Recovery of body weight by rats after a period of caloric restriction [adapted with permission from Mitchel and Keesey (1977)].

Recovery of body weight by rats after a period of caloric restriction [adapted with permission from Mitchel and Keesey (1977)]. Keesey R E, and Hirvonen M D J. Nutr. 1997;127:1875S-1883S 1997 by American Society for Nutrition

Regolazione Bilancio Energetico Controllo fame e sazietà Controllo dispendio energetico

Regolazione Bilancio Energetico Controllo fame e sazietà

DEFINIZIONI Appetito: Impulso a nutrisi per soddisfare un piacere. Stimolo Psicologico (esterno) spesso in assenza di fame (edonistico) spesso per particolari tipi di cibo Fame: Sensazione del bisogno di cibo Stimolo fisiologico (interno) Ripienezza: Sensazione di interrompere la nutrizione Sazietà: Sensazione di soddisfazione associata a soppressione della fame

Alternanza nutrizione-digiuno APPETITO FAME RIPIENEZZA SAZIETA SAZIETA SAZIETA 8 13 20 24 8

Le fasi del comportamento relativo alla ingestione Sensoriale Post-ingestione ripienezza Cognitiva Centrale sazietà Postassorbimento Metabolica Feedback Positivo Inizio fase appetito precoce tardivo Feedback Negativo Inizio alimentaz. Fine alimentaz Tempo

Vista Gusto Olfatto Tatto Memoria Metaboliti (Glucosio, Chetoni) Fatt psicologici Ricerca cibo Scelta cibo Inizio Ingestione Fine Ingestione Sistema cortico-limbico Ipotalamo Afferenze neurali (vagali) Ormoni (Leptina, Insulina, Cortisolo) Peptidi intestin. (Grelina, CCK, PYY, GLP1)

Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i segnali di controllo del consumo di cibo LH PFH ARC APO DMH VMH PVN APO = Area PreOttica LH = Lateral Hypothalamus DMN = DorsoMedial Nucleus PFH = PeriFornicolal Hypothalamus VMH = VentroMedial Hypothalamus ARC = Arcuatus Nucleus PVN = ParaVentricular Nucleus

IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA FAME (blu) E ALLA SAZIETA (giallo) Tataranni et al, 1999

IPOTALAMO AREA LATERALE (Dopamina) AREA VENTROMEDIALE (Serotonina) FAME SAZIETA

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell alimentazione Neurotrasmettitori Ormoni ORESSIGENI Citochine Neuropeptidi ANORESSIGENI Nutrienti ematici

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell alimentazione Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Neurotrasmettitori Noradrenalina Dopamina Serotonina GABA NO

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell alimentazione Ormoni Glucocorticoidi Aldosterone Estrogeni Insulina Colecistochinina GLP-1 PYY Grelina Amilina Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell alimentazione Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Citochine Leptina Resistina Adiponectina IL-6 TNF-alfa

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell alimentazione Neuropeptidi Neuropeptide Y Grelina Galanina Oppioidi Endocannabinoidi GHRH CRH MCH Orexina CART AGRP POMC OXM Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell alimentazione Nutrienti ematici Glucosio Acidi grassi? Aminoacidi Corpi chetonici Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici

Controllo centrale Serotonina Neuropeptide Y Oppioidi Endocannabinoidi Orexine AGRP CART POMC Controllo periferico Segnali della fame Grelina Segnali della sazietà Leptina Resistina Adiponectina Insulina Colecistochinina GLP-1 PYY Amilina Oxintomodulina

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO PVN Assunz cibo + - MCH + - AREA IPOTALAMICA LATERALE Assunz cibo NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO POMC

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni β-endorfine Dinorfine Encefaline Grelina

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni β-endorfine Dinorfine Encefaline Grelina Galanina

NPY (Neuropeptide Y) E sintetizzato prevalentemente nel ARC Proietta afferenze a PVN, DMN e LH E il più importante attivatore di consumo di cibo; risponde sia al digiuno che alla restrizione calorica Stimola la produzione di altri segnali oressigeni, quali le ß-endorfine E co-espresso con AgRP (Agouti Related Protein)

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO PVN + - MCH + - AREA IPOTALAMICA LATERALE Assunz cibo NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO POMC Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano

Figure. NPY administration into the lateral ventricle acutely increases food intake. Geerling JJ, Wang Y, Havekes LM, Romijn JA, et al. (2013) Acute Central Neuropeptide Y Administration Increases Food Intake but Does Not Affect Hepatic Very Low-Density Lipoprotein (Vldl) Production in Mice. PLoS ONE 8(2): e55217. doi:10.1371/journal.pone. 0055217 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055217

Effetto della i.c.v. di NPY sull utilizzazione insulino-mediata di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi ng*mg -1 *min -1 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ** Muscolo Controlli Dopo NPY ** Tess. adiposo Vettor, 1994

Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB), obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/- OB/OB ob/ob ob/ob NPY -/- Erickson Science 1996: 274 ;1704

MCH (Melanin Concentrating Hormone) E sintetizzato nell ipotalamo laterale Proietta afferenze a molte aree ipotalamiche Attiva il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY La sua azione è potenziata dal NPY e dagli Endocannabinoidi

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO PVN + - MCH + - Digiuno Endocannabinoidi AREA IPOTALAMICA LATERALE Assunz cibo NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO POMC

L ormone MCH è un mediatore critico del fenotipo leptino-carente Segal-Lieberman et al, 2003 PNAS 100::10085

Endocannabinoidi (Anandamide) Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi, specie NPY e β-endorfine Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY La loro azione è potenziata dal NPY e dalle β-endorfine ed inibita dalla leptina La loro azione è simile a quella del Δ9-THC (cannabis)

Sistema endocannabinoide endogeno risposta allo stress Attivazione transitoria che produce: rilassamento riposo protezione introduzione di cibo

ENDOCANNABINOIDI Sono prodotti a domanda dalle membrane cellulari Phospholipid Remodeling Phospholipid-derived precursors O N H O R 1 O O O - R 2 P O O - O O C H O - R 3 O H N A P E - P L D D A G L i p a s e Endocannabinoids O Anandamide N H O H OOHH2NOHHOCHOHOHFatty Acid Amide HydrolaseMAG Lipase O O C H O H 2-Arachidonoylglycerol O H Degradation products Sono immediatamente metabolizzati dopo la loro azione

Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nell intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo. Cota et al, 2003

I livelli di endocannabinoidi ipotalamici variano in relazione al digiuno e all alimentazione Kirkham TC et al,br J Pharm, 2002. 2-arachidonoil-glicerolo (nmol/g peso tessuto umido) 20 15 10 5 0 * * Hypothalamus Cerebellum Topi controllo Topi alimentati Topi in sazietà Topi a digiuno

Endocannabinoidi incrementano l intake di cibo attraverso l attivazione del recettore CB 1 La somministrazione di Anandamide nell ipotalamo induce iperfagia in ratti sazi Cumulative food intake (g/100 g body weight) 2.1 1.8 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 * AEA (ng) -- 50 150 -- 50 Rimonabant (µg) -- -- -- 30 30 Jamshidi et al, Br J Pharm, 2001

In vari modelli di animali (roditori) obesi il sistema endocannabinoide nell ipotalamo diventa permanentemente overattivato provocando iperfagia

Effetti di un inibitore CB1 su assunzione cibo in ratti db/db non a digiuno. food intake (gr x mouse) Vehicle Inibitore CB1 1 2 3 hours Di Marzo et al, 2001

Oppioidi endogeni (β-endorfine) Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dell AgRP La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi

LH - Ipotalamo laterale MCH ARC (Nucleo Arcuato ) PVN (Nucleo Paraventricolare ) CB-1 Digiuno EC NPY POMC cells α-msh MC3 MC4 Leptina AgRP NPY Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1 CART GLP1 ß-endorfine

GRELINA Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo

GRELINA " Prodotta da stomaco e ipotalamo " é DURANTE DIGIUNO " ê IN PRESENZA DI NUTRIENTI NELLO STOMACO " LA SOMMINISTRAZIONE CENTRALE INCREMENTA L ESPRESSIONE IPOTALAMICA DI NPY " RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO A LUNGO TERMINE

GHRELIN Wren MA et al, 2001 Intraperitoneal injection Central injection

GHRELIN : orexigenic effects " Increase of food intake independently from GH and GHRH release " The increased expression of hypothalamic NPY mrna is abolished by co-injection of Y1 receptor antagonist " The satiety effect of leptin is abolished by co-injection of ghrelin leptin / ghrelin antagonism (NPY/Y1 pathway) " Orexigenic effect mediated partly by increases of AgRP production, leading to the inhibition of hypothalamic melanocortin system

Ruolo della grelina nella regolazione centrale dell alimentazione MASAMITSU NAKAZATO et al, Nature 409, 194-198 (2001);

Oxintomodulina sopprime appetito e riduce food intake nell uomo (Cohen et al, 2003). Brain Food Intake OXM Gut (post postprandially) Gut Ghrelin

Livelli (%) di grelina in anoressia nervosa (AN) Grelina (%) con restrizione calorica con binge eating Tanaka et al, 2003

Livelli e secrezione gastrica del mrna della grelina nel ratto Digiuno Post-prandiali * * Lee et al, 2002 (modified)

OBESITA BMI leptina + NPY + FAME + - - PASTO Leptina IRI Glicemia Distensione gastrica ANORESSIA NERVOSA ETA + - + Svuotamento gastrico GRELINA - + DIGIUNO Glicemia IRI Leptina Fame Citokine IL 1-ß (Cachetizzanti)

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO PVN + - MCH + - AREA IPOTALAMICA LATERALE Assunz cibo NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO POMC GRELINA

Incremento preprandiale B=Breakfast L=Lunch D=Dinner grelina Cummings et al., 2001

SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) α-msh (Melanocyte Stimulating Hormone) Corticotropin Releasing Hormone (CRH) Urocortina

SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulatedtranscript) Pro-opiomelacortina (POMC) α-msh (Melanocyte Stimulating Hormone)

La Leptina è un ormone proteico che regola il peso corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive. Essa è codificata dal gene dell obesità (ob)!!!!!!!!!! La leptina è espressa prevalentemente dagli adipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la leptina sono particolarmente espressi nell ipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule endoteliali

Azioni della leptina Riduce l introito di cibo Aumenta il dispendio energetico Regola l attività tiroidea Facilita l ematopoiesi Regola il sistema riproduttivo e immunologico Regola la formazione dell osso

Fattori che regolano la secrezione di leptina Stimolanti Massa adiposa Dimensione adipociti Iperalimentazione Insulina Acidi grassi Glucocorticoidi TNFα-IL1 Inibenti Digiuno Freddo Esercizio fisico intenso Androgeni Ipertono simpatico Catecolamine Ormone della crescita

LEPTINA Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e nadir durante il pomeriggio Ha una pulsatilità opposta ad ACTH e Cortisolo Effetti: inibizione appetito e effetto su GH-RH e GnRH LIVELLI PLASMATICI PROPORZIONALI ALLA MASSA ADIPOSA (Tale condizione porta a supporre che nell uomo l obesità sia legata ad un azione di resistenza all azione della leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a un suo deficit secretorio).

. (Froguel et al, 2001) LA LEPTINA ATTIVA AMPK NEL MUSCOLO SCHELETRICO PER INCREMENTARE L OSSIDAZIONE DI AC. GRASSI

Modificazioni del peso corporeo nelle 24 ore a seguito di i.c.v. Air et al, 2002 0 Peso corporeo (g) -5-10 -15 * * -20-25 ** fisiologica leptina insulina leptina + insulina

MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob Genotipo: Fenotipo: mutazione nel gene della leptina Assenza di leptina circolante Obesità Iperfagia Infertilità La somministrazione di leptina corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità Topo ob/ob mouse x topo NPY ko: fenotipo intermedio

MODELLI ANIMALI TOPO db/db e RATTO Zucker Genotipo: Fenotipo: recettore per la leptina non funzionante Obesità Diabete Iperfagia Infertilità La somministrazione di leptina NON corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità

L iniezione quotidiana di leptina ricombinante nel ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha portato ad una drammatica riduzione dell assunzione di cibo ed ad una perdita di peso del 50% in un mese! 69!

La perdita di peso è il risultato di almeno due effetti fondamentali:!! 1. Meno fame e consumo di cibo per l inibizione della sintesi di neuropeptide Y! 2. Aumento del consumo di energia, misurato come aumento del consumo di ossigeno, della temperatura e diminuzione della massa grassa!! 70!

Ratti ob/ob (Leptina-deficient) trovano cibi nascosti 10 volte più velocemente rispetto ai controlli Il trattamento con leptina normalizza questo aspetto Getchell et al., Physiol Behav, 2006 Food-finding time (s) Immunohistochemical localization of leptin receptors in the nasal mucosa ob/ob+ 5 µg leptin wildtyp e ob/ob+ 1 µg leptin ob/ob+ ob/ob vehicle db/db

Leptin-deficiency sensitizes reward pathways Farooqi et al., Science, 2007 Strong activation of neural activity in nucleus accumbens in response to food images in leptindeficient state is readily abolished by leptin injection Without leptin, even unpalatable foods become desired in the satiated state

Night Eating Syndrome Alterazione del ritmo circadiano della leptina Alterazione del ritmo circadiano della melatonina Aumento della produzione del cortisolo Bassi livelli di serotonina

INSULINA (Controllo a lungo termine) é TERMOGENESi ê FOOD INTAKE Sistema nervoso centrale NPY, melanocortina é Attività sistema nervoso simpatico - Food intake + Insulina

GLP-1 Il Glucagon-like-peptide-1 è un peptide di 30 aa espresso e secreto dalle cellule endocrine-l della mucosa intestinale a livello dell ileo e del colon

GLP-1 - Attività capacità di aumentare la secrezione di insulina e di sopprimere quella di glucagone nella fase postprandiale rallenta lo svuotamento gastrico e quindi attenua la risposta insulinica indotta dal cibo inibisce anche l appetito e riduce l introito di cibo ( nel ratto, la somministrazione centrale di GLP-1 inibisce l introito di cibo e acqua con un effetto specifico)

Livelli di GLP-1 nell obesità e nell anoressia 3 2,5 2,6 GPL-1 pmol/l 2 1,5 1 0,5 1,6 1,7 0 Controlli Obese Anoressiche Tomazik et al, 2002

Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo

Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY (PYY) e Body-Mass Index. Batterham et al, 2003

Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after Infusion of Peptide YY3 36 (PYY) or Saline. 24-Hr Caloric Intake (Kcal) 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Obese Lean * ** Batterham et al, 2003

LH - Ipotalamo laterale MCH ARC (Nucleo Arcuato ) PVN (Nucleo Paraventricolare ) CB-1 Digiuno EC NPY POMC cells α-msh MC3 MC4 Leptina AgRP NPY PYY Digiuno Ritmo circadiano Steroidi (Test, Estr, Cort) Grelina CB-1 CART GLP1 ß-endorfine

Colecistochinina (CCK) Prodotta dall intestino tenue, su stimolo AA e lipidico Attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di β-endorfine?) Riduce la motilità gastrica Attiva la contrazione della colecisti Attiva la secrezione pancreatica Aumenta la motilità del colon Favorisce la memoria (del cibo?) La sua somministrazione centrale riduce il food intake

Leptin/CCK synergy might promote weight loss through: " é resting metabolic rate " é thermogenesys " ê efficiency of absorption and storage of nutrients Matson CA et al, 2000

EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI, DURANTE LA PRIMA ORA DOPO L INIEZIONE Consumo di cibo (grams) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 * * p < 0.05 0 1 2 CART (µg) * Nature, 393, 7 May 1998

LH - Ipotalamo laterale MCH ARC (Nucleo Arcuato ) PVN (Nucleo Paraventricolare ) CB-1 Digiuno EC NPY POMC cells α-msh MC3 MC4 Leptina AgRP NPY PYY Digiuno Ritmo circadiano Steroidi (Test, Estr, Cort) Grelina CB-1 CART GLP1 ß-endorfine CCK

LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH DI RATTI ZUCKER 0,8 POMC mrna (pg/µg RNA) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 * * p < 0.05 0 Magri Obesi Korner et al,1999

POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS 8 ng/mg protein 7 6 5 4 3 2 * * Lean Obese * p < 0.05 1 0 α-msh γ3-msh Korner et al,1999

EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS 1,4 * POMC mrna 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 * p < 0.05 0 Control 1 hr 3 hrs Korner et al,1999

CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING 140 P < 0.01 Expression (% of fed) 120 100 80 60 40 20 * 0 FED SALINE FASTED SALINE FASTED INSULIN Benoit et al, 2002

LH - Ipotalamo laterale MCH EC NPY Leptina CB-1 ARC (Nucleo Arcuato ) POMC cells VMH - Ipotalamo Ventromediale α-msh AgRP NPY MC4 Leptina CCK-A PVN (Nucleo Paraventricolare ) MC3 MC4 CRH PYY Digiuno Ritmo circadiano Steroidi (Test, Estr, Cort) Grelina CB-1 CART GLP1 ß-endorfine CCK

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell alimentazione Nutrienti ematici Glucosio Acidi grassi? Aminoacidi Corpi chetonici Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici

Glucostatic hypothesis Mayer J. Glucostatic mechanism of regulation of food intake. N Engl J Med 249: 13 16, 1953. Glucose is an obvious candidate as a signal regulating energy intake. Hunger is a feature of hypoglycaemia, and there are neurones within the DMH, VMH and anterior hypothalamus that contain glucose-sensitive neurones, some of which may also be responsive to insulin. It has also been suggested that relatively small changes in glucose might trigger the onset of meals under some circumstances.

L ipoglicemia può influenzare la regolazione centrale del consumo di cibo aumentando la sintesi e la liberazione di NPY (ARC e VMH) e di Oressina (LH). Una situazione di insulino resistenza centrale potrebbe essere responsabile di una relativa diminuzione della captazione di glucosio da parte delle cellule del SNC. Perciò, un difetto primario della captazione di glucosio da parte del SNC potrebbe interferire con l attività del network dei neuropeptidi oressigeni. Si può configurare l ipotesi che la captazione a livello cerebrale di glucosio sia ridotta nei ratti geneticamente obesi e nei pazienti con grande obesità (Prader-Willi).

Local cerebral glucose utilization is decreased in different areas of obese rat brain and also in the thalamic and hypothalamic areas of obese Prader-Willi patients. A selective hypothalamic insulin resistance might be relevant for bringing about the behavioral and neuroendocrine changes that occur in these syndromes of obesity and insulin resistance.

Endogeno Esogeno SUBSTRATI ENERGETICI Insulina Leptina IPOTALAMO

Fatty acids

1. The accumulation of long-chain fatty acid-coa and changes in the rate of lipid oxidation in selective hypothalamic neurons provides a signal of "nutrient abundance" to discrete areas within the CNS and activates a chain of neuronal events designed to promote a switch in fuel sources from carbohydrates to lipids and to limit the further entry of exogenous and endogenous nutrients in the circulation. 2. This restraint may be required for the maintenance of energy and metabolic homeostasis, and its failure could contribute to weight gain and glucose intolerance.

Despite the potential for fat and fat metabolism to inhibit food intake, there is abundant evidence that consumption of diets high in energy from fat leads to increased energy intake, weight gain, and obesity in animals and humans.

Exogenous and endogenous fuels differently influence the hypothalamic neuropeptide network. Glucose inhibition of hypothalamic NPY seem to be long lasting, while an increased availability of lipid fuels only transiently inhibits the neuropeptide. Some data suggest that lipid fuels may act as modulators of leptin signalling reducing, in some conditions, its action at the CNS.

Regolazione Bilancio Energetico Controllo dispendio energetico

Oressizzanti Anoressizzanti NPY POMC alpha MSH Appetito

Oressizzanti Anoressizzanti NPY POMC alpha MSH Appetito Spesa energetica Metabolismo

Oressizzanti citochine Infiammazione NPY POMC alpha MSH Appetito Spesa energetica Metabolismo

NPY e spesa energetica Central administration of NPY also reduces energy expenditure, resulting in reduced brown fat thermogenesis (Billington et al. 1991), suppression of sympathetic nerve activity (Egawa et al. 1991) and inhibition of the thyroid axis (Fekete et al. 2002).