HPV e tumori dell'apparato genitale femminile: l'era dei vaccini Screening citologico, HPV-test e vaccinazione: ipotesi per il futuro Luigi Lombardozzi Azienda USL di Parma Dipartimento Cure Primarie Programma di screening citologico per la prevenzione del cancro del collo dell'utero Fidenza, 23 febbraio 2008 D e f i n i z i o n e ( italiana ) Per programma di screening si intende un complesso di prestazioni che la struttura sanitaria offre attivamente ad una popolazione apparentemente sana con fini di prevenzione secondaria Maltoni G. et al., 1988 1
C o r o l l a r i o Tali programmi devono perciò essere distinti sia dalle attività di diagnosi precoce su soggetti asintomatici che spontaneamente si rivolgono al medico sia dalle attività di diagnosi tempestiva estiva in soggetti che presentano sintomi o segni iniziali di malattia Presupposti per l'attuazione di un programma di screening Evidenza di efficacia, dimostrata da una riduzione della mortalità Rilevanza sociale (patologia abbastanza comune) Identificazione della popolazione bersaglio Richiamo attivo ( sollecito ) della popolazione Disponibilità di un test di screening accurato, innocuo ed efficiente Elaborazione di un protocollo per la gestione diagnosticoterapeutica dei casi risultati positivi al test di 1 livello (follow-up completo, trattamenti conservativi) Programma di promozione e di controllo di qualità per tutti gli aspetti dello screening (organizzazione, sensibilità e specificità del test, follow-up, terapia, ecc.) 2
Il panorama normativo Negli ultimi dieci anni le Istituzioni nazionali e internazionali hanno sostenuto la prevenzione oncologica basata sulla diagnosi precoce e, in particolare, l'attivazione di programmi di screening. Si tratta sia di documenti strategici sia di indicazioni organizzative e pratiche che rendono conto di una volontà condivisa 1998/2000 Piano Sanitario Nazionale 1998-2000 Individua la diagnosi precoce tra gli interventi da promuovere in ambito oncologico ed estende a tutto il territorio nazionale gli screening che si sono dimostrati efficaci nel modificare la storia naturale di una malattia 3
2 0 0 1 Accordo Stato Regioni dell'8 marzo 2001 Sulle linee-guida riguardanti la prevenzione, la diagnosi e l'assistenza in Oncologia: contiene molte indicazioni per l'esecuzione degli screening di popolazione 2 0 0 1 Legge Finanziaria 2001 Definisce come esenti da ticket la mammografia (50-69 anni, ogni 2 anni), il Pap-test (25-64 anni, ogni 3 anni) e la colonscopia (ogni 5 anni, per la popolazione di età > 45 anni e per la popolazione a rischio, individuata secondo i criteri determinati da un Decreto del Ministero della Salute) 4
2003/2005 Piano Sanitario Nazionale 2003-2005 Prevede l'offerta di test di screening di provata efficacia alle persone (presumibilmente) sane 2 0 0 4 Intesa Stato Regioni del 29 luglio 2004 Contiene il Piano Nazionale di Prevenzione attiva 2004-2006, che individua tra le aree di intervento anche gli screening raccomandati 5
2 0 0 4 Legge n. 138 del 2004 Impegna il Paese a colmare gli squilibri dell'offerta degli screening tra le diverse Regioni e ad attivare lo screening per il cancro del colon-retto, destinando ulteriori 52 mln di euro a questi obiettivi 2 0 0 4 Decreto Ministeriale del 3 novembre 2004 Istituisce tre Gruppi di Lavoro per il Piano Screening 6
2 0 0 5 Intesa Stato Regioni del 23 marzo 2005 Include il Piano Nazionale della Prevenzione 2005-2007, cui sono vincolati fondi per 440 mln di euro l'anno e che prevede anche il potenziamento degli screening oncologici 2 0 0 5 Decreto Ministeriale del 18 ottobre 2005 Ricostituisce i Gruppi di Lavoro sugli screening oncologici con il compito, tra l'altro, di approntare le raccomandazioni sugli screening 7
L'Osservatorio Nazionale Screening (O.N.S.) Ministero della Salute Centro Nazionale per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie ( C.C.M. ) Conferenza dei Presidenti delle Regioni e delle Province Autonome G.I.S.Ci. G..S.CoR. G.I.S.Ma. 8
Valutazione dei programmi di screening Nessun programma di screening può essere efficace al 100% Il programma non raggiunge tutta la popolazione a rischio Il test non identifica tutti i casi (sensibilità < 100%) La frequenza del test può non raggiungere i tumori a rapida crescita La gestione dei casi anormali può non essere adeguata per tutti Il trattamento e il follow-up possono non essere efficaci Possibili effetti negativi Così come altri interventi di sanità pubblica anche i programmi di screening possono avere degli effetti negativi, che devono essere sempre chiariti all'utente che si appresta a sottoporsi al test Risultati falsi negativi Falsa rassicurazione e successivo ritardo diagnostico Risultati falsi positivi Ansia e costi inutili Eventuale sovradiagnosi Terapie non giustificate Danni o fastidio per l'utente nel corso della somministrazione Ansia in attesa dell'esito 9
Obiettivo dello screening citologico La mortalità per tumore della cervice uterina rientra tra le morti evitabili E' dunque un indicatore importante di efficacia di un Sistema Sanitario I tumori in Italia Rapporto 2006 (A.I.R.T.) Tumore della cervice uterina (ICD-10 = C53) Nel periodo 1998-2002 il tumore della cervice uterina ha rappresentato l'1,6% di tutti i tumori diagnosticati tra le donne, mentre in termini di mortalità ha rappresentato lo 0,6% dei decessi neoplastici E' necessario ricordare che una quota rilevante di decessi sono definiti utero/nas, non altrimenti specificato (2,6% di tutti i decessi oncologici), e che una parte di questi possono essere tumori della cervice uterina Nell'area AIRT sono stati diagnosticati in media ogni anno 9,8 casi di tumore della c.u. ogni 100.000 donne Le stime per l'italia indicano un totale di 3.418 nuovi casi diagnosticati ogni anno, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati 370 decessi per tumore della c.u. oltre a 1.756 decessi per tumore dell'utero/nas 10
I tumori in Italia Rapporto 2006 (A.I.R.T.) Tumore della cervice uterina (ICD-10 = C53) Il rischio di avere una diagnosi di tumore della c.u. nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 6,2 (1 caso ogni 163 donne), mentre il rischio di morire è di 0,8. I tassi di incidenza sono abbastanza omogenei tra le varie aree italiane con un rapporto di circa 2 fra area con i tassi più elevati e quelle con i tassi più bassi. L'incidenza e la mortalità mostrano una tendenza alla riduzione nel corso del tempo. La riduzione dell'incidenza è a carico sostanzialmente delle forme squamocellulari, mentre gli adenocarcinomi hanno aumentato nel tempo la loro rilevanza; attualmente viene diagnosticato un ADK ogni quattro ca. squamosi Incidenza ca.cervice vs ca.corpo 11
Incidenza e mortalità Incidenza del cancro della cervice per classi di età in Italia (1998-2000) 12
Rapporto costo/beneficio in funzione di diversi intervalli di re-screening (IARC) Le donne vengono invitate ogni 3 anni Questo intervallo di re-screening è risultato essere quello che consente il miglior rapporto costi/benefici ed è infatti raccomandato a livello nazionale e internazionale Rapporto costo/beneficio in funzione di diversi intervalli di re-screening (I.A.R.C. - 1986) 13
Lo screening in Italia La popolazione obiettivo di tutti i programmi di screening include circa il 66,7% della popolazione femminile tra i 25-64 anni di età. L adesione ai programmi varia considerevolmente tra regione e regione. Media compliance all invito: 37% In totale attualmente circa il 25% della popolazione obiettivo viene invitata ogni anno attraverso i programmi regionali/locali (standard 33%) Quinto rapporto dell Osservatorio Nazionale Prevenzione dei Tumori Femminili (available at www.osservatoriotumori.it ) L abitudine alla diagnosi precoce in Italia e in Emilia-Romagna Lo screening opportunistico gioca un ruolo determinante dallo studio P.A.S.S.I. 2005 risulta che il 78% delle donne Italiane hanno eseguito almeno un Pap test a scopo preventivo, di cui circa il 70 % negli ultimi 3 anni. In Emilia-Romagna 90% e 83%, rispettivamente. P.A.S.S.I. : Progressi delle Aziende Sanitarie per la Salute in Italia 14
Impatto delle lesioni precancerose nell attività del programma di screening Italia AIRT 1998-2002, tumori invasivi 89% 49% PASSI 2005 L'infezione da HPV e l'hpv-test 15
Albero filogenetico rappresentante i 118 tipi di HPV isolati 16
Il rischio di progressione verso lesioni precancerose è maggiore per l'hpv 16 e 18 che per gli altri tipi di HPV Percentuali di cervicocarcinomi (in donne di età 15 anni) attribuibili ai genotipi più frequenti di HPV in tutte le regioni del mondo 17
Potenziale oncogeno dei vari tipi di HPV Possibili esiti di una infezione da HPV Infezione da HPV a basso rischio 6, 11, altri Condilomi genitali ad alto rischio 16, 18, altri (?) Infezione cervice Regressione Terapia CIN I/II CIN II/III Regressione Carcinoma cervice 18
Condilomatosi vulvo-vestibolare (6, 11) Condilomatosi vaginale 19
Condilomatosi cervicale (florida e sub-clinica) Cancro invasivo 20
L infezione persistente e la causa necessaria (ma non sufficiente) per lo sviluppo del CCU Mesi Anni Epitelio normale Infezione HPV coilocitosi CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma cervicale invasivo Lesioni intraepiteliali squamose di basso grado (SIL/BG) Lesioni intraepiteliali squamose di alto grado (SIL/AG) Dall infezione HPV incidente alla persistente Regressione spontanea Screening Trattamento L'infezione persistente da HPV come condizione necessaria condizione necessaria ma non sufficiente per la progressione della displasia cervicale 21
Storia naturale dell'infezione da HPV Il cervicocarcinoma può esere un esito (raro) di una infezione comune L'80% della popolazione femminile possiede anticorpi anti-proteine dell'hpv Nel 25-35% delle giovani donne è possibile isolare l'hpv-dna a livello della cervice uterina L'80% presenta una infezione transitoria con regressione spontanea dell'infezione Il 20% può presentare una infezione persistente Il 40% delle infezioni persistenti può sviluppare una C.I.N. Prevalenza stimata dell'infezione genitale da HPV 22
Incidenza del cervicocarcinoma e prevalenza dell'infezione HPV in Italia HPV oncogeni (%) 15 10 5 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Tasso di incidenza del carcinoma della cervice standardizzato per 100,000 Fonti: A.I.R.T., 2006; G.Ronco, 2005 Prevalenza dei diversi tipi di HPV per regione (O.M.S.) Per ogni milione di donne infettate con un qualunque tipo di HPV: 23
L incidenza dell infezione è maggiore nelle giovani donne Incidence of oncogenic HPV by age % incidence 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-69 Age Baseman et al, J Clin Virol 2005, Bosch et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003 24
Al momento sono ipotizzate tre possibili applicazioni del test Hr-HPV: Triage delle donne con citologia anormale di basso grado o bordeline Monitoraggio post-trattamento escissionale, in caso di persistente positività del Pap-test Screening primario Ambiti di consenso Mentre c'è consenso sull'utilizzo di questo test nel triage e nel monitoraggio post-trattamento, per l'impiego dell'hpv-test come screening primario bisogna attendere la concusione degli studi randomizzati in corso e se ne sconsiglia l'uso al di fuori di studi controllati 25
Questioni rilevanti sui vaccini anti-hpv in attesa di risposte 1. Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo 2. Tollerabilità e sicurezza valutate su un più ampio numero di pazienti con un tempo di follow-up più lungo 3. Impatto sull'incidenza dei tumori della cervice e ano-genitali 4. Efficacia contro altri tumori HPV-correlati 5. Aumento della prevalenza dei tipi di virus - non contenuti nel vaccino dopo una diffusa campagna vaccinale 6. Impatto sull'adesione allo screening primario per il tumore della cervice 7. Impatto sulle opinioni e sui comportamenti sessuali degli adolescenti Considerazioni finali (ma non conclusive) L'infezione da Hr-HPV è ricorrente Solo quando persiste può potenzialmente dare origine a lesioni precancerose La vaccinazione protegge dall'infezione (ma non cura) Lo screening mediante Pap-test evidenzia nel tempo le lesioni precancerose probabilmente dovute all'infezione persistente 26
Considerazioni finali (ma non conclusive) Pertanto solo integrando gli effetti della vaccinazione e la scrupolosa adesione al programma di screening le donne possono ottenere la migliore protezione oggi ipotizzabile nei confronti dell'insorgenza della forma invasiva del cancro del collo dell'utero Il semplice cambio di test con gli stessi intervalli porterebbe ad un rapporto costi/benefici sicuramente sfavorevole (3-6 volte > ; può essere competitivo se 1,3 1,5 >) Considerazioni finali (ma non conclusive) L'uso di questi vaccini deve perciò essere necessariamente contestualizzato all'interno di interventi efficaci e non alternativi di prevenzione secondaria (screening citologico mediante Pap-test) Inoltre è importante che la vaccinazione non crei un senso di falsa sicurezza, che porti a ridurre l'uso di altre misure di prevenzione (quali, ad esempio, l'uso del profilattico), utili per ridurre il rischio di tutte le M.S.T. 27