Farmaci antidepressivi - terapia

Farmaci antidepressivi - terapia E opportuno riconoscere che, almeno finora, i farmaci antidepressivi non possono essere considerati un successo, ne costituire un vanto, per la farmacologia: sono stati scoperti per caso, il loro preciso meccanismo d azione non e ancora stato definitivamente chiarito, ed anche quelli delle ultime generazioni sono stati sviluppati non sulla base di una qualche idea finalmente innovativa, ma sempre e ancora lavorando intorno ad una ipotesi che anche se profondamente rielaborata e sempre stata considerata tutt altro che pienamente soddisfacente Da TrattatodiFarmacologia, Ed. Idelson-Gnocchi

Farmaci antidepressivi - terapia Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6 settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori (scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco ~70% dei pazienti rispondera se trattamento adeguato (50% a farmaco specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo

ANTIDEPRESSIVO NORMAL MOOD 67% RESPONDERS DEPRESSION medication started 33% NON- RESPONDERS 8 weeks

PLACEBO NORMAL MOOD 33% RESPONDERS placebo started 67% NON- RESPONDERS DEPRESSION 8 weeks

Farmaci antidepressivi - terapia Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6 settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori (scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco ~70% dei pazienti rispondera se trattamento adeguato (50% a farmaco specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo Trattamento farmacologico di mantenimento per almeno 4-6 mesi da apparente completa remissione sintomi depressivi no sospensione brusca ma per settimane Terapia di mantenimento per periodi piu lunghi (almeno 1 anno) spesso raccomandata in soggetti anziani o con elevato rischio di ricaduta o con >2 episodi depressivi pregressi Nel disturbo ricorrente, la ricaduta si manifesta entro 1 anno nel 65% dei soggetti che abbiano interrotto il trattamento, ma solo nel 15% delle persone che lo continuano Diagnosticato <30-40% dei casi di depressione, dei quali solo una parte curata adeguatamente

NORMAL MOOD 65% DEPRESSION antidepressant treatment

NORMAL MOOD 15% DEPRESSION antidepressant treatment

Terapie dei disturbi affettivi Inibitori delle MAO (IMAO) selettivi e non Tre classi principali Inibitori della ricaptazione delle monoamine (selettivi e non) Antidepressivi con attivita di blocco recettoriale Nessun antidepressivo e sostanzialmente piu efficace degli altri: scelta si basa essenzialmente su considerazioni pratiche (costi e disponibilita farmaci, effetti collaterali, interazioni, risposta alla terapia, compliance del paziente) Richiesta somministrazione cronica per ogni metodo di trattamento disponibile Sebbene ciascun farmaco agisca con effetti acuti a livello sinaptico, l effetto clinico dipende da cambiamenti compensatori di funzione che richiedono tempo per potersi sviluppare (1-3 settimane, ma massima efficacia dopo 4-6 sett.)

Farmaci antidepressivi IMAO Inibiscono il catabolismo di serotonina e noradrenalina Antidepressivi triciclici(tca) Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina SSRI inibitori della ricaptazione di serotonina SNaRI(es. venlafaxina, duloxetina) Spesso usati come trattamento farmacologico di prima linea Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina NaRI(es. reboxetina, atomoxetina) Inibitori della ricaptazione di noradrenalina NaSSA(mianserina, mirtazapina) Antagonisti serotoninergici e noradrenergici Atipici Trazodone, Nefazodone DaRI(bupropione) Inibitori della ricaptazione di dopamina

Dibenzazepine Antidepressivi Triciclici (TCA) Imipramina Desipramina Clomipramina Opipramolo Dibenzocicloepteni Amitriptilina Nortriptilina Protriptilina

Antidepressivi Triciclici (TCA) Dibenzotiepine Dibenzoxepine Dibenzoxazepine Amoxapina Dotiepina Doxepina Antraceni Maprotilina

Antidepressivi Triciclici (TCA) Cosi chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita variabile: su NA doxepina 2 volte piu selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT clomipramina 130 volte) prolungamento della durata d azione di NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti sia pre- che post-sinaptici Queste differenze non hanno implicazioni rilevanti su attivita antidepressiva

Antidepressivi Triciclici (TCA) Cosi chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita variabile: su NA doxepina 2 volte piu selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT clomipramina 130 volte) prolungamento della durata d azione di NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti sia pre- che post-sinaptici Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5- HT 2A/2C, puo contribuire al loro effetto finale Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H 1 - istaminergici, α 1 -adrenergici; anche blocco diretto di canali ionici cardiaci (herg, Nav, L-type VOCC) effetti collaterali

Antidepressivi Triciclici (TCA) Cosi chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita variabile: su NA doxepina 2 volte piu selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT clomipramina 130 volte) prolungamento della durata d azione di NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti sia pre- che post-sinaptici Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5- HT 2A/2C, puo contribuire al loro effetto finale Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H 1 - istaminergici, α 1 -adrenergici; anche blocco diretto di canali ionici cardiaci (herg, Nav, L-type VOCC) effetti collaterali Cardiovascular toxicity (hypotension, cardiac rhythm disturbances); anticholinergic effects, blockade of NA reuptake and directα 1 blockade also contribute

Antidepressivi Triciclici (TCA) Cosi chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita variabile: su NA doxepina 2 volte piu selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT clomipramina 130 volte) prolungamento della durata d azione di NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti sia pre- che post-sinaptici Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5- HT 2A/2C, puo contribuire al loro effetto finale Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H 1 - istaminergici, α 1 -adrenergici; anche blocco diretto di canali ionici cardiaci (herg, Nav, L-type VOCC) effetti collaterali The effects of the TCAs on I Na are similar to local anesthetic behavior and could contribute to certain analgesic actions (Pancrazio et al., JPET, 284:208-214 1998)

TCA: farmacocinetica Assorbimento intestinale rapido e completo preferibile somm. al momento di andare a letto (emivita lunga) per ridurre l impatto di effetti collaterali (es. sedazione, ipotensione) Legame alle proteine plasmatiche (90-95%) Metabolizzati a livello epatico (CYP): reazioni di fase I danno origine a metaboliti generalmente attivi; coniugazione dei metaboliti idrossilati con acido glucuronico (inattivi) ed eliminazione renale (<5% immodificato) A volte puo essere necessaria somministrazione e.v per significativo effetto di primo passaggio epatico (~50%) TCA passano BEP non riportati casi di significativa alterazione QI, linguaggio, comportamentali o malformazioni Ampia variabilita interindividuali di tutti i parametri farmacocinetici; in genere stato stazionario delle Cp in 1-4 settimane

Attivi Meno Attivi Inattivi Metaboliti glucuronideconiugati Metaboliti glucuronideconiugati Escrezione urinaria Escrezione urinaria Combinazione di farmaco e suo metabolita (entrambi attivi) porta ad un effetto clinico che puo permanere fino a 4 gg

TCA: clinica Migliorano umore, appetito e andamento del sonno; aumentano attivita fisica; riducono preoccupazione morbosa - utili nella depressione maggiore, distimia e disturbo bipolare TCA anche analgesici efficaci contro dolore cronico (es. neuropatie diabetiche, neuralgia post-erpetica, emicrania, fibromialgia); anche ansiolitici Tox a Cp > 500 µg/l Frazionamento dosaggio utile per evitare effetti collaterali (soprattutto cardiaci da blocco muscarinico e da interferenza con canali ionici) Limitazioni cliniche: 1- Lenta insorgenza dell effetto terapeutico (comune ad altri AD) 2- Ampia gamma di effetti collaterali a carico di SNC (non provocati da SSRI) 3- In sovradosaggio (suicidio) i TCA sono cardiotossici e potenzialmente letali

TCA: clinica Effetti collaterali sfruttati a volte come vantaggi terapeutici Amitriptilina e doxepina sono i TCA maggiormente sedativi utili in pazienti che manifestano insonnia in comorbilita con depressione TCA non provocano euforia, non vengono usati a scopo voluttuario e non sono pertanto soggetti ad abuso

TCA: effetti collaterali Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Contrasto efficacia terapeutica Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi e mnemonici, deliri Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini H1 Sedazione NRI EFFETTO ANTIDEPRESSIVO α-1 TCA SRI M1 Decessi associati a trattameno con TCA si verificano a dosi circa 10 volte maggiori di quella normale (basso IT) In generale, nortriptilina e desipramina sono scelte ragionevoli per il trattamento iniziale, quando si opta per TCA minori effetti collaterali Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva

TCA: interazoni Fenotiazine, fenitoina, fenilbutazone, ac.acetilsalicilico livelli TCA (competizione( legame all albumina albumina) SSRI (fluoxetina( e paroxetine) livelli TCA (inibizione( metabolismo CYP-dipendente dipendente) Idrocarburi policiclici aromatici, fenobarbital, rifampicina livelli TCA (induzione( metabolismo CYP-dipendente dipendente) Effetti additivi con depressori SNC: EtOH,, BDZ, oppioidi, ipnotici Associazione con IMAO: crisi ipertensiva, agitazione

TCA: controindicazioni Infarto acuto del miocardio Disturbi della conduzione cardiaca Epilessia Glaucoma

Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO) Idrazine Fenelzina Iproniazide Propargilamine Pargilina Clorgilina Selegilina Ciclopropilamine Tranilcipromina Inibitore reversibile Moclobemide Anche se potenzialmente pericolosi, questi farmaci possono essere usati senza problemi seguendo rigorose restrizioni dietetiche IMAO utili per trattamento depressione refrattaria a TCA o SSRI IMAO utili per trattamento depressione atipica, distimia, depressione bipolare

Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO) IMAO non selettivi irreversibili Fenelzina Iproniazide cheese reacion tiramina Isocarbossiazide IMAO-B selettivi irreversibili Tranilcipromina Nessuna interazione Clorgilina Selegilina Ripristino funzionalita MAO dopo 2 settimane RIMA: IMAO-A selettivi reversibili Brofaromina Moclobemide Toloxatone Spiazzati da tiramina

Effetti farmacologici degli IMAO Rapido e prolungato aumento del contenuto di 5-HT, NA e DA nel cervello (entro poche ore da somministrazione) EFFETTO PRINCIPALE: dei livelli citoplasmatici delle monoamine potenzia la liberazione delle amine e anche quella indotta da amine simpaticomimetiche indirette (amfetamina e tiramina) Gli effetti degli IMAO sul metabolismo delle amine si sviluppano rapidamente mentre l effetto antidepressivo si manifesta con ritardo L inibizione cerebrale di MAO-A responsabile degli effetti terapeutici di questi farmaci, mentre coinvolgimento di MAO-A e B periferiche (fegato e intestino) puo dare interazioni alimentari (es. Tiramina) Alla base degli effetti antidep. sembrano esserci fenomeni di downregulation ritardata dei recettoriβ, α 2 e desensibiliz di 5-HT 1/2

Effetti collaterali degli IMAO Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia), alimentazione eccessiva Ipotensione posturale (effetto paradossale) Probabilmente dovuto a inibizione degradazione tiramina che viene cosi convertita in octopamina, un falso neurotrasmettitore che compete con NA sulle terminazioni nervose simpatiche Anche accumulo di DA nelle vescicole al posto di NA

Effetti collaterali degli IMAO Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia), alimentazione eccessiva Potenziamento degli effetti di qualsiasi farmaco che aumenti I livelli e/o la funzione di NA (decongestionanti nasali, antiasmatici, anfetamina, cocaina) Alimenti contenenti elevati livelli di tiramina devono essere evitati da individui che assumono IMAO IMAO idrazinici inibiscono anche altri enzimi epatici (come i CYP450): effetti di farmaci (come barbiturici, alcol, acido acetilsalicilico e altri) possono essere prolungati e intensificati; possono dare anche epatiti (rare)

Restrizioni dietetiche nei pazienti che assumono IMAO Tipo di cibo Latticini Carne, pesci e derivati Pane, cereali e grano Frutta e verdura Prodotti vari Esempi Latte non pastorizzato e yogurt; formaggi stagionati, piccanti; olandese, gorgonzola, brie, camembert, emmenthal, groviera, mozzarella, parmigiano, provolone, pecorino, roquefort Selvaggina; fegato; carne in scatola; salame; carne essiccata; pesce sotto sale, essiccato, affumicato o in salamoia; caviale Pane lievitato fatto in casa; cereali o cracker contenenti formaggio Fagioli, crauti, banane, prugne, avocado, lamponi Bevande alcoliche (vino, birra, champagne, sherry, vermouth); dadi per brodo; sughi in scatola; salsa di soia; tofu; noccioline Se combinati con IMAO, si puo avere un drastico aumento della pressione arteriosa, accompagnata da cefalea, sudorazione, nausea, vomito e, talvolta, ictus

Effetti indesiderati ECCESSIVA STIMOLAZIONE DEL SNC: tremori, eccitamento, insonnia SOVRADOSAGGIO: convulsioni EFFETTI ATROPINO-SIMILI: secchezza delle fauci, offuscamento della vista, ritenzione urinaria, irrequietezza EPATOTOSSICITA Fenelzina e iproniazide (derivati idrazinici)

Il meno selettivo SSRI Usi: Depressione maggiore Distimia Disturbi d ansia Bulimia (fluoxetina) Disforia premestruale (fluoxetina, sertralina, paroxetina) Il piu selettivo

SSRI Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina Inibiscono SERT (selettivita non assoluta); escitalopram ha meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta affinita e l altro allosterico) Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici (si pensa che maggiore disponibilita di 5-HT per 5-HT 1 sia associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di 5-HT 2 e 5-HT 3 provochi effetti collaterali) Insonnia Ansia Agitazione Disfunzioni sessuali Sindrome serotoninergica (dosaggi piu alti; 5-HT 2A, ma coinvolti anche 5-HT 1A ) Nausea Vomito Gastralgia Espressi su interneuroni GABAergici nella VTA Riportato per SSRI anche effetto antag. diretto su 5-HT 2A e 5-HT 2C nel cronico probabile importanza terapeutica (down-regulation recettoriale migliora trasmissione NA e DA)

SSRI Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina Inibiscono SERT (selettivita non assoluta); escitalopram ha meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta affinita e l altro allosterico) Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici (si pensa che maggiore disponibilita di 5-HT per 5-HT 1 sia associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di 5-HT 2 e 5-HT 3 provochi effetti collaterali) Rispetto a TCA, SSRI hanno ridotta affinita per recettori muscarinici, H 1 -istaminergici, α 1 -adrenergici (assenza di importanti effetti cardiovascolari o sedazione) SSRI non sono letali anche in caso di sovradosaggio (privi di cardiotossicita propria dei TCA)

Not-So Selective? (1) norepinephrine reuptake, (2) dopamine reuptake, (3) serotonin-2c receptors, (4) muscarinic cholinergic receptors, (5) sigma receptors, (6) nitric oxide synthase, (7) cytochrome P450 2D6, (8) cytochrome P450 3A4, (9) cytochrome P450 1A2, and (10) cytochrome P450 2Cl9.

Capacita dei farmaci SSRI di inibire vari sottotipi di enzimi epatici CYP Farmaco CYP-450 1A2 CYP-450 2C9 CYP-450 2C19 CYP-450 2D6 CYP-450 3A4 Citalopram 0 0 0 + 0 Escitalopram 0 0 0 + 0 Fluoxetina + ++ +/++ +++ +/++ Paroxetina + + + +++ + Sertralina + + + +/++ + Fluvoxamina + ++ ++ +++ ++

SSRI: farmacocinetica - Buon assorbimento per os con biodisponibilità variabile (50% paroxetina, 80% citalopram, 90% fluoxetina) - Legame farmacoproteico variabile: 50% citalopram, 77% fluvoxamina, 95% fluoxetina - t ½ di circa 1 g e nessun metabolita attivo. Eccezioni: ^ fluoxetina: t ½ ~ 2-3 gg, suo metabolita norfluoxetina 6-10 gg; somm. 1/week, azione prolungata dopo dismissione ^ t ½ di paroxetina puo essere aumen. fino a 30-50 h se inib. o lento metab. CYP2D6-dipendente (paroxetina, fluoxetina inibisc. CYP2D6) - Metabolizzazione epatica (attenzione in soggetti con epatopatie) - Solitamente insuff. renale non influenza clearance (ecc.: escitalopram)

Effetti collaterali degli SSRI - Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI)

Sindrome serotoninergica Agitazione grave Disorientamento e confusione Atassia Spasmi muscolari, rabdomiolisi (casi gravi) Febbree brividi Diaforesi Diarrea Aumento pressione arteriosa e frequenza cardiaca Allucinazioni Midriasi - Si risolve entro 24-48 h da dismissione dei farmaci, ma vanno monitorati e controllati i parametri vitali - Paroxetina e forse il farmaco SSRI piu coinvolto nel causare sindrome serotoninergica

Serotonin syndrome A patient with a severe serotonin toxicity may manifest as a medical emergency, with symptoms such as the following: elevated mood; shivering; generalized tonic-clonic seizures; shock; unstable blood pressure; tachycardia; tachypnea; increase rigidity and muscle tone; multiple organ failure; rapid onset of severe hyperthermia secondary to increased muscular hyperactivity that can exceed 40 C; rhabdomyolysis; coma

The cause of SS is thought to be overstimulation of postsynaptic serotonin receptors in the CNS, mainly of the 5-HT 1A which may cause hyperactivity, hyperreflexia, and anxiety and the 5-HT 2A type associated with hyperthermia, incoordination, and neuromuscular excitement. (Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8) Serotonin syndrome

Serotonin syndrome

SS -Treatment options Management principles include cessation of any serotonergic medications and supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of the patient. Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered within 1 hour of overdose. There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists cyproheptadine and chlorpromazine The use of cyproheptadine for the treatment of SS in humans is limited. In less severe cases, cyproheptadine may produce rapid resolution of symptoms within 1 hour. The main side effect of cyproheptadine is sedation, which usually is beneficial for controlling agitation. Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8

SS -Treatment options Management principles include cessation of any serotonergic medications and supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of the patient. Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered within 1 hour of overdose. There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists cyproheptadine and chlorpromazine Chlorpromazine has been reported to be effective in management of SS. Unlike cyproheptadine, chlorpromazine can be administered i.m. or i.v., allowing for the treatment of severe cases of SS. Chlorpromazine should not be routinely used to manage SS, especially if the patient is hypotensive and/or NMS cannot be excluded Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8

Drug combinations associated with SS Antidepressants Opiate analgesics/pain medications OTC cough medication Antimigraine agents/triptans (5-HT1 agonists) Psychedelics Bariatric medications Herbal products Antibiotics Antiemetics Tryptophan (others) CNS stimulants Anticonvulsants Antiviral Others MAO-A irreversible: Isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine MAO-A reversible: Moclobemide MAO-B: Selegiline SNRIs: Duloxetine, venlafaxine SSRIs: Citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline TCAs: Amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protriptyline Other: Bupropion, mirtazapine, nefazodone, trazodone Buprenorphine, cyclobenzaprine, fentanyl, hydrocodone, meperidine, morphine, oxycodone, pentazocine, tramadol Dextromethorphan Triptans: Almotriptan, dihydroergotamine, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan Others: Carbamazepine, valproic acid Amphetamine, cocaine, LSD, MDA, MDMA ( ecstasy ), 5-MeO-DiPT ( foxy methoxy ), Syrian rue (Peganum harmala) seeds Sibutramine, phenylpropanolamine Ginseng, nutmeg, Panax, St John s wort, Syrian rue (Peganum harmala) seeds, yohimbe Linezolid Droperidol, granisetron, metoclopramide, ondansetron 5-HTP, buspirone, certain foods (eg, cheese, red wine), dextromethorphan, L-dopa, lithium, valproate Amphetamine, cocaine, diethylpropion, methamphetamine, methylphenidate, phentermine, sibutramine Carbamazepine, valproic acid Ritonavir Chlorpheniramine, olanzapine, reserpine 5-HTP: 5-hydroxytryptophan; 5-MeO-DiPT: 5-methoxy-diisopropyltryptamine; L-dopa: L-3,4-dihydroxyphenylalanine; LSD: lysergic acid diethylamide; MAO-A: monoamine oxidase A; MAO-B: monoamine oxidase B; MDA: methylenedioxyamphetamine; MDMA: 3,4-methylenedioxymethamphetamine; OTC: over the counter; SNRI: serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor; SS: serotonin syndrome; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant. Symptom onset typically develops within hours or days after the addition of new serotonergic agents to a medication regimen that already includes serotonin-enhancing drugs. Increasing the dosage of current serotonergic therapy, either after overdose or premature initiation of serotonergic agents, also can precipitate symptoms, with up to 60% of patients presenting to a hospital within 6 hours Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8

Effetti collaterali degli SSRI - Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI) - Rispetto ad antidepressivi piu vecchi, possono causare dipendenza fisica 60% dei pazienti mostra sindrome d astinenza alla cessazione improvvisa della terapia (meno probabile con fluoxetina per sua lunga t ½ )

Sindrome d astinenza da SSRI Effetti FINISH (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane) Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa) Insonnia(disturbi del sonno, sogni vividi) Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea) Squilibrio(stordimento, vertigini, atassia) Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti) Ipereccitazione(ansia, agitazione)

Sindrome d astinenza da SSRI Effetti FINISH (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane) Sintomi influenzali Insonnia Nausea Squilibrio Disturbi sensoriali Ipereccitazione Flulike Insomnia Nausea Imbalance Sensory Hyperarousal

Sindrome d astinenza da SSRI Effetti FINISH (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane) Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa) Insonnia(disturbi del sonno, sogni vividi) Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea) Squilibrio(stordimento, vertigini, atassia) Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti) Ipereccitazione(ansia, agitazione) - Altri antidepressivi con azione serotoninergica (es. TCA, venlafaxina, duloxetina) possono causare sindrome da sospensione - MOAI, bupropione, mirtazepina e nefazodone possono dare sindrome d astinenza leggermente differente Ansia grave Agitazione, insonnia Eloquio rapido Allucinazioni Delirio Psicosi paranoide

Effetti collaterali degli SSRI - Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI) - Rispetto ad antidepressivi piu vecchi, possono causare dipendenza fisica 60% dei pazienti mostra sindrome d astinenza alla cessazione improvvisa della terapia (meno probabile con fluoxetina per sua lunga t ½ ) - Disfunzioni sessuali (40-80%) - Negli adulti con + di 50 anni, SSRI aumenta rischio di fratture ossee per cadute od osteoporosi - Come altri antidepressivi, SSRI aumentano il rischio di ideazione/comportamento suicida

Effetti collaterali degli SSRI - Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina e sertralina inibiscono metabolismo epatico possibili interazioni farmacocinetiche - Paroxetina da evitare durante gravidanza (palatoschisi)

Inibitori del reuptake di 5-HT e NA (SNaRI) Venlafaxina, desvenlafaxina, milnacipran, duloxetina Hanno azione piu rapida ed efficace di quella degli inibitori selettivi per 5-HT o NA Rispetto a TCA, SNaRI sono meno attivi su recettori M, α 1 e H 1 e canali ionici minori effetti collaterali cardiovascolari e centrali Rispetto ad altri antidepressivi, venlafaxina potrebbe essere piu coinvolta nell indurre stato maniacale in pazienti con d. bipolare Venlafaxina forse associata anche ad aumento pericol. pressione Venlafaxina (t ½ 5 h) e suo metabolita attivo (t ½ 11 h) danno poche inter. farmacocin.; con duloxetina, utili anche per disturbi d ansia Milnacipran e duloxetina riducono dolore associato a fibromialgia; duloxetina anche per dolore neuropatico diabetico e disassuefazione dal fumo

Inibitori selettivi del reuptake di NA (NaRI) Reboxetina, atomoxetina Agiscono su vie ascendenti adrenergiche dal locus coeruleus e dirette alla corteccia frontale e prefrontale e al sistema limbico anche aumento di DA nella corteccia frontale per effetto di NA su α 1 persinaptici Miglioramento dell umore e delle funzioni cognitive A differenza di TCA, reboxetina meno attiva su recettori muscarinici, α 1 -adrenergici e H 1 -istaminergici effetti collaterali cardiovascolari dovuti ad attivazione di recettori α e β Atomoxetina utile nel DDAI nei bambini, adolescenti e adulti

Antagonisti dei recettori 5-HT 2A/2C e bloccanti SERT Nefazodone, trazodone Blocco SERT aumenta 5-HT e antagonismo 5-HT 2A/2C (recettori inibitori; quale ruolo nella depressione?) aumenta liberazione di DA e NA, anche di 5-HT indotta da SSRI duplice meccanismo d azione rinforza trasmissione monoaminergica Rispetto a SSRI, proprieta antagonistiche 5-HT 2A/2C contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione ricaptazione 5-HT (deficit sessuali, ansia, insonnia) Blocco recettori H 1 -istaminergici e α 1 -adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari

Antagonisti dei recettori 5-HT 2A/2C e bloccanti SERT Nefazodone e trazodone sono rapidamente assorbiti (dopo s.p.o.) e soggetti ad esteso metabolismo mcpp (metabolita principale) e agonista di 5-HT 2C e contrasta i benefici clinici; e anche ematotossico Nefazodone e un potente inibitore di CYP3A4; rischio insufficienza epatica 3-4 volte maggiore rispetto a popolazione generale; ridurre dose 25-50% in caso di epatopatie gravi

Antagonisti dei recettori α 2 adrenergici e dei recettori 5-HT 2A/2C (NaSSA) Mianserina, mirtazapina Accelerano ed incrementano il rilascio di DA e NA nelle strutture corticolimbiche Rispetto a SSRI, proprieta antagonistiche 5-HT 2A/2C contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione ricaptazione 5-HT (disfunzioni sessuali, ansia, insonnia) Rispetto ad altri antidepressivi, NaSSA hanno anche marcata propieta antagonista 5-HT 3, il cui blocco puo dare effetti ansiolitici e antinausea Blocco recettori H 1 -istaminergici e α 1 -adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari Effetti vantaggiosi in pazienti con patologica perdita di peso (anoressici, oncologici, immunodeficienti) e nei pazienti anziani per i quali si chiede sedazione e mantenimento peso corporeo

Siti di azione degli antidepressivi Triptofano Tirosina NaSSA SSRI SNaRI TCA MAO-I MAO 5-HT 5-HT 5-HT Gs 4 AC 5-HT 5-HT 5-HT 2 Gq PLC NaSSA PLC SNaRI TCA NaRI MAO-I MAO Gs AC NA NA ß NA NA α2 NA TCA α1 Gq PLC PLC ATP camp DAG + + Ca PKA PKC IP3 Ca 2+ 2+ IMAO IP2 IP2 IP PIP2 I ATP camp DAG + + Ca PKA PKC IP3 Ca 2+ 2+ IMAO IP2 IP2 IP PIP2 I

Inibitori selettivi del reuptake di dopamina (DaRI) Bupropione E un debole inibitore del DAT, suoi metaboliti del NET; probabilmente agisce aumentando attivita DAergica mesolimbica/mesocorticale rischio di rinforzo e dipendenza Somm. per os, buona biodisponibilita orale; metabolismo epatico Utilizzato come farm. aggiuntivo a terapia con SSRI (migliora risposta in pazienti poco responsivi; contrasta la disfunzione sessuale da SSRI) Utilizzato anche come farmaco anticompulsivo nelle terapie finalizzate allo smettere di fumare Effetti indesiderati: ansia, irrequietezza, tremore, insonnia (non utile quindi nei disturbi ansiosi), cefalea, nausea; vi e un aumentato rischio di psicosi e convulsioni (dosaggi + alti)

Effetto dei farmaci usati nel trattamento della depressione sulle funzioni serotoninergiche e adrenergiche nell SNC. Alcuni complessi sottotipi recettoriali adrenergici e della serotonina (5-HT) sono stati omessi per chiarezza. L azione primaria di molti farmaci di uso clinico corrente è di aumentare la disponibilità di 5-HT e di NA. La maggior parte del 5-HT e della NA rilasciata è rapidamente rimossa dalle sinapsi attraverso il reuptake nei neuroni. Esiste un esteso gruppo di antidepressivi, i quali variano nella loro capacità di inibire il reuptake di 5-HT o NA, aumentando così la concentrazione sinaptica di questi trasmettitori. La stimolazione degli adrenocettori α 2 presinaptici riduce il rilascio di monoamine; mediante il blocco di questi autorecettori presinaptici, la mirtazapina aumenta il rilascio e la trasmissione mediata da NA e 5-HT. Altri farmaci agiscono bloccando significativamente i recettori postsinaptici che sono upregolati nella depressione. Non è chiaro se i diversi tipi di antidepressivi abbiano vantaggi significativi nei termini della loro attività antidepressiva, ma essi differiscono marcatamente nel profilo dei loro effetti collaterali.

Ademetionina(S-Adenosilmetionina, SAMe) Molecola fisiologica a distribuzione pressoché ubiquitaria nei tessuti e nei liquidi dell organismo, dove interviene in numerose reazioni di transmetilazione che coinvolgono acidi nucleici, proteine, fosfolipidi, ammine, neurotrasmettitori e altre piccole molecole. Con l'età i livelli endogeni di ademetionina decrescono e cosi anche i processi di transmetilazione nel SNC che coinvolgono la sintesi di neurotrasmettitori associati alla regolazione dell'umore (DA, NA, 5-HT, ecc.) L ademetionina esogena supera BEE e aumenta nel cervello il turnover di 5-HT e NA (effetto probabilmente alla base del suo impiego nelle sind. depressive). Gli unici effetti collaterali sono ansietà, irrequietezza e insonnia. SAM viene metabolizzata in omocisteina (alti livelli di omocisteina sono stati correlati all insorgenza di aterosclerosi e coronopatie)

Agomelatina Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2), antagonista dei recettori 5-HT 2C ; non attivo su trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici 5-HT 2C This receptor stimulates phospholipase C generating diacylglycerol and inositol 1,4,5-trisphosphate (IP 3 ) which elicits the release of Ca 2+ ions trisphosphate (IP 3 ) which elicits the release of Ca 2+ ions from intracellular stores. This receptor may also couple to phospholipase A2 (PLA2) or a Gαi protein, in heterologous expression systems and to phospholipase D via Gα13 The 5-HT 2C receptor undergoes RNA editing, leading to at least 14 functionally distinct isoforms with discrete basal receptor activity, desensitization rates, and drug-induced functional activation

MT receptors

5-HT2 C receptors, mood and depression G i AC An intriguing feature of 5-HT2C sites is their coupling to several cellular signals that can be differentially influenced by various ligands, a phenomenon termed ligandbiased signalling Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42

Agomelatina Circadian misalignment has been related to the severity of depression and altered expression of circadian rhythm genes has been observed in individuals with a history of depression. The efficacy of agomelatine is grounded in the synergy between the melatonergic(mt1 and MT2) and serotonergic(5-ht2 C ) receptors Melatonergic and 5-HT2 C receptors are located not only in the SCN, but also in other areas of the brain involved in mood regulation (hippocampus, frontal cortex) early and continuous improvement in symptoms improvement in all of the core symptoms of depression favorable efficacy vs comparators after acute and chronic administration complete and sustained remission observed under treatment. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42

Actions of agomelatine in major depression: its prevention of relapse and its low rate of patient dropout compared with comparators Patients with DSM-IV-TR major depressive disorder who responded to an 8- or 10-week course of agomelatine 25- or 50-mg daily treatment were randomly assigned to receive continuation treatment with agomelatine (n = 165) or placebo (n = 174) during a 24-week, randomized, double-blind treatment period. The main outcome measure was time to relapse during the doubleblind treatment period. J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1128-37 Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42

Actions of agomelatine in major depression: its prevention of relapse and its low rate of patient dropout compared with comparators Agomelatine showed efficacy at least comparable to sertraline and venlafaxine Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42

Agomelatina Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2), antagonista dei recettori 5-HT 2C ; non attivo su trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici Trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti almeno 6 mesi; se sospensione, non richiesta graduale riduzione dosaggio Gen. ben tollerata (reazioni avverse transitorie, lievi o moderate, si verificano nelle prime settimane di trattamento) monitorare funzionalita epatica

Altri approcci terapeutici Sono disponibili come approccio terapeutico anche la terapia elettroconvulsivante (ECT) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS) Utilizzata in pazienti non responsivi alla farmacoterapia Efficacia (80-90%) piu alta dei trattamenti convenzionali, ma sua applicazione e tecnicamente piu difficile e costosa Eseguita di solito in anestesia con rilassanti muscolari Anche la ECT deve essere eseguita varie volte per alcune settimane per risultare pienamente efficace Meccanismo d azione: simile a quello degli antidepressivi Effetti collaterali: compromissione cognitiva

Terapie dei disturbi affettivi Disturbo bipolare Chiamato anche depressione bipolare Ha ugualmente un andamento ciclico, ma in questo caso l umore oscilla tra depressione e mania (creativita?) Colpisce l 1% della popolazione (rischio uguale per entrambi i sessi), con un eta media di insorgenza tra 20-30 anni

Terapie dei disturbi affettivi Disturbo bipolare Chiamato anche depressione bipolare Abuso inizialmente come tentativo di automedicazione Maggiore rischio di passare da stato depressivo a ipomaniacale/maniacale ( switch ) o misto ( flip ) Ha ugualmente un andamento ciclico, ma in questo caso l umore oscilla tra depressione e mania (creativita?) Colpisce l 1% della popolazione (rischio uguale per entrambi i sessi), con un eta media di insorgenza tra 20-30 anni Disturbo bipolare tipo I (BP-I): almeno un episodio maniacale conclamato, con o senza episodio di depressione maggiore (60% abusa di sostanze) Disturbo bipolare tipo II (BP-II): episodio maniacale meno grave (ipomaniacale), con episodi di depressione maggiore (50% abusa di sostanze) Paziente a cicli rapidi : episodi si manifestano almeno 4 volte in un anno Se non trattati, 1/4 pazienti tenta suicidio

Trattamento disturbo bipolare La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per la depressione, indipendente da prima fase manifestata Antidepressivi da soli possono provocare switch o flip raccomandata l aggiunta di uno stabilizzatore dell umore (ma non risolve del tutto i problemi) Necessaria corretta distinzione tra depressione maggiore e bipolare Farmacoterapia e il pilastro nel trattamento acuto e profilattico del DP spesso necessaria combinazione 2 o piu farmaci Litio Anticonvulsivanti neuromodulatori Antipsicotici di seconda generazione (SGA) Acidi grassi ω-3 (integrazione dietetica)

Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)

Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore) NOTA: L effetto terapeutico di Li o di carbamazepina puo essere ritardato anche piu di 1 settimana (grazie a sua azione sedativa valproato induce risposta in 1-4 gg) utile somministrare nella fase iniziale anche BDZ

Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore) NOTA: L uso di un anticonvulsivante e di una BDZ nella terapia combinata consente di ridurre dosaggio di antipsicotico

Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore) Manifestazioni di depressione bipolare Lamotrigina ± agente antimaniacale (se presente una storia di mania grave) Li + antidepressivo (risposta meno soddisfacente)

Trattamento disturbo bipolare Trattamento di mantenimento Nel mantenimento, indipendentemente da tipologia dell ultimo episodio, e consigliabile mantenere (se tollerato) il trattamento della fase acuta Se necessarie aggiunte, sono raccomandati: antipsicotici (se ultimo episodio e stato maniacale o misto) Li o combinazione antimaniacale/antidepressivo (se ultimo episodio e stato depressivo) Difficile stabilire durata ottimale della terapia profilattica, ma se si decide di interromperla e raccomandata sospensione graduale per limitare rischio di ricadute

Trattamento disturbo bipolare Terapia elettroconvulsivante E impiegata nel caso di episodi refrattari sia di mania sia di depressione, e possiede un azione piu rapida rispetto alla farmacoterapia

Litio e disturbo bipolare Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e prevenzione) tuttavia bassa compliance (50%) L uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o provocare sedazione nessun effetto psicotropo su s. normali Utile anche nella prevenzione Tempo tra gli episodi (anni) 10-5 - (Lickey& Gordon, 1991) Episodio maniacale Con Li Senza Li Episodio depressivo Pazienti trattati con Li hanno degenza ospedaliera media < 2 settimane/anno, i non trattati 8-13 settimane/anno In molti pazienti necessario trattamento per tutta la vita sospensione (brusca o graduale) porta a ricomparsa patologia rischio suicidi

Litio e disturbo bipolare Farmacocinetica S.p.o., attraversa BEE lentamente e in maniera incompleta Non metabolizzato, escrezione urinaria e attraverso pelle (minima quantita ) 50% dose orale eliminata entro 18-24 h, il resto (quota captata da cellule) entro 1-2 settimane Escrezione renale minore in caso di deplezione di Na + (uso diuretici, disidratazione, diarrea, etc.) tossicita Int. terapeutico: 0.8-1.2 meq/l per trattamenti acuti, 0.6-0.8 meq/l per mantenimento; tox >1.5 meq/l, >2.0 meq/l letali

Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e prevenzione) necessario, tuttavia preferita bassa lamotrigina compliance (50%) Effetti in gravidan. L uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o provocare poco sedazione il Li); entri 24 nessun h dopo effetto parto riprendere psicotropo terapiasu s. normali Utile anche nella prevenzione di successivi episodi di mani Effetti collaterali Litio e disturbo bipolare In genere controindicato in gravidanza, soprattutto durante primo trimestre (malformazioni cardiovascolari; valvola tricuspide); se Li andrebbe sospeso diversi giorni prima del parto (disidratazione nella partoriente aumenta concentrazioni di Li; il neonato smaltisce Dose dipendenti e coinvolgono: Tratto GI nausea, diarrea, crampi, ma aumento di peso (30% dei p.) Pelle arross., acne, psoriasi, lesioni mucose, mod. ungh. e capel. Tiroide ingrossamento e ipofunzionalita Reni alterata capacita di conc. le urine (sete, diuresi 60% dei p.) Sistema nervoso tremori (>30% dei p.), letargia, nistagmo, scarsa concentrazione, atassia, eloquio farfugliante, problemi memoria Trattamento overdose non e specifico (interrompere somm. e infusione soluzione ad alto contenuto di Na) se gravi sintomi, emodialisi, antiepilettici, lav. gas. (settimane o mesi per remissione)

Trattamento disturbo bipolare Litio: meccanismo d azione Evita sia un eccesso che un deficit di emozioni, modificando la trasmissione sinaptica a livello della funzione dei secondi messaggeri (adenilato ciclasi, ciclo del fosfoinositide, accoppiamento alle proteine G) anche altre azioni Il litio accresce le azioni della 5-HT (livelli cerebrali di triptofano, 5-HT e 5-HIAA piu alti) e il rilascio di 5-HT Il litio riduce le azioni delle catecolamine aumentandone la ricaptazione e riducendone il rilascio

Anche lamotrigina e valproato Inibizione di GSK-3 porta ad incremento di β-catenina, che promuove sopravvivenza cellulare e stimola crescita assonale GSK-3 coinvolta nella produzione di β-amiloide

Trattamento disturbo bipolare Anche risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo, ziprasidone utili per il mantenimento