Oggi Vol. 99, N. 1, Gennaio 2008 Pagg. 1-9 Nuove strategie terapeutiche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico Javier Rosada, Massimo Bindi, Massimiliano Pinelli, Maido Castiglioni Riassunto. Il carcinoma polmonare costituisce una patologia gravata ancora da elevata mortalità, nonostante la terapia convenzionale. Oggi è possibile identificare molecole, come il recettore per il fattore di crescita epidermico, coinvolte nelle più precoci alterazioni molecolari della cancerogenesi. Viene illustrato il ruolo che molecole capaci di bloccare questi recettori possono avere nel trattamento. Parole chiave. Chemioterapia, erlotinib, gefitinib, recettore per il fattore di crescita epidermico, tumore polmonare non microcitoma. Summary. New therapeutic strategies to the advanced non small cell lung cancer. Lung cancer is an elevated mortality disease in spite of conventional therapy. Today it is possible to identify some molecules, as the epidermal growth factor receptor, involved in the earliest molecular alterations of cancerogenesis. Here we show the inhibitors of the epidermal growth factor receptor as a therapeutic mean. Key words. Chemotherapy, epidermal growth factor receptor, erlotinib, gefitinib, non small cell lung cancer. Introduzione Il carcinoma polmonare è una neoplasia in costante e progressivo aumento in tutto il mondo e rappresenta il 12,3% di tutti i tumori 1. 1.400.000 1.200.000 1.000.000 Nel corso di questi ultimi anni, è divenuto uno dei principali problemi sociosanitari dei paesi industrializzati e di quelli in via di sviluppo (figura 1). Nei paesi occidentali è la prima causa di morte per tumore nei maschi di età superiore ai 35 anni e la seconda nelle donne fra 35 e 70 anni. Negli USA e in Scozia è la prima causa di morte anche nelle donne, superando il tumore al seno 1. Le stime più recenti sull incidenza nel mondo parlano di circa un milione di nuovi casi ogni anno. I tassi d incidenza per 100000 abitanti variano molto da un area geografica all altra in rapporto alle variazioni geografiche e temporali del consumo di tabacco. In Europa il tumore polmonare rappresenta, negli uomini, il 21% di tutti i casi di neoplasia e il 29% di tutte le morti per cancro, mentre nelle donne tali percentuali sono rispettivamente dell 8% e del 4%. 800.000 600.000 400.000 200.000 Il significativo aumento del consumo di sigarette è il principale responsabile del drammatico aumento dell incidenza dei tumori broncopolmonari. 0 1980 1985 1990 2000 Figura 1. I tumori polmonari maligni sono in costante e progressivo aumento in tutto il mondo; nel 2000 sono stati 1.200.000 i nuovi casi diagnosticati. Una valutazione delle tendenze della mortalità per cancro polmonare in Europa indica un aumento atteso del 10-15% ogni 5 anni per il sesso maschile e del 15-30% per quello femminile 1. IV Divisione Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa. Pervenuto il 21 novembre 2006.
2 Recenti Progressi in Medicina, 99, 1, 2008 Il fumo di sigaretta è, infatti, responsabile del 90% dei nuovi casi, essendo diagnosticato nel 50% in fumatori attivi e nel 40% in ex-fumatori con un rapporto dose-effetto: il rischio di ammalarsi aumenta progressivamente con il numero di sigarette fumate e con la durata dell abitudine al fumo. Negli ultimi anni si è rilevato che anche il fumo passivo, con una stima che va da un 30% ad un 50% rispetto ad una popolazione non a rischio, è associato ad un aumento d incidenza 2,3. Terapia medica del carcinoma polmonare I tumori maligni del polmone possono essere raggruppati in due grandi categorie istopatologiche che differiscono per prognosi e atteggiamento terapeutico: i carcinomi anaplastici a piccole cellule, o microcitomi, che rappresentano il 20-25% dei carcinomi polmonari, e i carcinomi non a piccole cellule (NSCLC), che costituiscono il restante 75-80%. Quest ultima categoria, a sua volta, viene divisa in tre sottogruppi: a) carcinoma squamoso o epidermoide, che costituisce il 30-35%; b) adenocarcinoma, con la sua variante bronchioloalveolare, che costituisce il 30%; c) carcinoma anaplastico a grandi cellule con le varianti a cellule giganti e cellule chiare, che rappresenta il 10%. In questi ultimi anni si è avuto un incremento percentuale dell adenocarcinoma a discapito del carcinoma a cellule squamose. Nella maggior parte dei casi, al momento della diagnosi la patologia è in stadio avanzato, inoperabile e spesso è poco praticabile anche un approccio chemioterapico aggressivo per la frequente comorbilità. È infatti riportato che il numero medio di malattie croniche nei soggetti tra i 65 ed i 74 anni d età è almeno di 6 e, tra le patologie prevalenti, riscontriamo le malattie cardiovascolari e le broncopneumopatie croniche. Non vanno inoltre sottovalutati gli effetti tossici a livello d organo, quali quelli dovuti alla ridotta riserva midollare, epatica e renale che inducono una minore tollerabilità a regimi chemioterapeutici aggressivi, soprattutto a quelli contenenti cisplatino 3,5. Soltanto il 20% dei pazienti con NSCLC (tabella 1 nella pagina seguente) si presenta alla diagnosi di malattia in stadio I e II ed è candidato ad un trattamento chirurgico radicale curativo: in questi casi le percentuali di sopravvivenza a 5 anni variano dal 40 al 70% circa. Circa il 40% dei pazienti presenta alla diagnosi una malattia localmente avanzata (stadio III) e le percentuali di sopravvivenza a 5 anni, con solo trattamento locale, variano dal 5 al 25%. Il rimanente 40% dei pazienti presenta alla diagnosi una malattia disseminata (stadio IV). Inoltre, circa il 75% dei pazienti che vengono sottoposti a trattamento chirurgico radicale sviluppa una malattia metastatica in una fase più o meno precoce della propria storia clinica. Per tutti questi pazienti l unica scelta terapeutica è rappresentata dalla chemioterapia (CT). Storia della chemioterapia nel NSCLC metastatico Per molti anni il ruolo svolto dalla chemioterapia (CT) nel trattamento dei pazienti con NSCLC metastatico è stato controverso (figura 2). Negli anni ottanta sono stati condotti alcuni studi randomizzati che hanno confrontato la CT con la sola terapia di supporto (Best Supportive Care = BSC) in pazienti con NSCLC in stadio IV 6-10. I risultati di tali studi, pubblicati tra la fine degli anni 80 e l inizio degli anni 90, sono stati contraddittori e non hanno chiarito quale delle due alternative terapeutiche potesse offrire un beneficio in termini di sopravvivenza. Nel 1995 il Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group ha condotto una metanalisi con l obiettivo di valutare l impatto della CT sulla sopravvivenza in pazienti con NSCLC in vari stadi di malattia. Per quanto riguarda lo stadio IV, sono stati considerati tutti gli studi, pubblicati e non, che confrontavano la CT con l aggiunta della BSC alla sola BSC 11. La metanalisi dimostra che una CT contenente cisplatino determina un aumento del 10% della sopravvivenza ad un anno, che si traduce in un incremento mediano della sopravvivenza di circa 6 settimane. I risultati della metanalisi sono stati poi confermati da studi prospettici randomizzati 12 e sulla base di questi dati, nel 1997, un gruppo d esperti dell American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha elaborato le linee guida cui attenersi nella pratica clinica quotidiana (al di fuori di studi clinici) nel trattare i pazienti con carcinoma a piccole cellule metastatico. Queste linee guida stabiliscono che la chemioterapia è il trattamento indicato in pazienti selezionati (con buon performance status) con NSCLC in stadio IV; la CT dovrebbe comprendere un derivato del platino e non dovrebbe essere protratta per più di 8 cicli 13. Questi dati sono stati aggiornati nella revisione delle linee guida ASCO del 2003 in cui è stato confermata l utilità di un regime a due farmaci comprendente platino in prima linea nel NSCLC stadio IV, da non proseguire per più di sei cicli totali 14. 1980 St. randomizzati CT vs BSC Storia Chemioterapia 1990 1995 1997? METANALISI NSCLC collaborative Group CISPLATINO ( 10% sopravv. 1 anno) = 6 sett. St. randomizzati CT vs BSC conferma ASCO 2003 REVISIONE Linee Guida ASCO Figura 2. Schema che riassume i progressi terapeutici in tema di CT nel NSCLC metastatico. Se all inizio degli anni ottanta solo cinque farmaci antitumorali dimostravano attività superiore al 15% nel trattamento del carcinoma polmonare (cisplatino, mitomicina, vinblastina, ifosfamide e vindesina), negli anni novanta si sono aggiunti nuovi farmaci singolarmente attivi nel NSCLC e con un buon profilo di tossicità fra cui taxani, vinorelbina, gemcitabina e inibitori della topoisomerasi (irinotecano) [figura 3].
J. Rosada et al.: Nuove strategie terapeutiche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico 3 Tabella 1. Stadiazione del carcinoma polmonare non a piccole cellule secondo il sistema TNM. Stadio/alla diagnosi T* N** M*** Descrizione NSCLC/ 80% Local 20% IA T1 N0 M0 T1 t 3 cm, circolando da polmone o PV, non segni d invasione più prossimale bronco lobare alla broncoscopia IB T2 N0 M0 T2 t >3 cm, INT BP 2 cm o più distalmente alla carena, INT PV, ass. atelectasia o PmO che non INT polmone in toto IIA T1 N1 M0 N1 INT linfonodale omolaterale peribronchiali e/o ilari e intrapolmonari Localmente avanzato 40% Spravvivenza 1 anno Rate 5 anni 94 67 87 57 89 55 IIB T2 N1 M0 73 39 T3 N0 M0 T3 INTA: PT, diaframma, PM, PeP, bronco principale a <2 cm distalmente alla carena, ass. atelectasia o PmO del polmone in toto. IIIA T1 N2 M0 N2 Linfonodi mediastinici omolaterali e/o sottocarenale IIIB Disseminato 40% T2 N2 M0 T3 N1-2 M0 Tutti T IIIB T4 Tutti N IV Tutti T 64 25 N3 M0 Linfonodi controlaterali, sovraclaveari, ecc. 32 5 Tutti N M0 INTA: mediastino, cuore, grossi vasi, trachea, esofago, carena, VPM, più noduli stesso lobo. 37 7 M1 Metastasi a distanza 20 1 *Tumore; **Linfonodi; ***Metastasi. PV: pleura viscerale, INT: interessa/interessamento, BP: bronco principale, ass: associato, PmO: polmonite ostruttiva, INTA: interessa alcune delle seguente strutture; PT: parete toracica, PM: pleura mediastinica, PeP: pericardio parietale, VPM: versamento pleurico maligno. Negli studi di fase II i nuovi farmaci hanno indotto circa il 20% di risposte obiettive come agenti singoli, e fino al 40% in associazione con derivati del platino quali il cisplatino e il carboplatino. La vinorelbina, la gemcitabina e i taxani sono stati confrontati in studi randomizzati con la BSC, rivelandosi superiori in termini di sopravvivenza e di qualità di vita 15,16. I regimi cosiddetti d ultima generazione hanno fornito al medico la possibilità di ampliare la scelta terapeutica; tali regimi hanno dato percentuali di risposta maggiori di quelle ottenute con i regimi di prima generazione (ad esempio mitomicina, ifosfamide e cisplatino), anche se i dati d efficacia non sono significativamente mutati 17. Sono invece diversi i profili di tossicità derivanti dall uso dei vecchi farmaci e dei nuovi : questi ultimi hanno migliorato la compliance dei pazienti al trattamento e hanno fornito al medico la possibilità di scegliere un trattamento sulla base delle problematiche del singolo paziente. 1980 Cisplatino Mitomicina Vinblastina Ifosfamide Vindesina Regimi terapeutici 1990 Taxani Vinorelbina Gemcitabina Inibitori topoisomerasi Figura 3. Principali farmaci dell arsenale medico, degli ultimi 2 decenni, nella terapia del NSCLC metastatico.
4 Recenti Progressi in Medicina, 99, 1, 2008 Fattore di crescita epidermico Nonostante i rapidi progressi realizzati nell ultimo decennio in tema di CT del tumore polmonare non a piccole cellule, solo una piccola percentuale di pazienti trae un reale beneficio dal trattamento antiproliferativo e i dati di sopravvivenza sembrano aver raggiunto un plateau. L interesse dei ricercatori si è quindi spostato verso nuove strategie terapeutiche. Grazie all affinarsi delle tecniche d indagine molecolare è oggi possibile identificare alcune molecole biologiche coinvolte nell iniziazione e nella progressione del carcinoma polmonare. Gli EGF (Epidermal Growth Factor) sono una famiglia di recettori composta di quattro glicoproteine di 170 kda con attività tirosino-chinasica, ligando dipendente, e struttura simile: ErB-1 (EG- FR), ErB-2 (HER2/neu), ErB-3 e ErB-4. Queste molecole recettoriali sono composte da tre domini: una regione extracellulare o ectodomain, dove si trova il sito di legame dell EGF e di numerosi altri fattori di crescita polipeptidici fra cui TGFα amphiregulina, β-cellulina ed altri; una regione idrofobica transmembrana e una parte intracellulare o endodomain, sede dell attività tirosino-chinasica. Quando il ligando si unisce al dominio extracellulare dell EGFR, si ha il reclutamento di un altra molecola della stessa famiglia di recettori dell EGF e la formazione di dimeri (omo o eterodimeri). A questa dimerizzazione, grazie ad una chinasi annessa all EGFR, segue il trasferimento di una molecola di ATP ad un residuo di tirosina della porzione intracellulare del recettore. L autofosforilazione coincide, di fatto, con l inizio della traduzione del segnale a valle che ha come finalità ultima la proliferazione della cellula, l angiogenesi, la differenziazione, la migrazione, l adesione, la trasformazione e l inibizione dell apoptosi. Infatti, i residui di tirosina una volta fosforilati agiscono come siti di legame per effettori di varie vie enzimatiche. Alcuni di questi effettori sono molecole di connessione o adattatori come Grb2 e Shc che servono come complessi base cui possono assemblarsi gli elementi che traducono il segnale per la proliferazione. Altri sono enzimi attivati dalla fosforilazione fra cui SOS, PI3K e Gab-1. Le vie di traduzione del segnale che comprendono RAS e le MAP chinasi, Src e gli attivatori della trascrizione (STAT) inducono la trascrizione dei geni e promuovono le diverse risposte cellulari. A seconda delle combinazioni di dimeri di recettori sulla superficie, avremo il reclutamento di diverse vie enzimatiche all interno della cellula. Vari altri meccanismi cellulari possono influenzare l attività d EGFR nelle cellule tumorali, come la presenza di recettori costitutivamente attivi dovuti a mutazioni del gene d EGFR, ad un deficit dei Biopsie eseguite sull epitelio bronchiale di forti fumatori e sui pezzi operatori di carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno dimostrato la presenza del recettore per l epidermal growth factor (EGFR), glicoproteina transmembrana considerata una delle più precoci alterazioni molecolari della cancerogenesi polmonare. meccanismi d inattivazione (fosfatasi o degradazione ed endocitosi del recettore) o ad una cross- attivazione da parte di recettori omologhi o eterologhi. In ogni caso, la via delle MAP chinasi rappresenta una delle vie più importanti per la trasmissione del segnale di proliferazione; la cascata enzimatica di RAS, Raf, MAP/Erk (MEK1) aumenta l attività di fattori di trascrizione come Elk1 e c-fos, che portano alla proliferazione e attivano la progressione del ciclo cellulare. EGFR, inoltre, induce l angiogenesi, aumentando l espressione di VEGF nelle cellule tumorali, interagisce con componenti della via delle integrine coinvolte nell adesione fra cellula e cellula, controllando l invasione delle cellule tumorali, e incrementa l attivazione delle metalloproteinasi della matrice, stimolando la motilità delle cellule tumorali che contribuisce ulteriormente alla metastatizzazione. EGFR inibisce indirettamente l apoptosi attraverso PI3K che attiva Akt, un importante molecola coinvolta nel segnale antiapoptotico attraverso la trascrizione del fattore nucleare kb e indirettamente anche nel controllo della via delle MAP chinasi 18. L aumentata espressione d EGFR è presente in varie neoplasie fra cui NSCLC (40-80%), testa collo (80-100%), colon (25-77%) e molte altre fra cui ovaio, mammella, stomaco, pancreas, vescica, rene e gliomi 19. Nel NSCLC l espressione dell EGFR compare fin dalle prime tappe della cancerogenesi: nella metaplasia squamosa e nel carcinoma in situ. Un 40-60% dei carcinomi squamosi esprime EGFR, mentre lo esprime il 60-90% dei carcinomi non squamosi. Vari studi sembrano suggerire una correlazione fra espressione elevata di EGFR ed una ridotta sopravvivenza nel NSCLC, anche se il ruolo di EG- FR come fattore prognostico sembra essere maggiore se considerato in associazione ai recettori con cui dimerizza, fra cui HER2/neu. Questo problema rimane ancora controverso anche per i diversi modi con cui l espressione dell EGFR è valutata, rendendo difficile confrontare i dati fra i diversi studi; l immunoistochimica in ogni caso sembra essere il più diffuso 20,21. La ricerca di molecole capaci di bloccare l attivazione dell EGFR ha portato, dal punto di vista clinico, a due principali linee di ricerca: 1. Anticorpi monoclonali che si legano alla regione extracellulare adibita ad accogliere i fattori di crescita: mirano a bloccare la cascata sul nascere.
J. Rosada et al.: Nuove strategie terapeutiche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico 5 In questo gruppo di molecole troviamo Erbitux (cetuximab) il cui ruolo si è dimostrato particolarmente interessante nel carcinoma del colon retto 22,23. Nel carcinoma del polmone risultati di uno studio di fase II che paragonava la combinazione cisplatino/vinorelbina verso la stessa combinazione con il cetuximab nel NSCLC avanzato hanno mostrato un maggior response rate e nessun aumento significativo in tossicità per l associazione cetuximab e CT. Tali interessanti risultati necessitano di ulteriori conferme. 2. Inibitori dell attività tirosino-chinasica del recettore: queste molecole, di piccole dimensioni, pur non impedendo l interazione ligando-recettore, non permettono che essa possa generare una risposta biologica all interno della cellula. Antagonizzano competitivamente il legame dell ATP col suo sito e impediscono l autofosforilazione, bloccando quindi la via effettrice di propagazione del segnale; essi comprendono gefitinib (Iressa) ed erlotinib (Tarceva). I nuovi farmaci GEFITINIB, ERLOTINIB Gefitinib (ZD1839-Iressa) è un derivato anilinochinazolinico a basso peso molecolare (447 Da), somministrabile per via orale, caratterizzato da una capacità selettiva e reversibile di inibire la tirosin-chinasi dell EGFR. Negli studi preclinici è stata dimostrata la capacità da parte di gefitinib di arrestare il ciclo cellulare in G0/G1 con un meccanismo dose e tempo dipendente, associato all incremento dell espressione degli inibitori di p21 e p27, cicline chinasi-dipendenti; l attività di gefitinib è stata evidenziata in un ampia varietà di tumori fra cui NSCLC, mammella, prostata, colon-retto e ovaio, sia per la molecola da sola sia in combinazione con radioterapia, citochine, endocrinoterapia, altri agenti target specifici e CT; è stato osservato un effetto sinergico con vari agenti citotossici fra cui derivati del platino, taxani, doxorubicina, etoposide e topotecan. In particolare, su linee cellulari di carcinoma mammario inibiva l autofosforilazione di HER2 che è, infatti, preferenzialmente attivato dall eterodimerizzazione con EGFR 24 ; gli studi su animali hanno dimostrato una eccellente biodisponibilità orale e una bassa tossicità sistemica. È stato inoltre dimostrato come nonostante la rapida regressione della crescita cellulare, i tumori trattati ricrescevano non appena il farmaco veniva sospeso e che l attività era simile anche se l espressione di EGFR era diversa fra i modelli animali trattati; era già quindi evidente come non solo fosse necessaria una somministrazione continua del farmaco, ma anche come molti fattori influissero sulla risposta al farmaco fra cui l espressione di recettori mutati, la dimerizzazione e l attivazione a valle del segnale 25-27. L evidenza negli studi preclinici d attività antitumorale e di un profilo favorevole di tossicità sono stati la premessa per iniziare gli studi di fase I su pazienti affetti da varie neoplasie che esprimono EGFR, fra cui NSCLC, colon-retto, ovaio, testa collo e hanno confermato i dati di biodisponibilità e tollerabilità. I pazienti trattati sono stati più di 250 di cui 100 affetti da NSCLC, tutti già trattati con precedenti terapie. Il dosaggio del farmaco è stato valutato da 50 mg a 1000 mg/die con schedule sia continue sia intermittenti anche per più di sei mesi di terapia; il trattamento è stato generalmente ben tollerato con diarrea e rash acneiforme di grado lieve-moderato che nella maggior parte dei casi regredivano all interruzione del trattamento; la dose massima tollerata è stata fra 700 e 1000 mg/die e la tossicità dose limitante era la diarrea; la valutazione farmacocinetica era a favore di una mono-somministrazione giornaliera del farmaco alla quale si ottenevano concentrazioni plasmatiche attive di gefitinib; lo studio farmacodinamico su biopsie cutanee mostrava che gefitinib produceva inibizione di EGFR; i pazienti valutati hanno mostrato risposte e stabilità di malattia particolarmente interessanti nei pazienti affetti da NSCLC per i quali era evidente anche un beneficio sui sintomi 28,29. Sulla base di questi risultati sono stati disegnati due studi di fase II in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, refrattari alla CT (IDEAL = Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer): i pazienti dell IDEAL 1 dovevano aver effettuato una sola linea di CT a base di cisplatino, mentre nell IDEAL 2 dovevano essere stati sottoposti anche ad una seconda linea a base di docetaxel; venivano quindi randomizzati a ricevere gefitinib alle dosi di 250 o 500 mg al giorno fino a progressione o tossicità inaccettabile; gli obiettivi primari erano la valutazione delle percentuali di risposta, del miglioramento dei sintomi secondo il questionario FACT-L e delle tossicità; gli obiettivi secondari erano la determinazione delle percentuali del controllo dei sintomi, della sopravvivenza libera da progressione; in totale sono stati arruolati nei due studi più di 200 pazienti. Nell IDEAL 1 le percentuali di risposta erano 18,4 e 19% per i due dosaggi di gefitinib; le percentuali di controllo di malattia (SD + RP) erano 54,4 e 51,4% rispettivamente e la sopravvivenza mediana 7,6 e 8 mesi con una sopravvivenza ad un anno di 35 e 30% nei due bracci di trattamento. Nell IDEAL 2 le percentuali di risposta erano 11,8 e 8,8% con un controllo di malattia del 43 e 35,8% per i due dosaggi di gefitinib, con una sopravvivenza mediana di 6,5 e 5,9 mesi e una sopravvivenza ad un anno del 29 e 24%. Le percentuali di miglioramento della sintomatologia sono state di 40% e 37% nell IDEAL 1 e di 43% e 35% nell IDEAL 2 con periodo di meno di 10 giorni per osservare questo incremento nei due studi. Le tossicità di grado 3-4 sono state poco comuni con rash acneiforme e diarrea come effetti più comuni. Non sono stati osservati casi di polmonite interstiziale 29,30.
6 Recenti Progressi in Medicina, 99, 1, 2008 Questi dati hanno portato le autorità giapponesi ad approvare l uso di gefitinib in seconda linea nel NSCLC a metà del 2002 e hanno indotto la FDA ad approvarne l uso come trattamento di III linea in pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico nel maggio 2003. Inoltre, negli studi preclinici, gefitinib aveva dimostrato un effetto sinergico con la CT 26 ; anche un successivo studio di fase II aveva confermato questo dato, valutando la combinazione di gefitinib con l associazione carboplatino paclitaxel. Pertanto sono stati disegnati due studi di fase III randomizzati a doppio cieco (INTACT 1 e INTACT 2) per studiare la combinazione di gefitinib somministrato in tre dosaggi diversi (500mg/die, 250 mg/die e placebo) con la CT standard in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, non pretrattati. Nell ambito dell INTACT 1, gefitinib è stato combinato con l associazione cisplatino e gemcitabina, mentre nell INTACT 2 con carboplatino e paclitaxel 31,32. Entrambi questi due studi hanno dimostrato che gefitinib non migliora l efficacia della CT in termini di sopravvivenza, tempo a progressione e risposta obiettiva; gefitinib inoltre non ha aggiunto nessuna tossicità significativa a quella della CT, determinando principalmente diarrea e rash cutaneo; il dosaggio di 250 mg/die, come già nei precedenti studi è stato tollerato meglio dei 500 mg/die; l incidenza di polmonite interstiziale è stata intorno all 1%; questo poco frequente ma grave effetto collaterale, probabilmente correlato a gefitinib, già osservato negli studi IDEAL, è stato particolarmente studiato in Giappone dove il farmaco è già somministrato diffusamente e dove ha determinato numerosi decessi 33. I risultati negativi degli studi IN- TACT, simili a quelli con erlotinib, hanno portato ad approfondire meglio il meccanismo di funzionamento del farmaco e la sua migliore modalità di somministrazione per comprendere i motivi di dati non in linea con quelli d altri inibitori del recettore EGF, associati alla CT, come trastuzumab nella mammella 34 o Erbitux nel colon-retto 27,28. Gli studi preclinici avevano dimostrato un effetto sinergico fra CT e gefitinib, ma i dosaggi dei chemioterapici erano subottimali rispetto a quelli usati sull uomo, dove non vi sarebbe nessun effetto aggiuntivo dalla somministrazione contemporanea di CT e inibitori di EGFR perché entrambi hanno lo stesso target cellulare ed effetti simili su neoplasie, come quelle polmonari, già di per sé chemioresistenti. Altro motivo di fallimento degli studi INTACT poteva essere l assenza di una preselezione di pazienti che potessero rispondere a gefitinib. Tuttavia, a differenza di trastuzumab, non vi è alcuna evidenza di correlazione fra espressione d EGFR e risposta al trattamento. Gli studi pubblicati con Erbitux nel colon retto hanno mostrato tassi di risposte simili in pazienti con diversa espressione d EGFR. Evidenze sperimentali hanno dimostrato che la cellula neoplastica riesce a sfuggire all inibizione della crescita attuata con gli anti-egfr attraverso diverse vie di fuga: è stato dimostrato che le cellule tumorali A431 possono acquisire resistenza ad anticorpi anti-egf come Erbitux attraverso l overespressione costitutiva di fattori proangiogenetici (VEGF) da parte delle cellule tumorali. VEGF, infatti, è secreto dalle cellule tumorali ed ha un ruolo chiave nella regolazione della proliferazione cellulare; per questo sono in corso di studio molecole come ZD6474 che blocchino contemporaneamente il recettore per VEGF(VEGFR-2) e EGFR per eliminare la via di fuga VEGF mediata 35. Il recettore I per l IGF può determinare attivazione costitutiva di segnali antiapoptotici, come Akt e p70s6k, che inibiscono l azione di inibitori di EGFR su cellule di glioblastoma in vitro. Risultati simili possono essere osservati anche su cellule di carcinoma mammario somministrando contemporaneamente IGF-I e trastuzumab 36. Sono stati effettuati studi per valutare il ruolo di erlotinib come agente singolo in seconda e terza linea nel NSCLC e in combinazione con il trattamento standard di prima linea. Lo studio randomizzato di fase III in cui erlotinib è stato utilizzato in pazienti pretrattati affetti da NSCLC avanzato o metastatico ha dimostrato come il farmaco possa prolungare la sopravvivenza, migliorare il tempo a progressione, la sintomatologia e la qualità di vita rispetto al placebo. Nei due studi di fase III (TRIBUTE e TALENT), disegnati come gli studi INTACT, l associazione di erlotinib alla CT di I linea in pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIB-IV non ha migliorato i risultati del trattamento standard. Quindi gli studi pubblicati mostrano che i derivati anilinochinazolinici (gefitinib ed erlotinib), inibitori tirosinochinasici dell EGFR, rappresentano un alternativa terapeutica per i pazienti affetti da NSCLC, con una percentuale di risposta del 10-20%, quando questi agenti vengono usati in seconda o terza linea terapeutica in stadio avanzato 30,31,36,37. Oggi sappiamo che la risposta a questi farmaci è caratteristica di un ben distinto sottogruppo di pazienti (figura 4): donne, non fumatori, adenocarcinomi e asiatici 38. Nella maggior parte dei pazienti con elevata risposta e con maggiori tempi di sopravivenza in seguito al trattamento con questi inibitori dell attività tirosino-chinasica del recettore, il tumore, già resistente alla CT di I e II linea conteneva mutazioni nel gene che codifica l EGFR. Queste mutazioni sono costituite da piccole delezioni in-frame o da sostituzioni aminoacidiche (dall aa 747 fino all aa 750) raggruppate intorno alla tasca di legame all ATP del dominio della tiro-
J. Rosada et al.: Nuove strategie terapeutiche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico 7 A B Figura 4. TAC torace di una paziente, non fumatrice, affetta da adenocarcinoma al IV stadio, chemioresistente (alla prima e seconda linea terapeutica) che mostra regressione di malattia. A sinistra (A) prima, e a destra (B) dopo somministrazione di inibitori della tirosinchinasi del recettore EGF. Con tecniche TC diverse. sina chinasi (più comunemente una sostituzione della leucina da parte di un alginina a livello del codone 858[L858R]) 37,39. Tutte le mutazioni erano eterozigoti, e mutazioni identiche sono state osservate in più pazienti, a suggerire l esistenza di un guadagno di funzione additivo specifico. Queste mutazioni mediano effetti oncogenici alterando la trasmissione del segnale al di sotto della membrana e di meccanismi antiapoptotici, incrementano la sensibilità del tumore a questi farmaci molto probabilmente attraverso un rimaneggiamento del dominio tirosinokinasico del recettore per il fattore di crescita epidermico(egf), che stabilizza la loro interazione e quella con i suoi inibitori competitivi 44. Inoltre in questi meccanismi hanno un ruolo importante l amplificazione del gene dell EGFR e dell HER2 così come l iperespressione dell EGFR 40. In seguito alle innumerevoli mutazioni riscontrate per il gene che codifica l EGFR e per alcune di quelle degli enzimi che partecipano nelle sue più importanti vie effettrici, la ricerca si è ampliata per interpretare i meccanismi intrinseci della resistenza ai nuovi farmaci, che, anche se tuttora rimangono non completamente chiariti, tuttavia possono includere un elevato livello di chinasi a valle della via di segnale dell EGFR, come per esempio di Akt e di proteina chinasica mitogenica attivata (MAPK). In questo senso, studi pre-clinici hanno dimostrato come alte concentrazioni d erlotinib non solo inibiscono l EGFR ma anche Akt e MAPK, suggerendo che dosi più alte d erlotinib sono in grado di superare la resistenza al farmaco in pazienti con tumori con EGFR espressi, accompagnati da un up-regolation della fosfatidilinositol 3 -chinasi e/o p-akt o da una down-regolation della fosfatasi e tensin omologhi (PTEN) 40. Puntare l Akt e la MAPK in associazione all inibizione dell EGFR-TK rimangono validi obiettivi per future ricerche. I mezzi per questa doppia inibizione possono includere l uso di una dose intermedia d erlotinib, somministrata più frequentemente di una volta a settimana e ad una dose più alta della dose massima tollerata in somministrazione giornaliera, per raggiungere picchi di concentrazioni più alta e, allo stesso tempo, per evitare fluttuazioni significative della concentrazione plasmatica. In alternativa, la simultanea inibizione di EGFR, Akt e MAPK. Considerazioni conclusive 1. Il tumore polmonare continua a rappresentare la prima causa di morte per tumori nell età adulta. Nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule la sopravvivenza a 5 anni è complessivamente intorno al 15%. In quelli in stadio non chirurgico solo l 11% raggiunge i 2 anni di sopravvivenza. La chemioterapia non ha modificato che di pochi mesi la sopravvivenza di questi pazienti; per cui si rendono necessarie altre strategie terapeutiche. 2. La scoperta di gefitinib, erlotinib e di altri farmaci con simile linea d azione può contribuire a migliorare la risposta terapeutica. Una attenta selezione dei pazienti in base: al sesso (femminile), al tipo istologico (adenocarcinoma), alle abitudini al fumo (non fumatori) e alla dotazione di alterazioni citogenenetiche riguardanti le mutazioni del gene che codifica per EGFR, consente un miglior utilizzo di questi farmaci, con maggiore probabilità di risposta e rappresenta una linea terapeutica da esplorare nei prossimi anni.
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