NUTRIZIONE E CANCRO ROBERTO BENELLI NUTRIZIONE E CANCRO. Aspetti di biologia molecolare e di prevenzione alimentare del carcinoma della prostata

ROBERTO BENELLI ROBERTO BENELLI NUTRIZIONE E CANCRO Edizioni isbn: 978-88-904192-1-8 Partner-Graf NUTRIZIONE E CANCRO Aspetti di biologia molecolare e di prevenzione alimentare del carcinoma della prostata Prefazioni di Bharat B. Aggarwal Marco Carini

Roberto Benelli Nutrizione e Cancro Aspetti di biologia molecolare e di prevenzione alimentare del carcinoma della prostata Prefazioni di Bharat B. Aggarwal Marco Carini

INDICE PREFAZIONE: Bharat B. Aggarwal 5 PREFAZIONE: Marco Carini 7 INTRODUZIONE: Roberto Benelli 9 NUTRIZIONE E CANCRO 11 MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI 14...Le Proteine 14...I Lipidi 15...Gli acidi grassi polinsaturi essenziali omega-3: attività 23...I Carboidrati 25...L indice glicemico 27...I modelli alimentari 29 NUTRIZIONE E CANCRO DELLA PROSTATA: ASPETTI DI BIOLOGIA MOLECOLARE, EPIDEMIOLOGICI E CLINICI 33...Insulina, sistema IGF e cancro della prostata 34...Regime alimentare, insulina e sistema IGF 40 ATTIVITÀ FISICA E TECNICHE ANTISTRESS 45 LA PREVENZIONE ALIMENTARE DEL CANCRO DELLA PROSTATA 47...Alimentazione e cancro: la nutriterapia 47...I polifenoli: potenzialità terapeutiche 50...Le molecole biologicamente attive 57...I flavonoidi della frutta 59...Gli isotiocianati delle verdure crocifere 64...I flavanoni del cardo mariano 65...Gli isoflavoni della soia 66...I flavanoli del tè verde ed i flavoni della camomilla 68...Gli acidi grassi omega-3 vegetali ed i lignani dei semi di lino e di sesamo 71...I polifenoli dell olio extravergine di oliva 75 3

...I composti solforati dell aglio 76...I flavonoli della cipolla e dei porri: la quercetina 78...I composti antitumorali delle spezie e delle erbe aromatiche: il peperoncino, la curcuma longa (Turmeric) 79...I carotenoidi del pomodoro: il licopene 84...I polifenoli del cacao nero/cioccolato fondente 85...I polifenoli del vino rosso: il resveratrolo 86...I polisaccaridi dei funghi 87 IL MODELLO ALIMENTARE CON AZIONI PREVENTIVE 90 ORIENTAMENTO NELLA COMPOSIZIONE DEI PASTI 99 TABELLE ALIMENTARI 113 DISCUSSIONE E CONCLUSIONI 124 ABBREVIAZIONI 133 BIBLIOGRAFIA 135 RINGRAZIAMENTI 151 4

PREFAZIONE Fai che il cibo sia la tua medicina e che la tua medicina sia il tuo cibo è il ben noto detto attribuito ad Ippocrate che non differisce molto da quello del popolo americano you are what you eat o dalle raccomandazioni del National Institute of Health degli Stati Uniti secondo le quali dodici porzioni di frutta e verdura alla settimana possono prevenire il cancro. Ma possono gli alimenti essere considerati tutti uguali nell azione preventiva? Certamente no! Mentre alcune varietà di cibo possono incrementare l incidenza del cancro, altre possono ridurla. Molti frutti e vegetali sono raccomandati per la prevenzione del cancro e di altre patologie. Estese ricerche iniziate alla fine del 900 hanno identificato numerosi agenti che possono interferire su vie di segnale cellulare implicate nelle affezioni tumorali. Fra i vari alimenti una particolare attenzione è sicuramente rivolta alle spezie alle quali sono attribuite azioni antitumorali, antiossidante, antiinfiammatoria e antimicrobica. Non c è da meravigliarsi se Vasco de Gama e Cristoforo Colombo partirono dal Portogallo, cinque secoli fa (1498), alla ricerca delle spezie. Vasco de Gama scoprì in India il pepe nero e Cristoforo Colombo scoprì in America il pepe rosso. Le popolazioni che consumano spezie presentano una minore incidenza di tumori e fra questi, in particolare, il cancro della prostata risulta cinquanta volte inferiore. Oggi sappiamo che in natura esistono più di 50 differenti spezie fra cui il Turmeric (Curcuma longa) che è il pigmento giallo presente nella polvere di curry. Gli studi effettuati negli ultimi cinquanta anni hanno messo in evidenza come possano essere attribuite al curcumin, presente nel turmeric, le vere azioni medicinali. Il Curcumin è stato associato con la prevenzione di una varietà di neoplasie incluso il cancro della prostata. Quali siano le azioni molecolari con cui il curcumin può agire nella prevenzione del cancro ed in particolare nel cancro della prostata costituiscono uno dei numerosi aspetti di cui è ricca la monografia di Roberto Benelli che ha affrontato problematiche nutrizionali e di biologia molecolare riportandole nella pratica urologica. È con grande piacere che ringrazio e mi congratulo con l amico Roberto che ha sviluppato il nostro lavoro in questa monografia. Spero vivamente che la pubblicazione rappresenti un utile stimolo all introduzione della nutriterapia nell armamentario preventivo e terapeutico del carcinoma della prostata. Bharat B. Aggarwal Professor of Cancer Research Professor of Cancer Medicine (Biochemistry) and Chief, Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Houston (USA) mail: aggarwal@mdanderson.org 5

PREFAZIONE Il carcinoma della prostata rappresenta la neoplasia più comune del sesso maschile nel mondo occidentale ed è al secondo posto come causa di morte con un incidenza che appare in progressivo aumento. Essendo un tumore che raramente compare prima dei 50 anni e che aumenta la sua incidenza nella VII-VIII decade di vita, il prolungamento della vita nella popolazione generale può essere un dato importante per spiegare l incremento dell incidenza della neoplasia generale, rilevato in vari studi epidemiologici, così come l utilizzo di tecniche diagnostiche più sofisticate e la maggiore sensibilizzazione nella popolazione maschile. Numerosi studi e pubblicazioni scientifiche hanno cercato di definire le fasi della cancerogenesi del tumore prostatico e hanno dimostrato che oltre alla stimolazione ormonale sul recettore androgenico molti altri meccanismi oncogenetici possono determinare lo sviluppo di tale neoplasia e tra questi i più importanti sono rappresentati dagli stress ossidativi, flogistici, tossici e metabolici. Una dieta ricca di carboidrati, proteine animali e grassi saturi viene da tempo considerata un fattore predisponente il carcinoma della prostata. Recenti acquisizioni hanno posto l attenzione anche sul possibile ruolo dell infiammazione, già chiamata in causa nell etiopatogenesi del tumore dello stomaco, colon retto, del fegato e della cervice uterina. Anche nel tumore prostatico l infezione sembra giocare un ruolo molto importante poiché favorisce lo sviluppo di lesioni precancerose come l atrofia infiammatoria proliferativa (PIA), una atrofia epiteliale che si caratterizza per uno spettro di lesioni con basso indice apoptotico, alto indice proliferativo e frequente associazione con infiltrato infiammatorio. L atrofia infiammatoria proliferativa è spesso adiacente ad aree di PIN di alto grado e di carcinoma prostatico. La fisiopatologia del legame fra flogosi cronica e neoplasia può essere spiegata attraverso lo sviluppo eccessivo di radicali liberi dell ossigeno che determinano la formazione di addotti con macromolecole intracellulari con conseguenti modificazioni del DNA post-traduzionali e quindi induzione o progressione tumorale. Quindi, l infiammazione può condizionare significativamente lo sviluppo e la progressione della neoplasia prostatica. Numerosi composti presenti in vari cibi e in molte piante si caratterizzano per un azione antitumorale conosciuta fin dall antichità e che oggi appare chiara per le caratteristiche antinfiammatorie/antiflogistiche, antiossidanti e antiproliferative di tali molecole. In questi ultimi anni la nutriterapia e la fitoterapia hanno avuto un notevole sviluppo per la cura delle malattie andrologiche, grazie al supporto di studi scientifici e clinici che hanno chiarito meccanismi di azione e proprietà curative di molte sostanze contenute in numerose piante ed alimenti, togliendo alla nutriterapia e alla fitoterapia quell empirismo che le caratterizzava. Roberto Benelli, da molto tempo si dedica allo studio delle numerose funzioni esercitate dai composti naturali, presenti nelle piante e negli alimenti: ruolo fondamentale che svolgono in numerosi processi che comprendono l apoptosi, l immortalizzazione cellulare, la promozione e la metastatizzazione tumorale, la neoangiogenesi, l infiammazione e l autoimmunità. Si può dire senza paura di essere smentiti che Roberto è stato un antesignano della nuova scienza detta 7

nutracetica che attribuisce un ruolo cardine nella prevenzione e nella cura dei tumori ai complessi di origine naturale. Le conoscenze più recenti sui rapporti tra nutrizione, biologia molecolare e devianza cellulare ha dato impulso negli ultimi anni allo sviluppo della fitoterapia in cui al posto di molecole sintetiche prodotte in laboratorio si utilizzano composti o estratti presenti in natura, non solo a scopo curativo ma anche a scopo preventivo per contrastare l insorgenza di svariate condizioni morbose. La letteratura, in questo campo, si è enormemente arricchita ma un trattato che prendesse in considerazione i vari alimenti, analizzando i principi attivi e le implicazioni terapeutiche in modo così preciso e dettagliato, non mi sembra fosse ancora disponibile. Roberto Benelli fornisce in questo libro una analisi attenta di queste molecole con particolare attenzione ai macronutrienti e ai numerosi composti quali polifenoli, flavonoidi ed isotiocianati presenti in numerosi alimenti e piante e caratterizzati da proprietà antiossidanti come molecole scavenger, proprietà antiflogistiche ed antiproliferative. Il libro di Roberto Benelli: Nutrizione e Cancro oltre a trattare in maniera sistematica tutti i principi attivi presenti in natura, valutando la loro interazione con processi di biologia molecolare, ha inoltre il pregio e l originalità di presentare tabelle didatticamente importanti per una concreta attuazione delle conoscenze alimentari riportate, fornendo inoltre, modelli alimentari facilmente applicabili nella pratica quotidiana, con una ampia scelta tra gli alimenti da consumare a colazione, pranzo e cena. Questo manuale, destinato a tutti coloro che, specializzandi o specialisti, vogliano approfondire le loro conoscenze in campo nutrizionale e le possibili attuazioni pratiche di tali concetti, si caratterizza, oltre che per l alto valore scientifico anche per la praticità e pragmaticità che lo rendono fruibile anche da parte dei non addetti ai lavori che volessero approfondire le loro conoscenze allo scopo di attuare una vera e propria prevenzione primaria. Marco Carini Direttore Clinica Urologica Università degli Studi di Firenze 8

INTRODUZIONE Numerosi studi, alla fine del 900, hanno messo in evidenza i rapporti esistenti fra alimentazione ed eventi patologici ad alta incidenza quali malattie dismetaboliche, cardiovascolari, infiammatorie, degenerative e patologia tumorale. La componente qualitativa dei cibi ha dimostrato un ruolo preminente nel favorire o, al contario, prevenire tali eventi. Studi di biologia molecolare hanno inoltre permesso di comprendere ciò che è stato tramandato con la tradizione millenaria. È stato osservato che un regime dietetico costituito da alimenti ad alto indice glicemico, un eccesso di proteine animali ed in particolar modo un elevato consumo di carne rossa, di grassi saturi e polinsaturi trans, un rapporto squilibrato fra acidi grassi polinsaturi omega-6/omega-3 a favore dei primi, favoriscono tali quadri patologici. Al contrario una alimentazione ricca di frutta, verdure, legumi, pesce grasso ad alto contenuto in acidi grassi omega-3, l impiego di olio extravergine di oliva, tipici della dieta mediterranea, l equilibrato rapporto fra acidi grassi omega-6/omega-3, il consumo quotidiano di alimenti contenenti composti fitoterapici biologicamente attivi, l impiego di supplementi di olio di pesce dimostrano azioni preventive. Se l alimentazione è prevalentemente o totalmente vegetariana gli effetti favorevoli appaiono ancora più evidenti. Per una sana ed equilibrata alimentazione sono stati elaborati numerosi modelli nutrizionali con rappresentazioni grafiche in forma di piramidi alimentari virtuali. I vari alimenti sono suddivisi in più livelli per indicare l iter di un corretto comportamento nutrizionale, protettivo, ma che al tempo stesso può manifestare azioni terapeutiche. Ritorna così attuale il detto di Ippocrate fai che il cibo sia la tua medicina e che la tua medicina sia il tuo cibo. Occorre quindi trattare il cibo proprio come se fosse una medicina. A tutti gli effetti, il cibo ha il potenziale per diventare il più efficace <<farmaco disponibile>> (Sears, 2002) Intervenendo sui modelli alimentari e sullo stile di vita possono verificarsi modificazioni funzionali del sistema endocrino, riduzione dei fenomeni infiammatori e la modulazione della trascrizione genetica. Tale aspetto risulta estremamente importante tenendo presente che il cancro è una affezione dovuta a mutazioni genetiche che si instaurano come conseguenza di un danno del DNA cellulare. Secondo l American Institute for Cancer Research ed il World Cancer Research Fund il 30-40% di tutti i tipi di cancro si possono prevenire adottando idonee norme dietetiche, la regolare attività fisica quotidiana e mantenendo il peso forma. Inoltre attuando lo stesso programma la mortalità dovuta al cancro della prostata, del colon-retto, mammella, pancreas potrebbe essere ridotta addirittura del 50% (DeMarini, 1998). Nel carcinoma della prostata il cambiamento del regime dietetico e dello stile di vita assume un evidente significato di prevenzione della neoplasia, ma anche quello di modificarne il comportamento nelle fasi di sviluppo, nel rallentarne la progressione quando il tumore è manifesto o la ricorrenza dopo un intervento con intento radicale. In questa pubblicazione vengono presi in esame i rapporti fra alimentazione e tumori con particolare riferimento al cancro della prostata. 9

Molte evidenze emerse dagli studi di biologia molecolare hanno permesso di spiegare gli stretti rapporti fra nutrizione e cancro ed hanno, in parte, chiarito la dinamica degli eventi. È questo un motivo di più per affrontare un area di studio molto complessa che riguarda il ruolo della nutrizione nella patologia oncologica e nel carcinoma della prostata in particolare. Roberto Benelli già Direttore della U.O. Urologia dell Ospedale Misericordia e Dolce Prato 10

NUTRIZIONE E CANCRO NUTRIZIONE E CANCRO Il progressivo invecchiamento della popolazione si accompagna ad incremento della diagnosi di nuovi casi di cancro. Gli studi più recenti dimostrano come il 60% dei tumori sono attribuibili a fattori alimentari ed al tabagismo. Il 25% sono il risultato dell azione di obesità, fattori professionali, infezioni, alcol, esposizione ai raggi UV, droghe, inquinamento. Solo il 15% sono da riferire a fattori primariamente genetici. Ne consegue che le cause più frequenti di cancro sono riconducibili a fattori ambientali ed a mutazioni genetiche conseguenti a danni del DNA. Sono di conseguenza in parte controllabili e suscettibili di interventi mirati che nel tempo possono portare a riduzione della incidenza tumorale. Mi riferisco a quei fattori direttamente correlati con lo stile di vita quali le abitudini alimentari, il fumo, l inattività fisica e l obesità, il consumo di alcol ed alcolici. Cancro: fattori di rischio 30% fattori alimentari 30% fumo 15% fattori ereditari 25% altri Béliveau e Gingras, 2006 Il cancro della prostata, della mammella, del colon ed altri tumori sono influenzati dalle abitudini alimentari. Basta pensare come nei paesi asiatici l incidenza di queste neoplasie è decisamente inferiore rispetto ai paesi occidentali. Il cancro della prostata, in modo particolare, è in India ed in Cina agli ultimi posti per tassi di incidenza e di mortalità (Parkis, 2002) anche se lesioni precancerose e carcinomi latenti sono dimostrati parimenti in popolazioni asiatiche e nei paesi occidentali. Il tumore, al contrario, aumenta nei migranti che modificano il loro stile di vita e adottano un modello alimentare di tipo occidentale basato prevalentemente sul consumo di farine bianche raffinate, proteine di origine animale, grassi saturi 11

NUTRIZIONE E CANCRO (salumi, carne rossa, uova, prodotti caseari, burro), grassi trans che portano al sovraccarico calorico e all obesità. Il cambiamento dello stile di vita e l abbandono di peculiari abitudini alimentari fatte di frutta, verdura, legumi (soia), pesce, spezie e povero di grassi e carboidrati complessi ad alto indice glicemico assume nei migranti un ruolo rilevante nello sviluppo di neoplasie quali il carcinoma della prostata. Regime alimentare, stile di vita, flogosi cronica sono quindi da considerare elementi di grande importanza per la trasformazione di un carcinoma latente in una forma clinicamente manifesta. La patologia molecolare del carcinoma prostatico è molto complessa. Molti geni sono implicati nella patogenesi e fattori ambientali, dietetici, infiammatori, agiscono su di essi modificandone l attività e interferendo sulle vie di segnale intracellulare. Studi epidemiologici e clinici hanno messo in evidenza significative correlazioni tra regime alimentare e incidenza del carcinoma della prostata, ma anche la possibile interferenza dello stile di vita sull evoluzione della neoplasia quando questa è accertata o trattata con chirurgia radicale, radioterapia e/o terapia medica (ormono e chemioterapia). Età standardizzata x 100.000 Parkin el al., 2005 12

NUTRIZIONE E CANCRO Dal momento che i cambiamenti delle abitudini alimentari hanno un impatto sul rischio di numerose neoplasie è anche possibile che siano responsabili di tumori primitivi maligni multipli (TPMM). Tali tumori che si osservano più frequentemente con l avanzare dell età potrebbero pobabilmente essere contrastati modificando il regime alimentare. Questa pubblicazione inizia con l analisi della composizione degli alimenti ed indaga sui rapporti fra regime alimentare e cancro. Un alimentazione varia, ricca di frutta e verdura, come nella dieta mediterranea, il controllo dell apporto calorico e l acquisizione di caratteristiche culinarie proprie delle culture asiatiche rappresentano l obiettivo da raggiungere in una strategia preventiva che ha lo scopo di ridurre l incidenza del carcinoma prostatico e di altri tumori nelle popolazioni occidentali. 13

MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI Gli alimenti sono composti da macronutrienti (proteine, grassi, carboidrati), micronutrienti (vitamine, minerali ed oligoelementi), fitocomposti, fibre, acqua in percentuali variabili. Modificazioni qualitative e quantitative dei nutrienti possono indurre alterazioni nell organismo che, se persistenti nel tempo, sono in grado di determinare la rottura dell omeostasi e l insorgenza di eventi patologici fra cui quelli tumorali. Studi di biologia molecolare hanno dimostrato che alcuni alimenti contengono fitocomposti che presentano azioni target favorevoli. Tali composti di cui sono ricchi frutta e verdure, ma anche legumi (soia), spezie (curcuma longa), ecc., manifestano azioni protettive antitumorali. Prenderemo di seguito in esame i macronutrienti, le molecole biologicamente attive presenti in numerosi alimenti, i modelli alimentari, i rapporti fra alimentazione, infiammazione e cancro e le azioni preventive che possono derivare da un corretto regime alimentare. Le Proteine Le proteine, presenti in quasi tutti gli alimenti, sono costituite da una o più catene peptidiche formate da aminoacidi legati l uno all altro. Di questi aminoacidi solo venti, di cui otto essenziali, sono utilizzati per la sintesi proteica. Le proteine hanno azione plastica (rappresentano i mattoni di tutti i tessuti), modulano l espressione genetica e sono le regolatrici di importanti molecole biologiche (ormoni, neurotrasmettitori, ecc) oltre a costituire enzimi ed ormoni. Hanno infine azione energetica potendo gli aminoacidi trasformarsi in zuccheri per rimozione della componente azotata. Le proteine possono essere di origine animale (carni, pesci, latticini, uova, crostacei e frutti di mare) o vegetale (legumi, cereali, semi e frutta oleaginosa, alghe). Non si ritrovano negli zuccheri, negli oli e nelle bevande alcoliche. Una volta assorbite vengono scomposte negli aminoacidi costituenti per poter essere utilizzate. L albume dell uovo può essere considerato un alimento completo per composizione proteica. Ad esso si riferiscono i nutrizionisti per stabilire il valore biologico delle proteine da un punto di vista qualitativo. Le proteine ad alto valore biologico provengono dalle carni, pesce, uova, latte, latticini. La dose giornaliera raccomandata è di 0,8 gr per Kg di peso corporeo. Le proteine che presentano minor valore biologico, in quanto prive di alcuni aminoacidi essenziali, sono invece quelle provenienti da ortaggi, legumi, cereali. Le proteine vegetali si accompagnano a fibre, carboidrati complessi ed a pochi grassi. Un corretto apporto proteico deve provenire dalle varie fonti alimentari. In una dieta equilibrata le proteine devono rappresentare non più del 15% delle calorie totali. Se l apporto è eccessivo (dieta iperproteica) l organismo trasforma gli aminoacidi in zuccheri che possono prendere la via metabolica dei grassi con incremento della massa adiposa. 14

MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI I Lipidi I lipidi rappresentano un gruppo di composti molto importanti per le normali funzioni cellulari. Possono essere distinti in lipidi di deposito (trigliceridi), lipidi cellulari (fosfolipidi, colesterolo, glicolipidi) e con funzioni biologiche (ormoni, messaggeri intracellulari, pigmenti assorbenti la luce). I lipidi cellulari hanno funzioni strutturali essendo i normali costituenti di membrana. I grassi possono avere origine animale o vegetale. Vengono metabolizzati in acidi grassi che sono composti da una lunga catena di idrocarburi con gruppo carbossilico terminale. In base alla loro struttura possono essere distinti in acidi grassi saturi e acidi grassi insaturi: -gli acidi grassi saturi sono caratterizzati da legami semplici. Non presentano invece doppi legami che, al contrario, sono rappresentati, in misura diversa, nei grassi insaturi. Gli acidi grassi saturi comprendono l acido butirrico, caproico, laurico, miristico, palmitico, stearico ed altri; -gli acidi grassi insaturi vengono a loro volta distinti in monoinsaturi (caratterizzati da un solo doppio legame) e polinsaturi (con più di un doppio legame). La presenza dei doppi legami rende un acido grasso più sottoposto ad alterazioni (ossidazione, ecc) se esposto alla luce, all ossigeno atmosferico, al calore. Un esempio di grassi monoinsaturi è rappresentato dall acido oleico. I grassi polinsaturi (PUFAs=Polyunsaturated Fatty Acids) sono classificati, in base alla localizzazione dei doppi legami all interno della loro molecola, in acidi grassi essenziali omega-6 ed omega-3. Tali grassi, in quanto essenziali, non sono fabbricati dall organismo ma vengono acquisiti solo con l alimentazione. Dall olio di pesce si ricava un tipo di PUFA che viene utilizzato come supplemento dietetico. I grassi polinsaturi possono esistere in natura oltre che nella forma cis (quella comune) anche nella forma trans e cioè con una differente posizione spaziale degli atomi di idrogeno. Tale categoria è denominata grassi trans o grassi idrogenati. Gli acidi grassi saturi sono grassi per lo più di origine animale presenti in abbondanza in alcuni salumi (salame Milano, mortadella, salsiccia), nei wurstel, nella pancetta, nella carne rossa (manzo, agnello, maiale), nel tuorlo d uovo, nel latte e yogurt interi, burro, margarina, formaggi grassi, panna, oli tropicali di palma, di cocco. Sono grassi solidi a temperatura ambiente necessari all organismo. Se consumati in eccesso e in modo continuativo sono implicati nell arteriosclerosi, nelle malattie cardiovascolari e tumorali. La quantità giornaliera non dovrebbe superare l 8% dell energia totale. L alimentazione ricca di grassi saturi determina un incremento della colesterolemia che, in studi sperimentali, ha dimostrato accelerare la crescita di carcinomi prostatici. Al contrario la riduzione dei livelli di colesterolo, con dieta appropriata e terapia farmacologica, rallenterebbe la crescita neoplastica (Solomon, 2009). Gli acidi grassi insaturi si distinguono in monoinsaturi e polinsaturi. Tali grassi sono liquidi a temperatura ambiente. 15

MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI Gli acidi grassi monoinsaturi hanno come componente principale l acido oleico, l acido palmitoleico ed altri. L acido oleico viene definito anche con il termine di acido grasso monoinsaturo omega-9. Si ritrova in alimenti di origine vegetale ed animale. È una componente dell olio extravergine di oliva (69,4 gr/100 gr di prodotto), della frutta secca (nocciole=45,8 gr/100; pistacchi=34,2 gr/100; mandorle=32,6gr/100; anacardi=24,4gr/100; arachidi=22,7gr/100; noci=10,8gr/100), del frutto avocado (15 gr/100 gr di prodotto), del cioccolato fondente (10,79 gr/100 di prodotto) e alimenti quali pesce (tonno, salmone), carne (piccione, manzo, salame, prosciutto), pane (panino all olio), uovo di gallina, ecc. Gli acidi grassi polinsaturi omega-6 sono composti essenziali per l organismo in quanto partecipano alla struttura della membrana cellulare ed hanno un ruolo nelle vie di segnale cellulare e nella funzione delle cellule epiteliali. Sono contenuti per lo più negli oli vegetali (olio di mais, di girasole, di soia) e nella carne rossa, salumi, tuorlo d uovo, ecc. Hanno come capostipite l acido linoleico che una volta introdotto per via alimentare viene trasformato, per via enzimatica, rispettivamente in ac. gamma linolenico (per azione di desaturasi) e successivamente in ac. diomogamma-linolenico (DGLA) (per azione di elongasi). Da questo acido, per azione dell enzima delta-5-desaturasi, deriva l acido arachidonico (AA). Tali grassi pur essendo essenziali e quindi indispensabili per l organismo 1 non devono essere consumati in quantità eccessiva altrimenti diventano nocivi. Il metabolismo dell acido arachidonico infatti è in grado di generare substrati proinfiammatori noti come eicosanoidi mediante gli enzimi ciclossigenasi e lipossigenasi. Gli eicosanoidi (prostaglandine, leucotrieni, trombossani) rappresentano determinanti critici dell infiammazione e sono coinvolti nelle malattie infiammatorie, cardiovascolari e tumorali. La maggior parte delle prostaglandine e trombossani derivanti dalla linea omega-6 hanno, in campo cardiologico, preminenti azioni negative (vasocostrizione, incremento dell aggregabilità piastrinica ed azioni favorenti la coagulazione). L acido arachidonico per conversione a PGE2 giuoca un ruolo importante nella stimolazione dei geni correlati alla crescita e proliferazione cellulare attraverso la via di segnale PI3K/Akt e la traslocazione nucleare di NF-kB attivato (Hughes-Fulford, 2006). Recenti osservazioni indicano che l attivazione della via di segnale PI3K/Akt riveste un ruolo chiave nella progressione del carcinoma prostatico. Inoltre la deprivazione androgenica messa in atto nella terapia della neoplasia in fase avanzata stimola tale via ed incrementa la resistenza all apoptosi e la progressione verso l ormonoindipendenza. L eccessivo consumo alimentare di omega-6 e l incremento di acido linoleico e arachidonico, che possono essere convertiti a PGE-2, può attivare le vie di segnale PI3K/Akt e NF-kB che rappresentano fattori chiave nella proliferazione ed oncogenesi prostatica (Benelli e Gavazzi, 2007). Di conseguenza la riduzione del consumo di omega-6 con la dieta potrebbe ridurre l attivazione della via PI3K mediata dagli eicosanoidi e rallentare la progressione del 1 Gli acidi grassi omega-6 entrano in giuoco nel metabolismo degli ormoni steroidi sessuali. L acido arachidonico rappresenta un componente di membrana nel sistema nervoso centrale e costituisce 1/3 di tutti i lipidi della materia grigia cerebrale. 16

MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI cancro. Inoltre il concomitante impiego di inibitori PI3K/Akt potrebbe rappresentare una possibilità terapeutica nel carcinoma prostatico ed in altre neoplasie. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 hanno come capostipite l acido alfa-linolenico (ALA). Si tratta di un acido grasso essenziale costituito da 18 atomi di carbonio che viene assunto per via alimentare (oli vegetali fra cui l olio di semi di lino, l olio di soia, la carne rossa, prodotti caseari). Da ALA si sintetizzano, per attività enzimatica (desaturasi ed elongasi), gli acidi EPA (ac. eicosapentaenoico) e DHA (ac. docosaesaenoico) la cui molecola è costituita da un maggior numero di atomi di carbonio. Anche se la sintesi di EPA e DHA può realizzarsi attraverso un percorso diretto a partire da ALA in pratica l organismo utilizza tale meccanismo solo in minima parte. Per acquisire EPA e DHA occorre assumere olio di pesce con l alimentazione o come supplemento dietetico. Come dall acido arachidonico, per gli omega-6, da EPA, per gli omega-3, derivano eicosanoidi. Quest ultimi, al contrario di quelli derivati da omega-6, hanno azioni preminentemente favorevoli (vasodilatazione, riduzione dell aggregabilità piastrinica) tanto da essere definiti eicosanoidi buoni. L acido alfa-linolenico, come vedremo, non sembra tuttavia avere gli stessi effetti fisiologici di EPA e di DHA. EPA è un acido grasso benefico in quanto inibisce l enzima delta-5-desaturasi. Così facendo blocca la trasformazione di omega-6 ad acido arachidonico e riduce la formazione di eicosanoidi cattivi ed in particolare di PGE2. Quando viene mantenuto un corretto equilibrio alimentare e si assumono solo limitate quantità di omega-6 e dosi adeguate di EPA, gli omega-6 tendono ad accumularsi come DGLA in quanto EPA inibisce l enzima delta-5-desaturasi. Si ha quindi produzione di eicosanoidi buoni. Se, al contrario, la dieta si basa su un eccesso di grassi omega-6 e di alimenti ad alto indice glicemico (IG), che inducono elevati livelli di insulina, si verifica l attivazione di delta-5-desaturasi da parte dell ormone pancreatico con incremento della produzione di acido arachidonico a spese di DGLA. L eccesso di insulina in tal caso indirizzerà la via metabolica verso eicosanoidi cattivi. Per evitare tale condizione occorre mantenere un basso rapporto omega-6/omega-3 e fra proteine e carboidrati (Sears, 2002). La dieta di tipo occidentale è spesso caratterizzata da un rapporto omega-6/omega-3 pari a 20-30:1. Tale rapporto, troppo spostato verso gli omega-6, favorisce l aggregazione piastrinica, il rischio di malattie cardiovascolari, l infiammazione, la patologia tumorale. Il rapporto ideale omega-6/omega-3 non dovrebbe essere superiore a 4:1. Come precedentemente detto gli acidi grassi omega-3 non sono comunemente rappresentati nei cibi che consumiamo quotidianamente. Sono infatti contenuti nei pesci, in alghe marine, nell olio di semi di lino, nei semi di lino, nelle noci. Sono grassi salutari che, se consumati regolarmente, ed incrementati con supplementi dietetici 2 (olio di pesce) determinano un miglioramento del quadro 2 Un esempio di integratore omega-3 è rappresentato da Seacor (SPA). Si tratta di esteri etilici di acidi grassi polinsaturi omega-3 (EPA+DHA) all 85% derivati da olio di pesce dei mari del nord concentrato e 17

MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI lipidico, favoriscono il dimagrimento, inibiscono la patologia infiammatoria, migliorano la sintomatologia dell osteoartrite e contrastano la patologia cardiovascolare. A questo proposito è stato osservato che gli Eschimesi, gli abitanti dell isola di Creta e dell isola di Okinawa (Giappone), che seguono una dieta molto ricca di omega- 3, hanno la più bassa mortalità per malattie cardiovascolari. Pare che l effetto protettivo si manifesti già per una quantità di un 1 gr/die di EPA e di DHA (Nannicini, 2008). Gli acidi alfa-linolenico, EPA e DHA hanno inoltre un effetto cardiaco antiaritmico 3, contrastano la malattia arteriosclerotica con le sue complicanze e la patologia tumorale. Gli acidi grassi polinsaturi trans, o idrogenati, sono grassi la cui struttura chimica viene modificata con la cottura o il trattamento industriale (idrogenazione) che viene attuato per conservare i cibi e non correre il rischio di irrancidimento. Sono scarsamente rappresentati nei cibi animali mentre si ritrovano come risultato dei processi di idrogenazione dei grassi vegetali che li rende solidi a temperatura ambiente. Sono presenti nelle margarine e nei prodotti da forno. Si ritrovano nel pane industriale, nelle paste, nei biscotti e prodotti di pasticceria, nei piatti precotti, nelle patatine fritte preconfezionate, ecc. Sono caratterizzati dagli stessi effetti negativi degli acidi grassi saturi. Determinano infatti incremento del colesterolo LDL, di lipoproteine aterogene, dei trigliceridi mentre riducono il colesterolo HDL 4. Aumentano, di conseguenza, i fattori di rischio cardiovascolare e tumorale. distillato più volte per ottenere un prodotto più puro. La distillazione molecolare permette di eliminare inquinanti ambientali, residui marini, acidi grassi a catena corta, ecc. La posologia consigliata è di oltre 2 gr al giorno di acidi grassi omega-3 a catena lunga. Soggetti che assumono più di 3 gr/die di acidi grassi omega-3 presentano un maggior rischio di sanguinamento. È stata segnalata la possibilità di infarto emorragico cerebrale. 3 EPA e DHA riducono il rischio di fibrillazione ventricolare agendo sui meccanismi elettrici ed in particolare inibendo i canali del sodio e del calcio. 4 Colesterolo e trigliceridi sono composti lipidici indispensabili per l organismo in quanto svolgono funzioni energetiche e fanno parte della struttura della membrane cellulari. Il colesterolo è prodotto in parte nel fegato ed in parte deriva dall alimentazione. È necessario per la sintesi ormonale e della vitamina D. I trigliceridi sono lipidi che possono essere assunti con la dieta o formati dall organismo e si presentano soprattutto nel tessuto adiposo sottocutaneo dove rappresentano una riserva energetica (lipidi di deposito). Il colesterolo viene trasportato nel sistema circolatorio dalle lipoproteine fra cui risultano le HDL (lipoproteine ad alta densità) e le LDL (lipoproteine a bassa densità). Le prime lo trasportano via dalle cellule mentre le seconde lo trasportano nelle cellule. Il colesterolo HDL è definito colesterolo buono perché svolge l utile ruolo di spazzino delle arterie in quanto trasporta il colesterolo dalle arterie al fegato per essere eliminato. Il colesterolo LDL, al contrario, rappresenta il colesterolo cattivo che, se in eccesso, si accumula all interno della parete arteriosa. L ossidazione di LDL determina il maggior danno arterioso in quanto dà inizio al processo infiammatorio che richiama cellule proinfiammatorie che contribuiscono alla formazione di placche arteriosclerotiche ed al rischio cardiaco (Libby, 2006). I livelli ematici di colesterolo totale rappresentano la somma di quello presente sotto forma di lipoproteine LDL 18

MACRONUTRIENTI E MODELLI ALIMENTARI PESCI ALIMENTI RICCHI DI ACIDI GRASSI OMEGA- 3 Omega-3 (mg x 100 gr di alimento) (da Nannicini, 2008) ALA (%) EPA (%) DHA (%) Tonno fresco 3680 5,7 37,6 56,5 Aringa fresca 2777 2,2 73,3 24,3 Sardine sott olio 2590 5,7 46,3 47,8 Sgombro 2003 12,4 31,4 56,1 Salmone fresco 1964 18,1 38,1 43,7 Sardine fresche 1434 3,0 40,4 56,4 Triglia 1150 0 30,4 69,5 Pesce spada 1020 22,5 12,7 64,7 Salmone affumicato 810 3,7 40,7 55,5 Trota 659 6,3 21,2 72,3 Acciughe/Alici 530 5,6 39,6 54,7 Nasello 416 8,4 56,9 34,6 Spigola 300 3,3 30 66,6 Coda di rospo 263 0,7 18,6 80,6 FRUTTA SECCA/SEMI OLEOSI Concentrati oleosi di semi di lino Semi di lino Noci Arachidi Farina di soia Semi di soia Mandorle ALIMENTI RICCHI DI ALA (gr x100 gr di alimento) 54,2 gr 16,7 gr 7,5 gr 0,54 gr 1,4gr 0,93gr 0,26 gr e di HDL. Molto importante per la valutazione del rischio vascolare è il rapporto fra colesterolo totale e colesterolo HDL che deve essere inferiore a 5 per l uomo e a 4,5 per la donna. Riveste importanza anche il rapporto trigliceridi/colesterolo HDL (TG/HDL) che se elevato significa che nel sangue sono predominanti particelle LDL piccole e dense che accelerano la formazione di placche arteriosclerotiche. Inoltre un rapporto elevato è anche un segno di eccesso di insulina. Il rapporto TG/HDL può essere migliorato con una dieta povera di carboidrati integrata con olio di pesce. 19