FERTILITA, GRAVIDANZA E CELIACHIA 4. Malattia celiaca,aborto spontaneo,peso alla nascita e lattazione Le Alterazioni riproduttive più frequentemente riscontrate nelle donne affette da Malattia Celiaca sono: minore durata della vita riproduttiva ( ritardo nella scomparsa della prima mestruazione, menopausa precoce ), infertilità ed amenorrea. Nelle donne con Malattia celiaca, gli effetti osservati sulla gravidanza sono: Aborto spontaneo. Uno studio italiano (Ciacci et al..ajg 1996) ha valutato gli effetti della dieta senza glutine sulla gravidanza e l allattamento. La malattia Celiaca sarebbe associata ad un aumentato tasso di aborti con rischio relativo di 8.90, ad un più frequente basso peso alla nascita con rischio del 5.8 e da una riduzione nel tempo di allattamento di 2.5 inferiore rispetto alle donne non a dieta. Tali disturbi sarebbero corretti dalla dieta senza glutine praticata scrupolosamente e cioè : riduzione aborti di 9.8 volte; riduzione dell incidenza del basso peso di 29.4 volte e del tempo di allattamento incrementato di 2.38 volte. Basso peso alla nascita. In un lavoro (Ciacci et al..ajg 1996) è stato osservato un rischio di 5.8 per questo effetto. Un dato interessante è stato osservato im precedenza da Ogborn e coll, il quale non rilevava differenze significative riguardo all incidenza di neonati sottopeso prima (16%) e dopo (18%) l inizio della dieta senza glutine.. nel gruppo di 12 donne con Malattia Celiaca osservate da Martinelli e coll sono stati osservati 3 neonati gravemente prematuri e non 1 / 8
vitali (25%) e 5 neonati sottopeso(41%). Inoltre nello stesso gruppo erano presenti tre casi di presentazione podalica al parto (25%) e uno di pre-eclampsia. Durata della allattamento. L unico dato, peraltro di notevole interesse, viene riportato da Ciacci e coll, :nelle madri non trattate, la durata è ridotta di circa 2,5 volte rispetto alle madri che seguivano la dieta senza glutine. Sui miglioramenti apportati dalla dieta senza glutine, i dati non sono completamente concordi. Ad esempio uno studio caso-controllo effettuato in Argentina ha riportato che le donne celiache che seguivano la dieta senza glutine da lungo tempo avevano una storia ginecologica ed ostetrica paragonabile completamente paragonabile a quella delle donne non affette. Per contro, uno studio inglese non ha osservato una significativa differenza nell incidenza di aborti spontanei e nel numero medio di nati vivi per donna nelle pazienti esaminate prima e dopo l inizio della dieta senza glutine. I risultati di questi studi possono essere correlati a differenze socio-economiche e culturali delle popolazioni prese in esame, compresa una maggiore consapevolezza della Malattia Celiaca e perciò della importanza di seguire strettamente la dieta senza glutine. Dagli studi disponibili emergono alcuni elementi interessanti: in primo luogo, vi è la mancanza di correlazione tra la gravità delle manifestazioni cliniche della Malattia Celiaca e le alterazioni riproduttive; l anemia da carenza di ferro può essere un indicatore per identificare i casi di Malattia Celiaca subclinica,di cui rappresenta il segno più evidente e frequente inoltre, alcuni rapporti clinici evidenziano che durante la gravidanza od il puerperio la Malattia Celiaca conclamata può apparire o riattivarsi, rispettivamente, in donne con forma subclinica o che hanno intrapreso da tempo la dieta senza glutine. Un solo studio caso-controllo, effettuato in Finlandia, non ha mostrato una associazione tra Malattia Celiaca e aumentato rischio di aborto ricorrente. Sebbene il meccanismo patogenetico non sia stato chiarito, uno stato di malnutrizione generale o la carenza di fattori specifici come ferro,acido folico e zinco possono essere causa dell infertilità e dei problemi ostetrici e ginecologici associati alla Malattia Celiaca. Tuttavia, la presenza di alterazioni riproduttive nei casi di Malattia Celiaca subclinica suggerisce un ruolo importante delle carenze di fattori nutrizionali specifici. 4.1 Malattia celiaca, carenze di fattori specifici ed esiti sfavorevoli della gravidanza 2 / 8
La malattia celiaca è un plausibile fattore di rischio per le malnutrizioni congenite, giacchè induce malassorbimento e specifiche carenze di nutrienti come minerali (ferro,zinco) e vitamine (acido folico,b12, K, B6) che sono importanti per lo sviluppo prenatale. Non esistono dati epidemiologici adeguati circa l incidenza delle malformazioni congenite nelle donne con Malattia Celiaca, ma solo alcuni rapporti di casi clinici isolati. Un unico studio è stato effettuato sul ruolo della Malattia Celiaca come fattore di rischio materno per i difetti del tubo neurale. La prevalenza della positività sierologica agli EMA era di 1:60 fra le madri di bambini affetti dalla malformazione, quindi superiore alla prevalenza attesa nella popolazione generale ;il campione era tuttavia troppo limitato per effettuare una valutazione statistica. Durante il follow-up di 12 donne con problemi riproduttivi studiato da Martinelli e coll è stato osservato un bambino con una grave malformazione cardiaca su sette gravidanze a termine; può essere degno di nota che la madre del bambino era l unica a non seguire la dieta senza glutine. Di seguito verranno illustrati i dati relativi a carenze di singoli fattori nutrizionali che hanno un ruolo riconosciuto per lo sviluppo intrauterino. FERRO. La carenza di ferro con conseguente anemia è frequente nei pazienti con Malattia Celiaca e può essere il solo segno nei casi subclinici. È stata descritta una paziente di 29 anni, con recenti attacchi diarroici e una storia medica caratterizzata da anemia ferropriva e tre gravidanze concluse,rispettivamente,con aborto spontaneo, natimortalità ed interruzione per distacco della placenta. La diagnosi di Malattia Celiaca fu eseguita mediante test sierologici e confermata da biopsia duodenale. Iniziata la dieta senza glutine Dopo due anni la paziente portò a termine con successo la sua quarta gravidanza ;gli Autori 3 / 8
attribuiscono tale esito favorevole alla correzione dello stato di malassorbimento della paziente,per quanto esso fosse apparentemente lieve e circoscritto principalmente alla carenza di ferro. ZINCO. L assorbimento di zinco è un processo attivo che avviene nell intestino tenue;quando questo tratto intestinale è danneggiato come nella Malattia Celiaca, si ha una riduzione dell assorbimento ;la carenza di zinco è quasi sempre accompagnata dalla carenza di acido folico. Bassi livelli sierici materni di zinco sono stati associati con abortività precoce, parto prematuro, ritardato o distocico, immaturità neonatale e malformazione,in particolare con aumentato rischio di difetti del tubo neurale. Tuttavia,i livelli sierici di vitamine e degli elementi in traccia possono non essere il miglior indicatore per predire il rischio teratogeno; per lo zinco la sua concentrazione nei leucociti,capelli e unghie risulta essere più affidabile. ACIDO FOLICO. Bassi livelli sierici materni di acido folico sono associati all aumento del rischio di aborti spontanei, ipotizzando che il concepimento sia avvenuto nel periodo di maggiore carenza. Le carenze in particolari fasi organolettiche hanno un ruolo nella patogenesi di numerose malformazioni come i difetti del tubo neurale, difetti cardiaci, anomalie del tratto urinario, difetti della riduzione degli arti, stenosi ipertrofica congenita del piloro. Oltre che con le malformazioni, l inadeguata assunzione è associata con un aumentato rischio di ritardo di crescita intrauterina, distacco ed infarto della placenta e parto prematuro. È stato suggerito che il ridotto apporto di acido folico abbia un ruolo nell aumento di aborti spontanei osservato nelle donne celiache. Nelle donne celiache che seguono la dieta senza glutine una supplementazione dietetica con tale vitamina dovrebbe essere considerata nel periodo periconcezionale, perché anche modeste carenze di acido folico possono essere dannose per il concepito. Va notato che la concentrazione di acido folico negli eritrociti è un migliore indicatore del rischio di malformazioni congenite rispetto ai livelli sierici. VITAMINA B12. Le carenze di acido folico e di vitamina B12 possono essere fattori di rischio indipendenti per i difetti del tubo neurale; bassi livelli di vitamina B12 sono stati trovati nel liquido amniotico di feti che presentavano questo tipo di malformazioni. La carenza di vitamina B12 può essere associata ai bassi livelli di acido folico negli eritrociti, ma non a quelli sierici. Riguardo alla salute materna la carenza di vitamina B12 è legata all insorgenza di anemia megaloblastica, che può portare ad un progressivo danno neurologico. L anemia può essere 4 / 8
prevenuta dalla supplementazione di acido folico; questo però può mascherare l insorgenza a lungo termine di eventuali sintomi neurologici. Questo problema va considerato per gli anziani, i vegetariani e le donne con Malattia Celiaca che assumono acido folico nel periodo periconcezionale. VITAMINA K. Anche carenze di vitamina K, da parte della madre, possono danneggiare il concepito. Infatti, il malassorbimento cronico durante l organo-genesi, compreso quello causato dalla Malattia Celiaca può provocare condrodisplasia puntata con ipoplasia nasale e malformazione della spina dorsale. Perciò la Malattia Celiaca inadeguatamente trattata può essere una ulteriore possibile causa di tale malformazione; infatti la carenza di vitamina K è particolarmente in tale malattia. VITAMINA B6. Uno studio ha dimostrato un minore assorbimento di vitamina B6 nelle persone affette da Malattia Celiaca. I livelli plasmatici di tale vitamina sono più bassi durante la gravidanza, perciò nelle donne con Malattia Celiaca il problema della possibile carenza è maggiore ; il migliore indicatore plasmatico è il piridossale-5 fosfato che risulta la forma metabolicamente attiva della vitamina. La vitamina B6 può essere un importante fattore antiteratogeno. In ratte gravide, a seguito di somministrazione combinate di vitamina B6 e beta amminopropionitrile (BAPN), il trattamento con solo BAPN induceva la palatoschisi; la gravità e l incidenza della malformazione erano diminuite dalla precedente o concomitante somministrazione di vitamina B6. la carenza di vitamina B6 nei pazienti con Malattia Celiaca potrebbe quindi aumentare la suscettibilità agli agenti embriotossici. 5.Conclusioni Studi clinici ed epidemiologici indicano chiaramente che la Malattia Celiaca è un fattore di rischio per la fertilità femminile e la gravidanza. Gli esiti avversi in gravidanza associati alla Malattia Celiaca sono aborto spontaneo e ritardo di crescita intrauterina; inoltre, è stata osservata una ridotta durata dell allattamento. La gravità degli effetti non è direttamente collegata a quella della sintomatologia intestinale. Infatti, tali effetti si possono osservare anche nei casi di Malattia Celiaca subclinica o silente e perciò diagnosticabili solo con test sierologici. La presenza di disturbi riproduttivi nella Malattia Celiaca subclinica, cioè in assenza di enteropatia evidente, indica il ruolo patogenetico delle carenze di specifici nutrienti; questi potrebbero essere usati come indicatori nei disordini riproduttivi nelle donne con Malattia Celiaca, misurandone i livelli non solo nel siero ma anche in altre sedi come eritrociti(acido 5 / 8
folico),capelli, unghie e leucociti(zinco). I meccanismi della alterazioni riproduttive correlate alla Malattia Celiaca non sono ancora chiariti; si presuppone che il malassorbimento, inducendo sia uno stato di malnutrizione generale che carenze di specifici nutrienti, interagisca con l apparato ormonale ed immunitario. Infatti malattie come il diabete mellito, disordini tiroidei e surrenali e malattie autoimmuni sono spesso associate con la Malattia Celiaca. Considerando la complessità delle manifestazioni cliniche e dei fattori genetici coinvolti nella Malattia Celiaca, si può ipotizzare che,oltre alle carenze di fattori nutrizionali, altri meccanismi possano contribuire agli effetti riproduttivi della Malattia Celiaca, tra cui: meccanismi immunitari: va ricordato che il locus HLA coinvolto nella predisposizione alla Malattia Celiaca è importante anche per le altre malattie a base autoimmune, tra cui il diabete mellito insulino-dipendente. La dieta senza glutine potrebbe ripristinare solo il normale assorbimento dei micronutrienti ma non altri meccanismi ormai innescati. Inoltre la Malattia Celiaca conclamata si può riattivare o apparire durante l ultimo periodo di gravidanza o durante l allattamento suggerendo che, anche in questi casi, possono intervenire alterazioni immunitarie ed ormonali proprie dello stato di gravidanza e del puerperio; inoltre, è dimostrato che carenze specifiche di vitamine ed oligoelementi possono portare ad alterazioni immunitarie. Stress ossidativo: può essere associato alle forme croniche di Malattia Celiaca, con conseguente aumento di radicali liberi di origine lipidica e proteica. L attività del sistema xantina ossido riduttasi a livello intestinale è una delle principali fonti di radicali liberi, ed è molto più evidente nella forma classica di Malattia Celiaca. Tuttavia, anche nelle forme subcliniche di Malattia Celiaca può essere presente uno squilibrio ossido riduttivo evidenziato da indicatori plasmatici, quali ad es. gruppi carbonilici di derivazione proteica. Può essere importante valutare la variazione di tali indicatori in relazione con gli effetti riproduttivi. Non vi sono dati epidemiologici adeguati circa la possibile associazione tra la Malattia Celiaca e un aumento del rischio di malformazioni congenite in generale o di uno specifico difetto, tuttavia tale associazione può essere plausibile. Infatti la Malattia Celiaca induce carenze di vitamine 6 / 8
specifiche ed oligoelementi che sono correlate con un aumento del rischio teratogeno, sia nell uomo che negli animali di laboratorio. Esempi ne sono le carenze di acido folico, vitamina B12 e/o zinco associate soprattutto con i difetti del tubo neurale, e la carenza di vitamina K, associata con specifiche malformazioni scheletriche. Inoltre il concepito di madri affette da Malattia Celiaca può essere più sensibile ad agenti teratogeni, poiché ha una adeguata assunzione di fattori protettivi come la vitamina B6. Va ricordato ancora che la Malattia Celiaca è associata con un aumentato rischio di disendocrinopatie,tra cui ipotiroidismo e diabete mellito;queste malattie sono associate di per sé con un aumentato rischio teratogeno. Inoltre, è interessante notare che lo stress ossidativo è coinvolto nella patogenesi dell embriopatia diabetica;questo campo è degno di ulteriori ricerche riguardo al suo possibile ruolo nella patogenesi di malformazioni, considerando che anche nella Malattia Celiaca vi è un aumento dello stress ossidativo. Inoltre, carenze specifiche di nutrienti, quali vitamina B6, possono aggravare il diabete durante la gravidanza. Le malformazioni congenite sono degli eventi rari e per effettuare adeguati studi epidemiologici occorrono campioni di dimensioni rilevanti per determinare un aumento del rischio ; le donne con Malattia Celiaca hanno una minore fertilità, che potrebbe in parte ridurre la possibilità di osservare delle malformazioni congenite della prole. Al momento della diagnosi precoce ed il conseguente inizio della Dieta senza glutine sono i soli approcci per prevenire seri danni alla salute riproduttiva delle donne con Malattia Celiaca. Tuttavia un lieve malassorbimento cronico può insorgere probabilmente a causa di bassi livelli di ingestione continuata di glutine, intenzionale o non intenzionale, attraverso ad es. additivi alimentari e/o eccipienti dei farmaci. In ogni caso le donne affette da Malattia Celiaca sono un sottogruppo a rischio la cui vita riproduttiva e gravidanza dovranno essere assistite e monitorate clinicamente e nutrizionalmente. Una considerazione a parte va fatta per gli eventuali problemi psicologici: è piuttosto normale nelle celiache in gravidanza, ma identico è il problema nelle non celiache, di avere timori per la salute del nascituro o anche momenti di depressione dopo il parto. Molte donne dunque si chiedono se il piccolo sarà celiaco e cosa possono fare per impedire che diventi celiaco. In realtà oggi si ritiene che si possa fare ben poco : la celiachia è legata alla genetica e a qualche altro fattore che non ci è ancora del tutto chiaro. 7 / 8
Evitare che il bambino mangi il glutine non è proponibile e il fatto che venga svezzato tardi non lo protegge. Così oggi sembra ragionevole proporre un comportamento equilibrato :normale epoca e modalità di svezzamento con un occhio vigile ad eventuali segni clinici e comunque,anche in assenza di segni evidenti, è bene procedere allo screening con il prelievo di sangue ma solo dopo che sia introdotto il glutine nella dieta! Sappiamo che il rischio per un familiare di primo grado celiaco di essere celiaco è di poco superiore al 10%. La gravidanza, è un evento tanto atteso dalla maggioranza delle donne, deve essere un momento di serenità e soprattutto di salute per madre e figlio. Tutti sanno però che la serenità difficilmente è legata al caso o alla fortuna: più spesso si tratta di attenta prevenzione e di cura di tutti gli aspetti di un problema. Questo articolo fa parte di una serie di 4 articoli che trattano il tema celiachia: celiachia - diagnosi e sintomi - storia celiachia - cosa è - predisposizione genetica e fattori ambientali glutine allergia - celiaci e celiachia CELIACHIA, FERTILITA' E GRAVIDANZA A cura di: DOTT.SSA ANNA VITALE 8 / 8