ENCEFALOPATIA EPATICA DEFINIZIONE Alterazione dello stato di coscienza e della funzione neuromuscolare, conseguente ad una grave compromissione della funzione epatocellulare e/o a shunt porto-sistemico. 1
CLASSIFICAZIONE A B C Associata all epatite acuta fulminante Associata alla presenza di shunt porto sistemici Associata alla cirrosi INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA / TIPO A Definizione: sindrome clinica che consegue a necrosi epatica diffusa. Etiologia: infez. virali, intossicaz. da farmaci, fegato da stasi, malattie congenite. Patogenesi: danno tossico diretto o immunomediato. Clinica: atrofia giallo-acuta, ittero ingravescente, emorragie cutanee e mucose, alterazioni neurologiche sino al coma. CRONICA / TIPO C CRONICA / TIPO C Definizione: sindrome clinica caratterizzata da progressiva e lenta compromissione epatica. Etiologia: tutte le forme di cirrosi epatica,colestasi cronica, malattie veno-occlusive, neoplasie. Patogenesi: danno diretto o immunomediato. Clinica: alterazioni delle funzioni nervose superiori che in fase avanzata si manifestano con il quadro dell ENCEFALOPATIA EPATICA. 2
Differenze tra encefalopatia in corso di insufficienza epatica acuta e cronica Tipo A Tipo C Edema cerebrale comune molto raro Convulsioni nel 20-30% quasi mai Evento precipitante assente spesso presente Risposta alla terapia scarsa * buona Mortalità 80% 10-20% *Risoluzione legata alla ripresa funzionale epatica spontanea o indotta dal trapianto. in corso di cirrosi: Circa il 20% dei cirrotici presenta una EE nel corso della malattia. La frequenza sale al 40 50% dopo la creazione di shunt porto-sistemici per via angiografica o chirurgica. Rappresenta l evento terminale in circa il 50% dei cirrotici La forma persistente (invalidante) non supera il 5-10% dei casi. La presenza di encefalopatia ha un impatto negativo sulla sopravvivenza Forme cliniche: Episodica Persistente 3
Stipsi Eventi precipitanti: Eccesso di proteine nella dieta Emorragia digestiva Infezioni Interventi chirurgici Insufficienza renale Ipokaliemia, alcalosi Ipovolemia Disidratazione Ipotensione Anemia Benzodiazepine Encefalopatia persistente: Caratteristiche: episodi ravvicinati o alterazioni continue dello stato mentale evento precipitante sfumato o assente necessità di trattamento farmacologico prolungato; a volte refrattaria alla terapia 4
Encefalopatia minima (latente o subclinica): Anormalità dei test psicometrici in pazienti affetti da epatopatia cronica in assenza di segni clinici manifesti di encefalopatia. Si manifesta in circa il 25 30% dei cirrotici (se i risultati dei test vengono interpretati considerando l età e la scolarità del paziente). Significato?? Importanza prognostica sulla sopravvivenza ad un anno (Amodio P et al., 1999) Correlazione dubbia tra EE latente e sviluppo di EE manifesta negli anni successivi (Hartmann IJ 2000, Romero-Gomez M, 2001) Impatto negativo sulla capacità di guida, abilità manuale e qualità di vita. Fisiopatologia: BRAIN LIVER Alterata barriera ematoencefalica Accumulo ematico di di neurotossici Falsi neurotrasmettitori Ridotto apporto cerebrale di di nutrienti Ridotta detossificazione epatica GUT Traslocazione di sostanze neurotossiche 5
Ammonia generation and disposal in cirrhosis LIVER impaired urea-synthesis NH 3 GUT Urea-breackdown by gut bacteria Glutamine-breackdown by intestinal mucosa AMMONIA GLUTAMINE UREA MUSCLE protein break-down GLUTAMINE NH 3 KIDNEY NH 3 URINE Increased ammonia genesis? Increased ammonia excretion? Olde Damink et et al al Hepatology 2002 Sites of ammonia disposal in the brain Ammonia Ammonia brain up-take Astrocyte Nerve Ending NH 4 GLU GS GLN GLN GS = GLUTAMINE SYNTHASE 6
Why does astrocyte swelling occurr in Hepatic Encephalopathy? Astrocyte H 2 0 NH 4 GLU GS GLN H 2 O H 2 O GS = GLUTAMINE SYNTHASE In maniera semplicistica. L Encefalopatia Epatica si sviluppa quando viene a mancare un qualche meccanismo attraverso il quale il fegato protegge il cervello da sostanze di provenienza intestinale, verosimilmente di natura azotata. Questo comporta alterazioni a carico del sistema nervoso centrale per cui i sistemi di neurotrasmissione inibitoria prevalgono su quelli eccitatori. 7
Stadiazione clinica: Grado 1. Grado 2. Grado 3. Grado 4. Lieve mancanza di consapevolezza euforia o ansietà, irritabilità, alterato ritmo sonno veglia. Apatia, sonnolenza lieve disorientamento temporo-spaziale, lievi cambiamenti di personalità, comportamento inadeguato, ridotte capacità di calcolo (sottrazione) Grave disorientamento, stato confusionale sopore o semistupor (rimane la risposta agli stimoli verbali) Coma (non responsivo a stimoli verbali o dolorifici) Clinica: Stato mentale: Grado I IV, mini mental state, Glasgow coma scale Flapping tremor: rigidità, troclea dentata Iperammoniemia Rallentamento del ritmo alfa all EEG Test psicometrici alterati: NCT ecc. 8
Disordine Encefalopatie metaboliche Ipoglicemia Squilibri elettrolitici (Iposodiemia) Uremia Narcosi da CO2 Chetoacidosi Encefalopatie tossiche Alcool (intossicazione acuta) Farmaci psicoattivi Lesioni endocraniche Emorragia subaracnoidea, subdurale o intracerebrale Meningite, encefalite Ictus cerebri, Lesioni occupanti spazio DIAGNOSI DIFFERENZIALE: Test diagnostici Glicemia Sodiemia, Azotemia Emogasanalisi Glicemia, Equilibrio acido-base Alcolemia Metaboliti di oppioidi e benzodiazepine TAC senza mezzo di contrasto Puntura lombare TAC PRINCIPI DI TERAPIA: Ridurre il sovraccarico di sostanze azotate Disaccaridi (lattulosio: Laevolac 20-30 ml/2-3 vv/die) Antibiotici non assorbibili (neomicina 800 mg/die o rifaximina: Normix 2x2 o 2 x3) Terapia nutrizionale Migliorare la capacità detossificante del fegato Trapianto epatico Ripristinare i normali equilibri tra i vari sistemi di neurotrasmissione cerebrale L-Dopa, Bromocriptina Aminoacidi a catena ramificata (1 flacone-500ml- + glucosata 5% -500ml- ev 2 vv/die in associazione Insulina rapida s.c. 7-8 U per ogni glucosata 500 cc 5%) Flumazenil 9
Approccio encefalopatia episodica : 1. Esclusione ed eventuale trattamento di altri possibili danni neurologici Glicemia, azotemia, elettroliti emogasanalisi, EAB Alcolemia, screening tossicologici TAC cerebrale, eeg, ecc. 2. Identificazione e correzione della causa precipitante Stop diuretici Stop benzodiazepine Idratazione, correzione elettroliti, anemia Arresto del sanguinamento Profilassi del sanguinamento: Nitroderivati Beta bloccanti Sclero terapia Terapia chirurgica (Warren, TIPS) Trapianto di fegato 10