Valore predittivo dell ipertrigliceridemia sull insorgenza di diabete. Andrea Gori UO Malattie Infettive AO San Gerardo, Monza andrea.gori@unimi.

Valore predittivo dell ipertrigliceridemia sull insorgenza di diabete Andrea Gori UO Malattie Infettive AO San Gerardo, Monza andrea.gori@unimi.it

Triglycerides/HDL ratio and risk of developing diabetes mellitus during antiretroviral therapy N Squillace, P Lorenzini, G Lapadula, A Cozzi-Lepri, S Rusconi, M Puoti, A Castagna, A Antinori, A Gori, A d Arminio Monforte for the Icona Foundation Study Group

Rischio di diabete nella popolazione HIV-positiva - L incidenza di diabete nella popolazione con infezione da HIV non è ancora ben caratterizzata - Numerosi studi mostrano un aumentata incidenza di diabete soprattutto nei pazienti in cart - Una quota considerevole di altri studi non ha documentato un aumentata prevalenza di diabete sia nei pazienti naive alla terapia antiretrovirale che in quelli in cart - Capeau J et al. Ten-year diabetes incidence in 1046 HIV-infected patients started on a combination antiretroviral treatment AIDS 2012 - Walli R et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients. AIDS 1998 - De Wit S et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV infected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008 - Ledergerber B et al Factors associated with the incidence of type 2 diabetes mellitus in HIV-infected participants in the Swiss HIV Cohort Study Clin. Infect. Dis 2007

Ruolo dell ipertrigliceridemia - Ipertrigliceridemia fattore di rischio per diabete nella popolazione generale - Alta prevalenza di ipertrigliceridemia nei pazienti in cart

Obiettivi dello studio - Primario: Valutare l incidenza di diabete nei pazienti con o senza ipertrigliceridemia dopo l introduzione delle terapia antiretrovirale - Secondario: Identificare gli altri fattori di rischio per l insorgenza di diabete

Criteri di inclusione ed esclusione - Tutti i pazienti inclusi nella coorte I.Co.Na. che hanno iniziato la prima terapia antiretrovirale di combinazione (cart con almeno 3 farmaci dal 1996 al 2013). - Follow up è stato mantenuto fino a quando fossero disponibili 2 determinazioni di glicemia e trigliceridi all anno - Presenza di diabete e/o trattamento ipoglicemizzante al baseline - Trattamento ipolipemizzante al baseline

Disegno dello studio - Studio longitudinale volto a misurare l incidenza ed il tempo allo sviluppo del diabete considerandone i potenziali fattori predittivi. - I pazienti verranno inoltre classificati in 3 categorie che tengano conto del livello corrente di TRG : - 1: 180 mg/dl - 2: 181-300 - 3: >300 - L'evento diabete è stato definito come diagnosi clinica di diabete e/o rilievo di glicemia 126 consecutive* o uso di ipoglicemizzanti *American Diabetes Association - 2011 Diabetes Care 2011

Analisi statistica - Il tasso di incidenza (IR) è stato calcolato come numero di eventi Diabete osservati dopo l introduzione della cart diviso per anni-persona al follow-up (PYFU). - Per determinare i fattori di rischio è stato utilizzato il Metodo di Poisson per l analisi di regressione in Multivariata - Sono stati costruiti due modelli: - Modello A che includeva il rapporto TRG/HDL - Modello B che includeva il valore assoluto di TRG

Patients Characteristics N % Male gender 2612 73.7 Mode of HIV transmission etero 1513 42.67 omo 1224 34.52 IVDU 598 16.86 Other/unknown 211 5.95 Clinical characteristics Italian 3045 85.9 CDC stage C 355 10.0 Alcool abuse at basale 26 0.7 HCV positivity 766 22.1 HBV positivity 159 4.5

Patients Characteristics Median IQR Age 38 33-45 Years of infection 1.5 0.2-5.6 Nadir cd4 270 170-361 Cd4 al basale 286 181-384 Log HIV-RNA al basale 4.8 4.2-5.2 TRG/HDL al basale 2.8 1.8-4.5 BMI al basale 23.1 21.1-25.2 Colesterolo al basale N % <200 2943 84.8 201-239 423 12.2 >=240 104 3.0 Trigliceridi al basale <=180 2929 82.6 181-300 489 13.79 >=300 128 3.61

Risultati/Incidenza IR= 5.7 per 1000 PYFU (95% CI 4.6-7.1) - Valore sovrapponibile alla popolazione HIV-negativa Italiana ed europea

Results Multivariate Analysis A (TRG/HDL) RR 95% CI P Male gender vs female 2.14 0.93 4.92 0.074 Age (per 10 yrs older) 1.44 1.06 1.95 0.020 Italian vs not Italian 1.15 0.30 4.45 0.839 Nadir cd4 <=200 cells 1.77 0.97 3.21 0.061 CDC stage C vs A/B 1.02 0.46 2.28 0.960 Log HIV-RNA al basale, per 1 log higher 1.06 0.76 1.47 0.734 HCV positivity 0.81 0.28 2.31 0.688

Results Multivariate Analysis A (TRG/HDL) Colesterol at baseline <200 1.00 RR 95% CI P 201-239 2.64 1.37 5.09 0.004 >=240 0.92 0.12 6.86 0.937 TRG/HDL (time dependent analysis) 1.05 1.03 1.07 0.000 BMI to follow up (time dependent analysis) <25 1.00 25-29.99 1.68 0.89 3.18 0.109 >=30 4.85 2.38 9.86 0.000

Role of therapy: Nucleoside Analogues Nucleoside Analogues combinations (current regimen) TDF+FTC 1.00 RR 95% CI P TDF+3TC 1.44 0.39 5.36 0.586 ABC+3TC 1.13 0.32 3.99 0.847 AZT+3TC 2.09 0.81 5.40 0.127 D4T+3TC 6.05 1.87 19.63 0.003 DDI+3TC 2.11 0.45 10.00 0.347 OTHER 2.37 0.66 8.50 0.185

Role of therapy: Third Drug Third Drug (current regimen) NNRTI RR 95% CI P EFV 1.00 NVP 1.22 0.43 3.41 0.708 PI LPV 1.11 0.43 2.87 0.825 ATV /r 3.14 1.27 7.78 0.014 FPV/ r 1.41 0.17 11.54 0.748 IDV/IDV/ r 1.17 0.24 5.77 0.847 SQV/SQV/ r 0.00 0.00. 0.998 NFV 1.64 0.35 7.59 0.530 OTHER 0.96 0.29 3.19 0.946

Risultati: FIB4 score RR 95% CI P Classe FIB 4 <1.5 1.00 1.5-3.25 1.97 1.00 3.86 0.049 >3.25 2.94 1.11 7.79 0.030 Anno inizio terapia 1.03 0.92 1.14 0.622

FIB-4 and HCV co-infection interpretation - However, the association was much stronger among patients without HCV co-infection (RR 5.28; 95%CI 1.25-22.27) than in those with positive HCV-Ab (RR 1.91; 95%CI 0.61-6.0 p-value for interaction=0.02)

Confronto risultati Modello A-B

Conclusions - High TRG/HDL ratio predicted the risk of new-onset DM, independently of other traditional risk factors - The use of this simple marker as predictor of the risk of DM merits to be further explored - Advanced hepatic fibrosis estimated using FIB-4 score might be an additional predictor for DM, especially in those with non HCV related liver damage

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Background Numerosi studi mostrano un aumentata incidenza di diabete soprattutto nei pazienti in cart Capeau J et al. Ten-year diabetes incidence in 1046 HIV-infected patients started on a combination antiretroviral treatment AIDS 2012 Brown TT et al. Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study Arch Intern Med. 2005 Walli R et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients. AIDS 1998

Background Una quota considerevole di altri studi non ha documentato un aumentata prevalenza di diabete sia nei pazienti naive alla terapia antiretrovirale che in quelli in cart De Wit S et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV infected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008 Tien PC et al. Antiretroviral therapy exposure and incidence of diabetes mellitus in the Women s Interagency HIV Study AIDS 2007 Ledergerber B et al Factors associated with the incidence of type 2 diabetes mellitus in HIV-infected participants in the Swiss HIV Cohort Study Clin. Infect. Dis 2007

Risultati/univariata RR 95% CI P Male gender vs female 2.42 1.31 4.47 0.005 Age (per 10 yrs older) 1.89 1.55 2.30 0.000 Mode of HIV transmission 0.147 etero 1.00 omo 0.76 0.42 1.36 0.354 IVDU 1.55 0.92 2.62 0.098 Other/unknown 1.13 0.44 2.90 0.793 Italian vs not Italian 2.00 0.73 5.47 0.176 years of infection 1.00 0.96 1.04 0.847 nadir cd4, per 100 cells higher 0.87 0.75 1.01 0.068 nadir cd4 <=200 cells 2.06 1.31 3.21 0.002 CDC stage C vs A/B 2.23 1.32 3.77 0.003 abuso di alcool al basale 4.73 1.49 15.00 0.008

Col tot (bas), TRG tot (bas); TRG/HDL (bas) RR 95% CI P cd4 al basale, per 100 cells higher 0.87 0.76 01.00.00 0.051 log HIV-RNA al basale, per 1 log higher 1.22 0.92 1.63 0.173 HCV positivity 1.62 1.01 2.60 0.047 HBV positivity 0.80 0.25 2.54 0.709 colesterolo al basale 0.068 <200 1.00 201-239 1.98 1.15 3.41 0.014 >=240 1.01 0.25 4.15 0.988 trigliceridi al basale 0.000 <=180 1.00 181-300 4.16 2.62 6.62 0.000 >=300 2.78 1.18 6.52 0.019 TRG/HDL al basale 1.02 1.01 1.02 0.001

BMI, TRG (FU)>300, TG/HDL (FU) RR 95% CI P BMI al follow up (tempo dipendente) 1.13 1.10 1.17 0.000 BMI al follow up (tempo dipendente) 0.000 <25 25-29.99 2.36 1.38 4.02 0.002 >=30 6.76 3.78 12.10 0.000 colesterolo al follow up (tempo dipendente) 0.575 <200 1.00 201-239 1.00 0.58 1.70 0.988 >=240 1.39 0.75 2.58 0.292 trigliceridi al follow up (tempo dipendente) 0.000 <=180 1.00 181-300 1.83 1.07 3.13 0.027 >=300 3.55 2.01 6.28 0.000 TRG/HDL al folllow up(tempo dipendente) 1.02 1.01 1.02 0.000

D4t/Azt RR 95% CI P classi di farmaci (current regimen) 0.349 2 nrti+nnrti 1.00 2 nrti+pib 1.49 0.88 2.53 0.138 2 nrti+pi 2.30 1.17 4.54 0.016 solo nrti 1.80 0.84 3.82 0.128 2 nrti+rgv/evg 1.39 0.19 10.26 0.744 nrti sparing 1.89 0.45 7.95 0.385 other 1.30 0.18 9.57 0.796 analoghi (current regimen) d4t 1.92 0.99 3.73 0.054 azt 1.26 0.80 1.97 0.318 d4t or azt 1.55 1.00 2.41 0.049

D4t+3tc/Ind RR 95% CI P combinazioni di analoghi (current regimen) 0.014 tdf+ftc 1.00 tdf+3tc 0.92 0.28 3.07 0.896 abc+3tc 1.10 0.42 2.89 0.847 azt+3tc 1.39 0.77 2.54 0.277 d4t+3tc 3.92 1.82 8.48 0.001 d4t+ddi 0.00 0.00. 0.976 ddi+3tc 2.55 0.88 7.37 0.084 other 1.99 1.05 3.77 0.034 terzo farmaco 0.317 idv/idvr 3.13 1.26 7.79 0.014

FIB-4 RR 95% CI P anno inizio terapia 0.95 0.90 1.01 0.099 beve alcool (tempo dipendente) 1.29 0.74 2.22 0.367 classe FIB 4 0.000 <1.5 1.00 1.5-3.25 3.12 1.84 5.27 0.000 >3.25 4.58 2.14 9.81 0.000