suggerendo che questa ipotesi è improbabile. Pertanto, sulla base dei dati epidemiologici si possono escludere forti aumenti di rischio di tumore della vescica nei bevitori di caffè ma non si può escludere un piccolo aumento di rischio. Tumore della tiroide La relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore della tiroide è stata valutata in una pooled-analysis di 14 studi casocontrollo e basata su più di 2.700 casi che ha mostrato un assenza di relazione 39. Neoplasie del tessuto linfoide (malattia di Hodgkin, linfoma non-hodgkin e mielomi multipli) Pochissimi studi hanno analizzato la relazione tra l incidenza di malattia di Hodgkin, linfoma non-hodgkin e mielomi multipli e 20 Tumore del rene, tumore del bacinetto renale e tumore dell uretere Vi sono 13 studi di coorte che hanno considerato la relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore del rene. Essi sono stati rianalizzati in una pooled-analysis 35. L analisi era basata su un totale di quasi 1.500 casi di tumore e ha stimato un RR complessivo di 0,84 (95% IC 0,67-1,05). Oltre agli studi di coorte inclusi nella pooled-analysis, sono stati pubblicati i risultati di almeno 14 studi caso controllo, che, sebbene non del tutto concordi, nel loro insieme hanno mostrato un assenza di relazione 36,37. Uno studio caso-controllo che ha considerato i tumori del bacinetto renale e dell uretere non ha trovato alcuna consumo di caffè. In generale tutti gli studi suggeriscono un assenza di relazione. Due studi caso-controllo non hanno trovato associazione con il rischio di mieloma 16 e almeno uno studio di coorte 2 e uno caso-controllo 16 non hanno trovato una relazione con il rischio di malattia di Hodgkin. Almeno uno studio di coorte 2 e 4 caso-controllo 16,40 non hanno trovato aumenti di rischio in relazione al linfoma non-hodgkin e almeno 2 studi non hanno trovato aumenti significativi di rischio di leucemie nell adulto 41. Anche i dati su questo gruppo di neoplasie, sebbene scarsi, non mostrano aumenti di rischio relativi al consumo di caffè. 21 relazione con il consumo di caffè, neppure in sottoclassi di popolazione con differenti caratteristiche genetiche riguardo agli enzimi coinvolti nel metabolismo del caffè 38. Sebbene l insieme degli studi di coorte suggerisca una relazione inversa moderata e non significativa, complessivamente il caffè non sembra associato al rischio di tumore del rene; per i tumori del bacinetto renale e dell uretere i dati sono pochi, ma rassicuranti.

22 Consumo di caffè decaffeinato e rischio di tumore L informazione sulla relazione tra consumo di caffè decaffeinato e rischio di tumore è molto scarsa. In generale sono pochi gli studi che hanno affrontato l argomento e in quei pochi studi sono pochi i bevitori di caffè decaffeinato. Inoltre i bevitori di caffè decaffeinato sono una popolazione selezionata, o perché persone più attente alla salute, o perché portatori di qualche malattia e comunque di solito consumano la bevanda in quantità moderata. Pertanto è impossibile stabilire gli effetti del caffè decaffeinato sull incidenza di tumore in modo chiaro. Tuttavia i pochi dati disponibili per i tumori maggiormente studiati, quali quelli del colon-retto, vescica, pancreas, sono rassicuranti e non mostrano mai aumenti di rischio. Pertanto, se è impossibile dare informazioni precise per i singoli tumori, nel complesso si può essere abbastanza sicuri nell affermare che le moderate quantità di caffè decaffeinato in genere consumate dalla popolazione non aumentano il rischio di tumore. Bibliografia 1. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs: Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol. 51, Coffee, Tea, Mate, Methylxanthines and Methylgllyoxal, Lyon 1991 2. Stensvold I, Jacobsen BK. Coffee and cancer: a prospective study of 43,000 Norwegian men and women. Cancer Causes Control 1994;5:401-8. 3. Andersen LF, Jacobs DR Jr, Carlsen MH, Blomhoff R. Consumption of coffee is associated with reduced risk of death attributed to inflammatory and cardiovascular diseases in the Iowa Women's Health Study. Am J Clin Nutr 2006;83:1039-46. 4. Lopez-Garcia E, van Dam RM, Li TY, Rodriguez-Artalejo F, Hu FB. The relationship of coffee consumption with mortality. Ann Intern Med 2008;148:904-14. 5. Naganuma T, Kuriyama S, Kakizaki M, Sone T, Nakaya N, Ohmori-Matsuda K, Nishino Y, Fukao A, Tsuji I. Coffee consumption and the risk of oral, pharyngeal, and esophageal cancers in Japan: the Miyagi Cohort Study. Am J Epidemiol 23 Conclusioni 2008;168:1425-32. 6. Tavani A, Bertuzzi M, Talamini R, Gallus S, Parpinel M, Franceschi S, Levi F, La Vecchia C. Coffee and tea intake and Il consumo di caffè non è associato a elevato rischio di nessun risk of oral, pharyngeal and esophageal cancer. Oral Oncol tipo di tumore, se si eccettua un leggero aumento di rischio di 2003;39:695-700. tumore della vescica, probabilmente non causale, data la 7. Botelho F, Lunet N, Barros H. Coffee and gastric cancer: mancanza di una relazione con la quantità consumata systematic review and meta-analysis. Cad Saude Publica riscontrata nella maggior parte degli studi. Il consumo di caffè 2006;22:889-900. sembra invece associato in modo inverso con il rischio di cirrosi 8. Giovannucci E. Meta-analysis of coffee consumption and risk e tumore del fegato, di tumore dell endometrio e probabilmente of colorectal cancer. Am J Epidemiol 1998;147:1043-52. di tumore del colon. Possiamo concludere che nelle persone 9. Je Y, Liu W, Giovannucci E. Coffee consumption and risk of sane un consumo moderato di caffè, cioè 3-4 tazzine al colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of giorno, non rappresenta un rischio per le neoplasie, anzi prospective cohort studies. Int J Cancer 2009;124:1662-8. può avere un qualche beneficio sul rischio di alcuni 10. Gessi S, Cattabriga E, Avitabile A, Gafa' R, Lanza G, Cavazzini specifici tumori. L, Bianchi N, Gambari R, Feo C, Liboni A, Gullini S, Leung E, Mac-Lennan S, Borea PA. Elevated expression of A3

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Sommario 28 Introduzione 2 Introduzione sui tumori 2 Introduzione agli studi epidemiologici 2 Caratteristiche del caffè 5 Relazione tra caffè e tumori 9 Tumori nel loro complesso 10 Tumore del cavo orale, tumore della faringe e tumore dell esofago 10 Tumore dello stomaco 11 Tumore del colon e tumore del retto 11 Tumore del fegato, tumore della colecisti e tumore dei dotti biliari 13 Tumore del pancreas 15 Tumore della laringe e tumore del polmone 15 Sarcomi 16 Melanomi 16 Tumore della mammella e tumore dell ovaio 16 Tumore della cervice, tumore della vulva e tumore dell endometrio 17 Tumore della prostata 18 Tumore della vescica 18 Tumore del rene, tumore del bacinetto renale e tumore dell uretere 20 Tumore della tiroide 21 Neoplasie del tessuto linfoide 21 Consumo di caffè decaffeinato e rischio di tumore 22 Conclusioni 22 Bibliografia 23 Per maggiori approfondimenti e per conoscere gli studi aggiornati visita il sito: www.caffemedicina.it Coordinamento editoriale Weber Shandwick Italia Grafica e impaginazione Café - Grafica e Comunicazione Stampa Litogramma Stampato in maggio 2009