Problematiche in patologia perinatale: costruzione di un percorso multidisciplinare condiviso LA PATOGENESI INFETTIVA DEGLI INSUCCESSI GRAVIDICI Dott.ssa Cecilia Tibaldi S.S.D Malattie Infettive, Presidio S.Anna Città della Salute e della Scienza di Torino Casale Monferrato, 10 aprile 2014
Le infezioni cliniche delle vie urinarie e del tratto genitale inferiore, la batteriuria asintomatica e la flora vaginale anomala sono associate ad un maggior rischio di: aborto nel II trimestre rottura pretravaglio delle membrane amniocoriali a termine (PROM) o pretermine (pprom) parto pretermine basso peso alla nascita infezioni neonatali complicanze infettive puerperali
Rottura prematura delle membrane pretermine Corionamnioniti e Infezioni fetali Group B Streptococcus E. coli Travaglio pretermine con membrane integre In membrane e/o liquido amniotico Ureaplasma urealyticum Mycoplasma hominis Bacterial vaginosis (BV) Goldenberg et all. N. Engl J Med, 2000
VIE di ACCESSO INTRAUTERINO dei MICROORGANISMI Passaggio ematico transplacentare Introduzione accidentale durante procedure invasive Passaggio retrogrado dalla cavità peritoneale attraverso le tube Romero et all. Semin.Neonatol. 2002 Risalita dalla vagina alla cervice
3 Stadio: Infezione intramniotica 4 Stadio: Infezione fetale 2 Stadio: Infezione decidua 1 Stadio : Flora vaginale anomala Romero et all. Semin.Neonatol. 2002
Colonizzazione batterica coriondeciduale CRH PG deidrogenasi corionica Decidua citochine e chemochine cortisolo surrene Contrazioni miometrio PG metalloproteasi Indebolimento e rottura amniocorion Infiltrazione dei neutrofili Dilatazione cervicale Goldenberg et all. N. Engl J Med, 2000
BATTERIURIA ASINTOMATICA Rilevazione su mitto intermedio di un unico batterio ad una concentrazione 10 5 cfu/ml in una persona senza sintomi suggestivi di infezione urinaria alta o bassa Gravidanza fisiologica- Aggiornamento 2011
BATTERIURIA ASINTOMATICA Previene il 40-80% delle pielonefriti Pielonefrite 30-40% 27% Può essere tardi! pprom, PARTO PREMATURO BASSO PESO ALLA NASCITA INFEZIONI NEONATALI INFEZIONI IN PUERPERIO
Batteriuria Asintomatica OR Batteriuria Asintomatica 1.9 (1.3-2.9) Romero et all. Obstet Gynecl 1989 0 0.5 1 2 3 Pielonefrite 0.23 (0.13-0.41) OR Basso peso alla nascita 0.66 (0.49-0.89) 0 0.5 1 2 3 Smaill F. The Cochrane Library 2008 Antibiotici Controlli
FLORA VAGINALE ANOMALA Infezione Adesione invasione infiammazione DANNO TISSUTALE Può essere tardi! CORIONAMNIONITE, pprom, PARTO PREMATURO, INFEZIONI NEONATALI
FLORA VAGINALE ANOMALA Flora intermedia: Nugent score 4-6 Clue Cells ASSENTI Vaginosi batterica: Nugent score 7-10 Clue Cells PRESENTI
Interazione tra microorganismo ed ospite FLORA VAGINALE ANOMALA Produzione di sialidasi e prolidasi RISPOSTA INFIAMMATORIA LOCALE Attivazione di PMN (neutrofili) Produzione di IgA Citochine: IL1β, IL6, IL8, TNFα Difesa dell ospite Normalizzazione flora vaginale sialidasi e prolidasi Romero et all. Am J Obstet Gynecol 2004
Interazione tra microorganismo ed ospite RISPOSTA INFIAMMATORIA ALTERATA IgA citochine Infezione non controllata sialidasi e prolidasi citochine PMN Danno tissutale RISALITA IN UTERO DELL INFEZIONE Romero et all. Am J Obstet Gynecol 2004
Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy (Review) Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, Milan SJ - 2013 (+1294 ) - 2008-2006 - 2004-1998 Il numero di donne dalla prima revisione del 1998 alla quinta è più che triplicato (7847 donne, 21 trials).
21 trials Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 2 trials con 1270 donne (Antibiotici VS Placebo in VB o flora anomala): Riduzione del Rischio di Aborto Tardivo ( < 24 sett) RR 0.20 (0.05-0.76) 10 trials, 4403 donne (Antibiotici VS Placebo): Eradicazione Vaginosi Batterica RR 0.42 (0.31-0.56)
Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 NO riduzione di Parto Pretermine (<37, <34, <32 sett), anche in caso di trattamento prima delle 20 sett di e.g. ma in pochi trials trattamento iniziato prima del II trim o delle 28 settimane Riduzione del Rischio di Aborto Tardivo ( < 24 sett) Probabile beneficio in sottogruppi a rischio per: Vaginosi batterica recidivante Polimorfismi genetici (esagerata risposta infiammatoria)
MICROORGANISMI BV a qualsiasi EG BV prima delle 16 sett. Flora intermedia Flora intermedia (prec. Parto Pretermine) Trichomonas vaginalis Neisseria gonorrhoeae C. trachomatis a 24 sett. C. trachomatis a 28 sett. U. urealyticum OR 1.3 (1.1-1.4) 2.19 (1.54-3.12) 2.2 (1.03-4.78) 0.95 (0.36-2.47) 1.0 (0.8-1.2) 7.55 (1.8-31.7) 2.41 (0.63-9.20)* 6.01 (2.76-13.11)* 5.31 (1.57-17.9) Klein et al. Am J Obstet Gynecol 2004 *Leitich H et Kiss H. 2007 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Ureaplasma urealyticum Studio di coorte prospettico OR PARTO < 37 SETT. BASSO PESO alla NASCITA 1.3 (0.8-2.0) 1.9 (1.3-3.0) SGA 1.6 (1.1-2.4) 0.5 1 2 3 Antibiotici Controlli Vogel et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2006
Parto pretermine (<37 sett.) pprom Infezioni puerperali Sepsi neonatale Vaginosi batterica Antibiotici vs placebo (10-28 sett.) OR 0 Antibiotici 0.5 1 2 0.88 (0.71-1.09) Parto pretermine (<34 sett.) 1.16 (0.52-2.59) Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 0,74 (0.30-1.84) Parto pretermine (<32 sett.) 1.13 (0.77-1,68) Basso peso alla nascita 0.99 (0.82-1.20) Aborto tardivo (<24 sett) 0.20 (0.05-0.76) 0.91 (0.26-3.21) 1.40 (0.45-4.41) Ricovero in TIN 1.02 (0.69-1.50) Controlli 3
Vaginosi batterica Antibiotici vs placebo (13-22 sett.) Precedenti parti pretermine Parto pretermine (<37 sett.) OR 0.88 (0.71-1.09) Parto pretermine (<34 sett.) 1.16 (0.52-2.59) pprom Basso peso alla nascita Sepsi neonatale 0.14 (0.05-0.38)* 0.97 (0.80-1.18) 1.40 (0.45-4.41) Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 *McDonald et al. The Cochrane Library 2008 0 0.5 1 2 Antibiotici Controlli 3
Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 NON evidenza di terapia antibiotica migliore, ma... vantaggio per metronidazolo orale Eradicazione vaginosi batterica RR 0.25 (0.08-0.83) 2 trials,335 donne Ricovero in TIN Peso neonatale RR 0.63 (0.42-0.92) (Metronidazolo/Clindamicina per os VS vaginale) RR 0.97 (0.67-1.40) (Metronidazolo VS Clindamicina) 342 g (293.04-391.22) (Metronidazolo/Clindamicina per os VS vaginale) 75 g (25.37-124.99) (Metronidazolo VS Clindamicina) Prolungamento e.g. (giorni) 9 gg (8.20-9-80) (Metronidazolo/Clindamicina per os VS vaginale) 1 gg (0.26-1.74) (Metronidazolo VS Clindamicina)
Qualsiasi Antibiotico Penicilline β lattamici Eritromicina Corionamniotite Infezione neonatale Alterazioni cerebrali ecografiche Parto <48 ore Parto <7 giorni 0.66 (0.46-0.96) 0.67 (0.52-0.85) 0.81 (0.68-0.98) RR 1.14 (1.02-1.28) 1.06 (0.99-1.13) Kenyons et al. The Cochrane Library 2010. 0.25 0.45 0.65 0.85 1,05 1.25 Antibiotici Controlli
Qualsiasi Antibiotico Parto < 37sett. Parto <48 ore Mortalità perinatale Morte neonatale Infezione puerperale Penicilline Cefalosporine Eritromicina Clindamicina Metronidazolo RR 0.99 (0.92-1.05) 1.04 (0.89-1.23) 1.22 (0.88-1.70) 1.52 (0.99-2.34) 0.74 (0.64-0.87) 0.25 0.75 1.25 1.75 2.25 King et al. The Cochrane Library 2011 Antibiotici Controlli
METRONIDAZOLO o CLINDAMICINA RR Parto < 7 giorni Ricovero in TIN 0.62 (0.42-0.90) 0.63 (0.43-0.93) Enterocolite necrotizzante Parto < 37sett. Morte perinatale Sepsi neonatale 0.13 (0.02-1.01) 0.85 (0.68-1.09) 1.63 (0.36-7.39) 0.56 (0.29-1.11) King J et al. The Cochrane Library 2008 0.1 0.75 1,75 2.75 Antibiotici Controlli
- Rottura Prematura Pretermine delle membrane(pprom) Travaglio Pretermine a membrane integre Infezioni neonatali - Infezioni materne
SEPSIS in preterm VLBW Neonates in NICU: causative agents and timing E. coli SGB CONS H. influenzae CONS S. aureus Candida spp E. coli (data from NICHD, 2002-2003) < 72 hrs > 3 giorni > 60 days Kaufman, Clin Microbiol Rev 2004
pprom e parto pretermine Urocoltura a tutte le donne nel I trimestre Identificare le donne ad alto rischio per parto pretermine Testare in fase preconcezionale e/o nel I trimestre di gravidanza Trattare in fase preconcezionale o precocemente in gravidanza
Ricerca di nuovi markers di facile impiego per identificare le pazienti a rischio di infezioni fetali e neonatali che potrebbero beneficiare di terapia antibiotica Fibronectina cervicale, citochine vaginali e sieriche
2010-2014 Parti 30.388 Parti pretermine EG 24+0 36+6 di cui pprom 3644 12% 30,5% Travaglio spontaneo 1251 34%
Parti 7330 Anno 2013 Parti Pretermine (24-36+6) 1112 (15%) Travaglio spontaneo 360 (32,3%) pprom 30,5% Aborti spontanei tardivi (14-23+6) 81 (6,7%) 64 casi con conferma istologica di infezione (Corioamniotite) Batteriologico placentare Citrobacter freundii 27 42% + 58% - pprom 45,3% Chryseobacterium indologenes 37 Stafilococcus aureus flora polimicrobica Candida Albicans Streptococcus Agalactiae Mycoplasma Hominis Escherichia Coli Ureaplasma urealyticum 0 2 4 6 8 10 12
*5 casi: manca dato > 1 urocoltura POSITIVA E. Coli Klebsiella 25/59* 42% > 1 TCV POSITIVO E.Coli Ureaplasma urealyticum Klebsiella pneumoniae Vaginosi batterica 31/59* 52,5% Anno 2013 Almeno 1 colturale positivo: 40/59* 67,7% Concordanza colturali in gravidanza con Batteriologico Placentare (n=27) 12/ 27 (44%)
FATTORI di RISCHIO Etnia Livello socio-economico basso Malnutrizione Assistenza prenatale inadeguata Abuso di sostanze Infezioni delle vie urinarie Batteriuria asintomatica Flora vaginale anomala Polmoniti Infezioni addominali (appendicite, peritonite ) Goldenberg et all. The Lancet, 2008
PAZIENTE CON ANAMNESI POSITIVA PER INSUCCESSO GRAVIDICO Anamnesi ostetrica Modalità dei precedenti parti (EG, PROM, travaglio o dilatazione asintomatica, segni di infezione in gravidanza, parto, puerperio, infezioni neonatali) Individuazione eziologia più probabile infettiva? sovradistensione? patologia cervicale? mista? Accurata anamnesi su: Alimentazione Caratteristiche dell alvo Disturbi suggestivi per intolleranze alimentari Apporto idrico giornaliero Modificazioni importanti del peso corporeo Situazioni di stress psicofisico Fattori di rischio specifici Stili di vita
LE BASI DELL ECOLOGIA CLINICA: Alimentazione / Reazioni avverse al cibo Eubiosi / Disbiosi (intestino - vagina - cute) Equilibrio acido-base nell alimentazione Apporto minerali e vitamine
INTOLLERANZE ALIMENTARI 1.ENZIMATICHE (Glutine, lattosio, G6PDH) 2. NON ENZIMATICHE Soggetti con reattività particolare, generalmente non mediata da immunità, a sostanze contenute nei cibi (es. proteine del latte, additivi, amine vasoattive e in particolare istamina) I cibi più ricchi di istamina sono: formaggi, pomodori, birra funghi, cioccolato, pesce in scatola I cibi che causano più frequentemente intolleranze: latte, latticini, lieviti, frumento, cioccolato
INTOLLERANZE ALIMENTARI Intestinale: dolori addominali, irregolarità dell alvo, gonfiore, meteorismo Infezioni ricorrenti: in particolare genito-urinarie Disordini del peso corporeo: Più raramente: sia in eccesso, sia in difetto dolori muscolari e/o articolari, cefalea, dermatiti Sintomatologia La gravità dei sintomi generalmente è dose-dipendente
ECOSISTEMA MICROBICO INTESTINALE VAGINALE CUTANEO
FLORA EUBIOTICA INTESTINALE L intestino è il sistema immunitario più grande dell organismo: Superficie mucose intestinali: 300 m 2 Superficie broncopolmonare: 80 m 2 Superficie cutanea: 2 m 2 In condizioni di eubiosi i microrganismi probiotici aumentano progressivamente dallo stomaco all intestino.
FLORA EUBIOTICA INTESTINALE Anaerobi: Bacteroidi Bifidobatteri Aerobi facoltativi: Lactobacilli Aerobi: E.Coli (a bassa carica) facilita la produzione di vitamina K, B12, acido pantotenico, acido folico; aumenta l acido lattico che impedisce la risalita dei germi putrefattivi dal colon al tenue.
DISBIOSI INTESTINALE Alterazione della normale flora microbica gastrointestinale che facilita la proliferazione di germi patogeni Cause Alimentazione errata Tossine infettive (virali, fungine, parassitarie) Tossine esogene chimiche (acqua, ambiente di lavoro, ecc) Uso eccessivo di farmaci (in particolare antibiotici e lassativi) Focolai infettivi (sinusiti, appendiciti, annessiti, ecc) Cicatrici di interventi addominali Fattori endogeni (diverticolosi, disfunzioni epatiche, distiroidismi) Fattori psico-emozionali
PROBIOTICI (= a favore della vita ) Definizione Microorganismi vivi che, quando assunti in quantità adeguata, esplicano effetti benefici per la salute. Caratteristiche Origine umana Non patogeni Resistenti ai succhi gastrici Resistenti alla bile Adesione all epitelio intestinale Capacità di colonizzazione del tratto gastrointestinale Produzione di sostanze antimicrobiche Modulazione della risposta immune Influenza sull attivita metabolica OMS 2001
PROBIOTICI: LINEE GUIDA
CLASSIFICAZIONE DEI PROBIOTICI 4 CLASSI: Lactobacillus Ramnosus Lactobacillus Acidophilus Lactobacillus Bifidus Saccaromices Boulardi PROBIOTICI TRANSIENTI: con funzione limitata al tempo di transito nell intestino (Lactobacillus Bifidus e Acidophilus) PROBIOTICI SIMBIONTI: (es. Lactobacillus Ramnosus e Casei) capaci di formare colonie permanenti che equilibrano la flora intestinale (quantità minima necessaria 10 9 giorno) cellule vive per ceppo al
Meccanismo d azione PROBIOTICI Inibizione crescita batteri intestinali patogeni Riduzione ph endoluminale Secrezione proteine battericide Stimolazione produzione sostanze difensive Ostacolo alla colonizzazione Interferenza con adesione epiteliale o invasione di patogeni: Blocco legame epiteliale Produzione muco e modifica biofilm Inibizione invasione epiteliale
Meccanismo d azione PROBIOTICI Potenziamento funzione della barriera epiteliale e mucosa: Stimolazione produzione muco Produzione ac. grassi a catena corta (ac. butirrico) Potenziamento integrità funzionale di barriera Modificazione risposta immune: Stimolazione espressione e produzione citochine Stimolazione produzione IgA secretorie Riduzione TNF e IFN γ
Probiotici nei nati pretermine di basso peso (<1500g) Supplementazione enterale : 16 trials, n=2842 RR Enterocolite Necrotizzante (stadio II o superiore) Mortalità Sepsi nosocomiali RR 0.35 (0.24-0.52) RR 0.40 (0.27-0.60) RR 0.90 (0.76-1.07) Raccomandati nella pratica clinica! AlFaleh K, Anabrees J, Bassler D, Al-Kharfi T. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD005496. DOI: 10.1002/14651858.CD005496.pub3
PROBIOTICI E VAGINOSI BATTERICA: METANALISI 4 trials randomizzati - Differenti tipi di probiotici - Differenti vie e modalità di somministrazione Non sufficienti evidenze a favore/contro l'utilizzo di probiotici tuttavia... 1 trial, 96 donne (Probiotici+Metronidazolo orali) VS (Placebo+Metronidazolo orali) RR 0.09 (0.03-0.26) 1 trial (Probiotici con Estriolo vaginale) VS (Placebo vaginale) RR 0.2 (0.00-0.47) I regimi con Metronidazolo/probiotici orali appaiono promettenti
Probiotici e Parto Pretermine 3 Trials inclusi Sebbene l'utilizzo dei probiotici sia utile nel trattare le infezioni vaginali in gravidanza, vi sono dati insufficienti per dimostrare un impatto sulla nascita pretermine e sulle sue complicanze 1 trial, 238 donne, Probiotici VS Controlli Nascita <32 settimane di EG RR 0,65 (0.03-15.88) Nascita <37 settimane di EG RR 3,95 (0.36-42.91) 1 trial, 88 donne, Probiotici VS Controlli Infezioni genitali RR 0.19 (0.08-0.48) Othman M, Alfirevic Z, Neilson JP. Probiotics for preventing preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD005941. DOI: 10.1002/14651858.CD005941.pub2
Da Settembre 2011 a Luglio 2013 afferite: - 143 gravide a rischio di parto prematuro 110 gravidanze concluse - 24 donne in epoca preconcezionale con precedente parto prematuro CURANTE PRONTO SOCCORSO POST-RICOVERO
Prima visita (in gravidanza/preconcezionale) Dettagliata anamnesi fisiologica, patologica, ostetrica Modalità dei precedenti parti (EG, PROM, travaglio o dilatazione asintomatica, segni di infezione in gravidanza, parto, puerperio, infezioni neonatali) e individuazione eziologia più probabile (infettiva? sovradistensione?patologia cervicale? mista?) Dettagliata anamnesi su alimentazione e caratteristiche dell alvo, segni di disbiosi intestinale/vaginale, infezioni genito-urinarie recidivanti Accertamenti colturali TAMPONE CERVICO-VAGINALE UROCOLTURA TERAPIA PROFILASSI RECIDIVE Accertamenti colturali
PROFILASSI DELLE RECIDIVE Probiotici Via orale +/- Via vaginale Informazioni nutrizionali: Alimenti da evitare/ limitare Adeguato apporto idrico Regolarizzare l'alvo
Probiotici Via orale+ vaginale (n=44) Via vaginale (n=48) EG media inizio terapia: 21 sett (+/- 8 sett) Via orale (n=68) EG media inizio terapia: 20 sett (+/-7 sett) + Indicazioni nutrizionali (n=72)
Obiettivo Valutare se l'approccio integrato terapia e probiotici + informazioni nutrizionali conferisca un vantaggio nella prevenzione del parto pretermine in donne omogenee per fattori di rischio e caratteristiche materne
Materiali e metodi Probiotici 44 gravidanze a rischio seguite c/o PPP Approccio integrato terapia e indicazioni nutrizionali + probiotici orali e vaginali Controlli 44 controlli ricoverati per MPP a eziopatogenesi infettiva, trattati con terapia ATB e presidi terapeutici del caso, eccetto probiotici
Risultati Esiti gestazionali (n=88) EG mediana parto * Esclusi aborti precoci e tardivi PROBIOTICI CONTROLLI p-value n=40* n=40 * 38,2 sett 36,1 sett p=0,065 PROBIOTICI CONTROLLI n=44 (%) n=44 (%) p-value Aborti 4/44 (9%) 4/44 (9%) p=1 Nati 24 +0-36 +6 8/44 (18%) 23/44 (52%) p=0,003 Nati> 37 sett di EG 32/44 (72%) 17/44 (38%) p=0,003
Risultati Esiti gestazionali (n=88) PROBIOTICI n=44 (%) CONTROLLI n=44 (%) p-value Aborti Precoci 1/44 (2,2%) 0/44 p=1 Aborti Tardivi 3/44 (6,8%) 4/44 (9%) p=1 Nati 24 +0-27 +6 1/44 (2,2%) 5/44 (11,3%) p=0,202 Nati 28 +0-33 +6 6/44 (13,6%) 8/44 (18,2%) p=0,771 Nati 34 +0-36 +6 1/44 (2,2%) 10/44 (22,7%) p=0,010 Nati > 37 sett di EG 32/44 (72,7%) 17/44 (38,6%) p=0,003
Conclusioni Nella nostra esperienza, numericamente ancora limitata, l'approccio integrato terapia +dieta-probiotici orali e/o vaginali si è dimostrato vantaggioso nel ridurre in modo significativo i parti pretermine in toto e nella fascia tra 34 e 36+6 settimane, con aumento significativo dei nati a termine, rispetto alla sola terapia antibiotica dell'evento infettivo.
Grazie per l attenzione!