ESCREZIONE DEI FARMACI RENALE (urine) GASTROINTESTINALE ED EPATICA (feci) POLMONARE (aria espirata) CUTANEA (sudore) MAMMARIA (latte) ALTRE (saliva, lacrime) 1
La quantità e la velocità di escrezione renale di farmaco 1 - caratteristiche chimicofisiche composto 2 - Fisiologia renale L unità anatomica fondamentale del rene deputata all eliminazione è il NEFRONE componenti: COSTITUENTI DEL NEFRONE 1. Glomerulo 2. Tubulo prossimale 3. Ansa di Henle 4. Tubulo distale 5. Dotto collettore. 2
I principali meccanismi fisiologici che regolano l escrezione renale dei farmaci: - Filtrazione glomerulare (ultrafiltrazione) - Riassorbimento (diffusione passiva) - Secrezione tubulare (Trasporto attivo) 3
COSTITUENTI NEFRONE Formazione ultrafiltrato dipende da due fattori: 1- Permeabilità della membrana filtrante del glomerulo 2- Flusso ematico 4
Filtrazione glomerulare 1. I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata. 2. Con l acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton. Non passano molecole PM > 60.000 3. Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. 4. I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi ultrafiltrati. 5. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO essere eliminata con questo meccanismo. 5
COSTITUENTI DEL NEFRONE Velocità filtrazione di un farmaco = C x GFR C = concentrazione plasmatica del farmaco (µg/ml) GFR = velocità di filtrazione glomerulare (ml/min). 6
Il filtrato glomerulare con i suoi componenti disciolti passa nel tubulo Attenzione Volume di liquido escreto è circa il 1-2% del volume dell ultrafiltrato e la sua composizione è molto diversa. I cambiamenti che l ultrafiltrato subisce per poter assumare i caratteri dell'urina definitiva avvengono durante il passaggio. NEI TUBULI RENALI Riassorbimento Secrezione attiva dal sangue al filtrato tubulare. VELOCITA E L ENTITA ELIMINAZIONE URINARIA DIPENDONO: 1) FILTRAZIONE GLOMERULARE 2) RIASSORBIMENTO TUBULARE 3) SECREZIONE TUBULARE 7
Riassorbimento passivo 1. Prevalente nel tubulo contorto distale poi nel dotto collettore. 2. Comporta ritorno in circolo dei composti. 3. Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (pka, Coeff. ripart.) dipende dal ph urine, alterazioni ph urine possono modificare l escrezione di alcuni farmaci. 4. L alcalinizzazione delle urine, (somministrazione bicarbonato) favorisce l eliminazione dei farmaci acidi (fenobarbitale e l aspirina). 5. L acidificazione favorisce l eliminazione dei farmaci basici. N.B. nel rene esistono anche meccanismi di riassorbimento attivo (es. glucosio, amminoacidi). 8
Escrezione urinaria di metamfetamina in condizioni di controllo del ph dell urina 9
Secrezione tubulare 1. Quasi esclusivamente a livello del tubulo contorto prossimale per gli ANIONI per i CATIONI. 2. Meccanismo SATURABILE (possibile sfruttare la competizione in modo da interferire con la escrezione di un farmaco e prolungarne la permanenza nell organismo; probenecid compete con la penicillina) 3. Con il sistema di trasporto degli anioni sono escreti aspirina, penicillina, ciclosporine, diuretici etc 4. Con il sistema di trasporto dei cationi sono escreti gli alcaloidi naturali e i loro derivati (atropina e neostigmina), gli analgesici oppiacei come la morfina. 10
U S U= ultrafiltrazione S=secrezione R=riassorbimento R Quota eliminata= U+S-R 11
Favoriscono l eliminazione renale: -Assenza di legame alle proteine plasmatiche -Elevata idrofilia -Grado di ionizzazione -Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare LA VELOCITA DI ELIMINAZIONE E ESPRESSA DALLA CLEARANCE Cl = VOLUME DI PLASMA DEPURATO DAL FARMACO NELL UNITÀ DI TEMPO 12
(D) ELIMINAZIONE COSTITUENTI DEL NEFRONE ELIMINAZIONE RENALE attraverso il rene passano 650 ml/min di plasma (= 1.2 l di sangue) il volume del filtrato glomerulare è 130 ml/min (= 180 l al giorno) 13
(D) ELIMINAZIONE LA VELOCITA DI ELIMINAZIONE SI DETERMINA SPERIMENTALMENTE SI ESPRIME COME CLEARANCE = DEPURAZIONE Cl = VOLUME DI PLASMA DEPURATO DAL FARMACO NELL UNITÀ DI TEMPO Cl = U x V/P (ml/min) U = concentrazione urinaria del farmaco V = volume di urina escreta / minuto P = concentrazione plasmatica del farmaco Cl = Velocita di eliminazione/p Per la > parte dei farmaci, la Clearance e costante entro l intervallo delle concentrazioni terapeutiche (eliminazione non saturabile) La velocita di eliminazione e direttamente proporzionale alla P: Velocita di eliminazione = Cl x P 14
Supponiamo che il rene abbia la capacità di eliminare in un minuto l 1% del farmaco e ragioniamo, per semplicità, sui 3 L di acqua plasmatica Caso 1: Cp = 10 µg/ml = 10 mg/l = 30 mg/3 L -1% = eliminati 0,3 mg (300 µg)/min Cl? = 10 µg : 1 ml = 300 µg : X Cl = 30 ml/min
Supponiamo che il rene abbia la capacità di eliminare in un minuto l 1% del farmaco e ragioniamo, per semplicità sui 3 L di acqua plasmatica Caso 2: Cp = 15 µg/ml = 15 mg/l = 45 mg/3 L -1% = eliminati 0,45 mg (450 µg)/min Cl? = 15 µg : 1 ml = 450 µg : X Cl = 30 ml/min 16
Supponiamo che il rene abbia la capacità di eliminare in un minuto l 1% del farmaco e ragioniamo, per semplicità sui 3 L di acqua plasmatica Caso 2: Cp = 20 µg/ml = 20 mg/l = 60 mg/3 L -1% = eliminati 0,60 mg (600 µg)/min Cl? = 20 µg : 1 ml = 600 µg : X Cl = 30 ml/min 17
Cp quantità F eliminato Cl µg/ml µg/min ml/min Caso 1 = 1 300 300 Caso 2 = 1,5 450 300 Caso 3 = 2 600 300 Il valore di Cl non dipende dalla Cp del farmaco 18
Quali sono i valori di Cl renale? 19
FILTRATE: Le sostanze eliminate per via renale possono essere Una sostanza solo filtrata non riassorbita né secretazione, avrà una clearance di 130 ml/min. Questo valore si ottiene per l'inulina. RIASSORBITE: Sostanze riassorbite avranno una clearance inferiore a 130 ml/min. Glucosio. SECRETE: Sostanze secrete avranno una clearance sopra ai 130 ml/min fino a 650 ml/min (flusso renale). Secrezione totale, come si osserva con il paraammino-ippurato (PAI). RAPPORTO DI CLEARANCE = Cl sostanza/cl inulina= R se Cl = GFR se Cl < GFR se Cl > GFR R = 1 la sostanza è solo filtrata R < 1 la sostanza è riassorbita R > 1 la sostanza è secreta 20
La clearance di un farmaco Si definisce clearance di un farmaco la quantità di plasma che viene purificata (cleared) da quel farmaco nell unità di tempo (espressa in ml/min) La clearance è pertanto un indice della velocità di scomparsa del farmaco dal plasma I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dall organismo avvengono principalmente nel fegato (biotrasformazione, CLE) e nel rene (escrezione, CLR). Altri organi possono, in misura minore, contribuire alla scomparsa del farmaco (CLA). La clearance totale (total body clearance) sarà allora: CL totale = CLR + CLE + CLA
I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dall organismo avvengono principalmente nel fegato (biotrasformazione, CLE) e nel rene (escrezione, CLR). Altri organi possono, in misura minore, contribuire alla scomparsa del farmaco (CLA). La clearance totale (total body clearance) sarà allora: CL totale (o CL plasmatica) = CLR + CLE + CLA La clearance totale esprime la frazione di Vd che può essere purificata da quel farmaco nell unità di tempo Nella > parte dei casi, nell unità di tempo viene eliminata una % costante di farmaco (Ke = costante eliminazione) CL = Ke x Vd 22
(D) ELIMINAZIONE 23
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FATTORI CHE INFLUENZANO L ESCREZIONE RENALE DI UN FARMACO: 1. IONIZZAZIONE E ph URINARIO 2. LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE 3. FLUSSO EMATICO ED URINARIO 4. PATOLOGIE RENALI 5. INTERAZIONI TRA DIVERSE SOSTANZE 26
L insufficienza renale in genere rallenta la clearance dei farmaci eliminati dal rene con aumento della emivita L importanza clinica ed il rischio di effetti tossici dipendono dal valore relativo di escrezione renale e dall indice terapeutico del farmaco
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INTERAZIONI TRA FARMACI 29
(D) ELIMINAZIONE ELIMINAZIONE GASTROINTESTINALE ED EPATICA ESCREZIONE SALIVARE (es. morfina, amfetamina) ESCREZIONE GASTRICA (basi deboli) ESCREZIONE INTESTINALE (es. fenitoina) ESCREZIONE BILIARE - farmaci somministrati per os raggiungono il fegato via vena porta - farmaci somministrati per via parenterale raggiungono il fegato via arteria epatica 30
(D) ELIMINAZIONE ESCREZIONE BILIARE 31
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(D) ELIMINAZIONE ESCREZIONE BILIARE Produzione di bile nelle 24 ore: 0.5-1 l Meccanismo: - ultrafiltrazione - secrezione - (riassorbimento) Composizione: ioni e glucosio (concentrazione = conc. plasmatica) proteine e lipidi (concentrazione conc. plasmatica) composti organici P.M. > 400 (concentrazione > conc. plasmatica) Sono escreti attraverso la bile farmaci (o loro metaboliti) con P.M. 500-1000 che siano: - anioni organici (es. in seguito a glicurono-coniugazione) - cationi organici (es. d-tubocurarina) - sostanze non ionizzate (es. digitalici)
in percentuali significative 34
(D) ELIMINAZIONE CIRCOLO ENTERO-EPATICO 1 il farmaco libero è glicuronoconiugato 2 il farmaco coniugato è escreto con la bile il farmaco libero è riassorbito 4 il farmaco coniugato è idrolizzato (β-glicuronidasi batteriche) 3
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(D) ELIMINAZIONE ELIMINAZIONE CON IL LATTE LATTE = emulsione di lipidi in una soluzione acquosa di proteine. Può contenere qualunque composto solubile nell acqua plasmatica, adsorbibile alle sue proteine o solubile nei lipidi. L ELIMINAZIONE DEI FARMACI nel latte è quantitativamente poco rilevante, ma è importante per i possibili effetti sul lattante, che ha sistema renale e metabolismo immaturi. FARMACI ELIMINATI NEL LATTE (ph = 6.6) ANTIBIOTICI ORMONI STEROIDEI FARMACI NEUROTROPI BALSAMICI ALCUNI LASSATIVI ALCOOL NICOTINA 38