Cannabis, è ora di piantarla?

150 IL LEGNO STORTO n. 3 Maggio-Giugno 2002 Cannabis, è ora di piantarla? S. PINATO Farmacista, Servizio Farmaceutico Territoriale ULSS 20 di Verona E. MOSELE Farmacista, Farmacia Ospedaliera ULSS 4 di Thiene La scoperta del sistema cannabinoide endogeno ha rinnovato l interesse della comunità scientifica per la Cannabis. L attività terapeutica che le viene attribuita spazia dalla terapia del dolore acuto e cronico al trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia. La marijuana viene proposta anche come stimolante dell appetito in pazienti affetti da AIDS, per il trattamento dell emicrania, dell epilessia e dei disordini del movimento associati al morbo di Parkinson, per ridurre la pressione intraoculare nel glaucoma e nel trattamento della spasticità muscolare associata a sclerosi multipla o a danno spinale 1. In questo articolo riportiamo gli aspetti più rilevanti che segnano il dibattito sull uso terapeutico di Cannabis: le evidenze in termini di efficacia e di tollerabilità e le prese di posizione in merito alla sua legalizzazione. Denominazione Cannabis sativa var. Indica (famiglia delle Moracee, ordine delle Urticacee). Droga Infiorescenze femminili e loro brattee dove si trovano le ghiandole che secernono la resina. PREPARAZIONE PARTI IMPIEGATE VIA DI SOMM. % THC MARIJUANA Preparazione mista: sommità fiorite + foglie Fumata ~ 1% Orale (in India BHANG Preparazione mista: il bhang è usato sommità fiorite + foglie come bevanda ~ 1% mescolato al latte) Resina + brattee GANJA delle infiorescenze Fumata ~ 3% femminili HASHISH Resina pura Fumata ~ 5% OLIO Resina concentrata Fumata ~ 30% Meccanismo d azione Sono stati identificati due distinti recettori per la Cannabis, il recettore CB1 espresso sui neuroni centrali e periferici 2, e il recettore CB2 presente a livello delle cellule del sistema immunitario 3. Non tutti gli effetti farmacologici dei cannabinoidi sono legati alla loro interazione con i recettori CB1 e CB2 ma la stimolazione dei recettori CB1 ne spiega la maggior parte. Questi recettori sono fisiologicamente attivati dagli endocannabinoidi ed in particolare dall anandamide, un derivato dell acido arachidonico 4,5. Principi attivi Un insieme di circa 70 componenti indicati con il termine di cannabinoidi di cui il 9 tetraidrocannabinolo è il più abbondante. I derivati cannabinoidi valutati negli studi clinici sono stati: PRINCIPIO ATTIVO CARATTERISTICHE 9 THC Costituente più abbondante e maggiormente responsabile dell attività della pianta. Benzopiranoperidina Analogo sintetico azotato del 9 THC. Dronabinolo THC sintetico. In commercio in Germania, (Marinol ) Olanda e negli USA 5. Derivato di sintesi con proprietà farmacologiche Levonantradolo simili al 9 THC ma più potente. Disponibile per usi sperimentali e non in commercio 5. Nabilone Derivato sintetico con proprietà farmacologiche (Cesamet simili al THC. ) In commercio in Gran Bretagna e Canada 5. Estratto naturale Prodotto dall European Institute for di Cannabis Oncology and Immunological Research (Cannador ) di Berlino. Impieghi terapeutici supportati da evidenze scientifiche - terapia del dolore; - nausea indotta da chemioterapia; in attesa di evidenze - spasmi muscolari da sclerosi multipla o lesioni del midollo spinale; - stimolazione dell appetito in pazienti con sindrome da deperimento causata dall AIDS; - glaucoma; - asma bronchiale; - epilessia; - disturbi dell umore e condizioni psichiatriche; - artrite reumatoide; - patologie neurodegenerative. Reazioni avverse - distorsione della percezione spazio-tempo, allucinazioni; - euforia, paranoia, disforia, depressione; - vertigini; - alterazioni temporanee del quoziente intellettivo senza effetti negativi a lungo termine 6 ; - sedazione, sonnolenza; - ipotensione.

n. 3 Maggio-Giugno 2002 IL LEGNO STORTO 151 GLI STUDI CLINICI Trattamento del dolore Una revisione sistematica ha cercato di stabilire se la Cannabis possa essere una valida alternativa, in termini di efficacia e di sicurezza, nella terapia del dolore. Sono stati considerati 9 studi clinici, per un totale di 222 pazienti randomizzati al trattamento con cannabinoidi ( 9 THC 5-20 mg per os, un derivato sintetico del THC 1-4 mg per os, levonantradolo 1,5-3 mg im, benzopiranoperidina 2-4 mg per os) vs codeina (50-60-120 mg) o vs placebo. I pazienti arruolati erano affetti da dolore neoplastico, da dolore cronico non maligno o da dolore acuto post-operatorio. Nei 2 studi clinici che hanno valutato in 36 soggetti il trattamento del dolore acuto post-operatorio, levonantradolo è risultato superiore a placebo ma non più efficace di codeina 7. Dei 5 studi clinici, in dose singola, condotti su un totale di 128 pazienti con dolore neoplastico, 4 hanno dimostrato una non superiorità dei derivati della Cannabis su codeina, e un effetto analgesico superiore a placebo, con effetti avversi dose limitanti 8-10. I trattamenti hanno confrontato: THC per os 10 mg e 20 mg vs codeina 60 mg e 120 mg, il derivato sintetico di THC per os 4 mg vs codeina 50 mg e vs placebo e THC 5-20 mg vs palcebo. In uno degli studi, benzopiranopiridina (2-4 mg) è risultata non efficace rispetto né a codeina (60-120 mg) né a placebo 11. Gli unici 2 studi condotti in pazienti con dolore cronico non maligno hanno coinvolto 1 paziente ognuno (n of 1 trial). Né THC né placebo hanno dato sollievo ad un soggetto con dolori addominali correlati a Febbre Familiare Mediterranea, ma in seguito all assunzione di THC è stata registrata una minore richiesta di morfina 12. Simile è stata l azione di THC (5 mg) nel ridurre il dolore neuropatico rispetto a codeina (50 mg) ma solo THC ha comportato una diminuzione della spasticità secondaria a ependimoma spinale 13. L uso terapeutico dei cannabinoidi è risultato fortemente limitato dagli effetti sulla psiche 14 quali ansia e attacchi di panico, paranoia e riduzione delle capacità cognitive e psicomotorie e dai suoi effetti fisici 15 che includono bocca secca, visione offuscata, palpitazioni, tachicardia e ipotensione posturale. I derivati della Cannabis hanno dimostrato una attività analgesica al massimo equivalente a codeina. Un unico interessante ambito d azione sembra essere il trattamento della spasticità e del dolore neuropatico per i quali il bisogno terapeutico è, oltretutto, maggiore rispetto al dolore postoperatorio 16. Critiche sono arrivate alla redazione del British Medical Journal che ha pubblicato questa revisione: nessuno studio ha valutato gli effetti analgesici di marijuana intera. La necessità di studi clinici che considerino la Cannabis e non i suoi derivati è stata affermata anche dalla comuni- 17, 18 tà scientifica internazionale in quanto sembrano esserci evidenze che gli estratti di Cannabis abbiano un più favorevole profilo di tollerabilità rispetto ai suoi derivati di sintesi 17. La maggior parte degli studi ha considerato la somministrazione orale dei derivati della marijuana, ma l effetto di primo passaggio secondario alla somministrazione per os potrebbe limitarne l effetto terapeutico, visto che gli effetti positivi vengono riferiti in seguito ad inalazione. Attività antiemetica In un altra revisione sistematica è stata quantificata l attività antiemetica e gli effetti avversi dei derivati della Cannabis in soggetti sottoposti a chemioterapia 19. Nessuno studio ha valutato gli effetti antiemetici del fumo di marijuana. Nabilone per os 20, 21, dronabinolo per os 22, 23 e levonantradolo im sono stati confrontati con procloperazina, metoclopramide, clorpromazina, tietilperazina, aloperidolo, domperidone o alizapride in 30 RCT condotti su un totale di 1.366 pazienti. L end point primario ha valuato l efficacia antiemetica mentre come end point secondario è stato considerato il numero di soggetti che, al termine dello studio, hanno espresso preferenza per la Cannabis per futuri cicli di terapia. Tutti i cannabinoidi si sono dimostrati in assoluto più efficaci nel controllo della nausea e del vomito (NNT=6 e NNT=8, rispettivamente) in seguito a chemioterapia mediamente ematogenica mentre nessuna superiorità è stata dimostrata in soggetti sottoposti a chemioterapie poco o molto ematogeniche. La preferenza dell uso dei derivati di Cannabis per i cicli terapeutici successivi oscillava tra il 38% e il 90%. Effetti avversi si sono avuti più spesso con cannabinoidi: euforia, stanchezza, sonnolenza ma anche depressione, disforia, allucinazioni, paranoia e ipotensione arteriosa. Nessuno studio ha confrontato, però, i cannabinoidi con gli antagonisti del recettore della 5-idrossitriptamina, che rappresentano la terapia standard nella prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia; tali studi di confronto sembrano, comunque, necessari per poter eliminare le incertezze sull indicazione dei cannabinoidi come antiemetici 24-27.

152 IL LEGNO STORTO n. 3 Maggio-Giugno 2002 IN ATTESA DI EVIDENZE SCIENTIFICHE Sclerosi Multipla Numerosi case report descrivono sintomatici benefici in pazienti affetti da sclerosi multipla, sul piano della spasticità muscolare, della coordinazione motoria, dell equilibrio e dei disturbi della vescica in seguito all assunzione di Cannabis 28-30. Tali testimonianze trovano supporto scientifico in alcuni studi clinici che arruolano pochi pazienti ma che sembrano fornire evidenze di efficacia 28-31. Chiarimenti si attendono da uno studio clinico su larga scala 32, finanziato dal Medical Research Council inglese, iniziato nel 1999 e che si concluderà alla fine del 2002. Si tratta di uno studio multicentrico, in doppio cieco contro placebo che coinvolge 660 pazienti randomizzati al trattamento con un cannabinoide sintetico, il dronabinolo (Marinol ), o con un estratto naturale di Cannabis (Cannador ) prodotto dall European Institute for Oncology and Immunological Research di Berlino. Sindrome da deperimento in pazienti affetti da HIV Esperienze aneddotiche riportano l utilità del fumo di marijuana nel trattamento dell anoressia e della perdita di peso associate ad infezione da HIV 33, 34. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato un aumento del peso corporeo e dell appetito 35, 36, ma nessun trial ha coinvolto pazienti affetti da AIDS. Emicrania Marijuana è stata proposta molte volte per il trattamento dell emicrania ma pochi dati sono disponibili per avvalorare questo uso terapeutico di Cannabis. Una possibile relazione tra cannabinoidi ed emicrania può essere l abbondanza di recettori per i cannabinoidi a livello della regione periacqueduttale del cervello, parte del sistema nervoso adibita alla soppressione del dolore e che si pensa sia coinvolta nella generazione dell emicrania 37. Glaucoma L applicazione oculare di preparati a base di THC sembra potersi rivelare efficace nell abbassare la pressione dell occhio senza creare pericolosi effetti collaterali 38 ; al contrario l assunzione di THC per os 39 o di marijuana per via inalatoria 40, 41 non possono essere raccomandate per il trattamento del glaucoma, dal momento che il dosaggio richiesto per avere l effetto terapeutico è causa di importanti effetti avversi. IL CASO E LA LEGGE In Italia... Per la prima volta in Italia, un magistrato ha ordinato ad una ASL di fornire provvisoriamente e gratuitamente ad uso terapeutico medicinali a base di Cannabis. È quanto è successo in provincia di Venezia a metà del mese di marzo, a favore di una malata terminale di cancro per lenire i dolori non più alleviati dalle sostanze analgesiche in commercio. Ed è stato solo l inizio di una serie di prese di posizione ufficiali da parte del Ministero della Salute e degli organi amministrativi italiani. In risposta all ordinanza del magistrato veneziano, il Ministero della Salute ha emanato due Comunicati nei quali viene precisato che nessun medicinale contenente derivati di Cannabis risulta autorizzato in Italia, né vi è stata alcuna comunicazione di sperimentazione approvata a questo scopo 42 e che, sebbene dalla letteratura scientifica internazionale non ci sia prova che la Cannabis abbia effetti analgesici superiori alle alternative in commercio, il Ministro non è contrario a sperimentazioni che portino ai pazienti benefici effetti antidolorifici 43. Si sono schierate a favore della regolamentazione dell utilizzo medico della Cannabis anche la Provincia di Teramo, la Regione Piemonte e la Regione Lombardia. Il Consiglio Provinciale di Teramo ha approvato una proposta di legge da presentare al Governo e all Istituto Superiore di Sanità affinché venga formalizzato un percorso di ricerca e di sperimentazione sull uso terapeutico della Cannabis e dei suoi derivati, chiedendo al Parlamento di approvare una normativa che ne regolamenti l uso medico. In Italia Cannabis e cannabinoidi sono presenti nella Farmacopea Ufficiale Italiana alle tabelle I e II (box 1). Box 1 FARMACOPEA UFFICIALE ITALIANA ED. X TAB. I - i tetraidrocannabinoli e i loro analoghi; - le preparazioni contenenti le sostanze sopra riportate. TAB. II - la Cannabis indica, i prodotti da essa ottenuti, le sostanze ottenibili per sintesi o semisintesi che siano ad essa riconducibili per struttura chimica o per effetto farmacologico, ad eccezione di quelle iscritte in tabella I; - le preparazioni contenenti le sostanze sopra riportate.

n. 3 Maggio-Giugno 2002 IL LEGNO STORTO 153 nel mondo La diatriba tra legalizzazione per usi terapeutici e messa al bando della Cannabis è presente anche oltre Oceano: negli Stati Uniti sebbene le leggi federali ne vietino la libera distribuzione in quanto sostanza stupefacente, in 9 Stati la Cannabis è consentita per usi terapeutici 44. Il New England Journal of Medicine ha pubblicato nel 1997 una sostenuta difesa dell uso terapeutico della Cannabis: viene definito illogico e non motivato proibire ai pazienti di fumare marijuana per lenire le sofferenze associate a cancro, AIDS e altre devastanti patologie; gli effetti collaterali della Cannabis e l eventuale dipendenza non sembrano così importanti per pazienti che non hanno nessuna speranza di guarigione. Inoltre, sembra ipocrita vietare la prescrizione di Cannabis quando è autorizzata la prescrizione di morfina e meperidina per la dispnea e il dolore. Questi farmaci presentano un ristretto margine terapeutico mentre non c è alcun rischio di morte associato al fumo di marijuana 45. In Canada, dopo una serie di battaglie legali sostenute dai malati, dalla fine di luglio 2001, è entrato in vigore un progetto di accesso alla marijuana che è prescrivibile dai medici come analgesico per malati cronici o terminali. Il Canada risulta essere il primo paese al mondo a produrre in proprio la marijuana da impiegare per scopi terapeutici e che viene coltivata in una piantagione gestita dalle autorità di Governo 46. In Europa, Germania e Olanda hanno già autorizzato la Cannabis ad uso terapeutico mentre in Gran Bretagna la commissione governativa sull abuso delle droghe ha proposto di riclassificare la Cannabis nella categoria C, la stessa delle amfetamine 47. I risultati delle due revisioni sistematiche pubblicate dal British Medical Journal non aiutano a chiarire le perplessità sull uso terapeutico della marijuana. Evidenze scientifiche non convincenti e studi che considerano derivati della Cannabis poco efficaci e tossici continuano a scontrarsi con le testimonianze di chi, fumando Cannabis, trova sollievo in patologie devastanti. Dallo studio su malati di sclerosi multipla, che terminerà a fine 2002, e dall uso terapeutico legalizzato in Canada e in alcuni paesi europei si attendono informazioni scientificamente valide che possano supportare il ruolo terapeutico di questa discussa pianta. Nel frattempo sembra necessario sviluppare e investigare nuovi derivati cannabinoidi che mostrino un migliore profilo rischio/beneficio rispetto a quelli fin qui considerati e avviare studi clinici che valutino la Cannabis intera e che ne definiscano le reali potenzialità, visto che assenza di evidenze di efficacia non equivale ad evidenze di assenza di efficacia 16. BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 1. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR et al. 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