Management of refractory ascites Francesco Salerno Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano - IRCCS Policlinico San Donato 13 Pre Meeting A.I.S.F. Difficult Clinical Issues in Hepatology (Roma, 23 Febbraio 2011)
Sopravvivenza in pazienti cirrotici con e senza ascite refrattaria 1.0 Probability 0.8 0.6 0.4 0.2 Ascite trattabile p < 0.001 Senza ascite 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 Ascite refrattaria months (Salerno et al. Am J Gastroenterol 1992)
Definizione e diagnosi Ascite non mobilizzabile o il cui riaccumulo dopo paracentesi non è prevenibile, impiegando dieta iposodica (<90 meq) e un trattamento diuretico intenso (spironolattone 400 mg + furosemide 160 mg). Per riconoscerla si devono monitorare attentamente: - i cambiamenti del peso corporeo - la sodiuria.
Ascite refrattaria: definizioni L ascite refrattaria comprende due sottotipi: - ascite resistente ai diuretici - ascite intrattabile Nel primo caso si ha una mancata risposta alla dieta iposodica e alle dosi massime di diuretico (<10%). Nel secondo caso si assiste allo sviluppo di complicanze (insufficienza renale, iponatremia, iperkaliemia, encefalopatia, crampi, ecc) che precludono l impiego dei diuretici a dosi efficaci (90%).
Condizioni determinanti refrattarietà transitoria Overdiuresis da eccesso di diuretici o altre condizioni di disidratazione che causano uremia pre-renale (vomito, diarrea, febbre, ). Squilibri elettrolitici severi. Infezioni (SBP). Interazioni farmacologiche (FANS, ACE-inibitore,.). Scarsa aderenza del paziente alla terapia.
Trattamento dell ascite refrattaria
Trattamento patogenetico dell ascite refrattaria OLT Insufficienza epatica Vasodilatazione periferica (prevalentemente splancnica) Aumento HVPG TIPS Mismatch tra volemia centrale e splancnica albumina IPOVOLEMIA EFFICACE Attivazione vasocostrittori Diuretici Sodioritenzione ASCITE paracentesi
Ascite refrattaria: opzioni terapeutiche Paracentesi + albumina TIPS OLT
Sopravvivenza di pazienti ascitici con o senza OLT 100 80 Survival (%) 60 40 After liver transplantation 20 After onset ascites 0 0 1 2 3 4 5 Years
OLT e ascite refrattaria Il trapianto è l unica risorsa che migliora significativamente la sopravvivenza del cirrotico ascitico. L ascite refrattaria di per sé non comporta un aumentato rischio post-trapianto. La sindrome epatorenale comporta un aumentato rischio di infezioni ed una ridotta probabilità di sopravvivenza. Molti cirrotici con ascite refrattaria presentano criteri di esclusione dall OLT. Il tempo di attesa per un OLT è spesso troppo lungo per pazienti con cirrosi molto avanzata.
Opzione di prima scelta: paracentesi totale La paracentesi totale è l opzione di prima scelta per l ascite refrattaria. Ciò deriva da 3 motivi: facilità e costo limitato della procedura, rapida e totale efficacia, rischio trascurabile.
Paracentesi totale: indicazioni e controindicazioni Indicazioni 1. ascite tesa o massiva 2. ascite refrattaria Controindicazioni 1. grave alterazione emostatica 2. shock
Paracentesi evacuativa Paracentesi di 4 litri ripetute sono più efficaci e gravate da minori complicanze della terapia diuretica (Ginès P. et al. Gastroenterology 1987), La paracentesi totale è efficace e sicura quanto le paracentesi parziali ripetute (Titò L. et al. Gastroeneterology 1990), Ad ogni paracentesi va associata una riespansione plasmatica: l albumina umana (8 g/l) è più efficace rispetto al destrano e alle poligeline (Ginès A. et al. Gastroeneterology 1996). La complicanza più temuta è la post-paracentesis circulatory dysfunction.
Post-paracentesis circulatory dysfunction La PPCD è uno stato di ipovolemia efficace conseguente ad una paracentesi evacuativa. E causata da accentuazione della vasodilatazione periferica. Si identifica con un aumento della PRA del 50% rispetto al valore pre-paracentesi, oltre la soglia di 4 ng/ml/h, al 6 giorno post-paracentesi. Si associa ad un aumentato rischio d insufficienza renale e di iponatremia.
Probabilità di sopravvivenza in pazienti con PPCD 1 0,8 % 0,6 0,4 0,2 P = 0,01 senza PPCD con PPCD 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 mesi Gines A et al. Gastroenterology 1996;11:1002-10.
Disfunzione circolatoria post-paracentesi ed uso di differenti plasma expanders 60 Albumina Incidenza (%) 40 20 Destrano / Poligelina 0 < 5 L 5-9 L > 9 L Gines A et al. Gastroenterology 1996;11:1002-10.
Cautela nel praticare una paracentesi evacuativa totale Se si evacuano oltre 5 litri, si raccomanda fortemente l impiego di albumina alla dose di 8 grammi per litro di ascite evacuato. Se si evacuano meno di 5 litri, si possono impiegare plasma expander sintetici ma l albumina rimane preferibile. Segni indiretti di PPCD sono l aumento della creatinina e la riduzione della sodiemia.
Terapie ancillari di supporto nei pazienti trattati con paracentesi periodiche Modulazione nelle dosi dei diuretici per mantenere un corretto rapporto tra sodio e potassio. Impiego di resina a scambio ionico per somministrare l antialdosteronico nonostante iperkaliemia. Correzione della iponatremia tramite limitazione dell apporto di liquidi e infusione di albumina (aquaretici non ancora disponibili). Impiego di antibiotici non assorbibili o disaccaridi per prevenire episodi di encefalopatia. Precoce impiego di un antibiotico a largo spettro + albumina nei casi di SBP. Profilassi con norfloxacina nei casi indicati. Precoce impiego di vasocostrittori + albumina nei casi di sindrome epatorenale. Profilassi con propranololo nei casi a rischio di sanguinamento da varici.
Condizioni che necessitano di trattamenti alternativi alla paracentesi Ascite saccata Grave deficit coagulatorio/piastrinico Recidiva troppo frequente Manovra mal tollerata Comparsa di insufficienza renale progressiva
Hepatic vein 1 Right atrium TIPS 3 Left gastric vein Right portal tract 2 Splenic vein Superior mesenteric vein
Perché impiegare la TIPS nel paziente con ascite refrattaria? La TIPS corregge l ipertensione portale che è la causa iniziale della formazione di ascite. La TIPS aumenta il ritorno venoso al cuore e aumenta l indice cardiaco: ne consegue un miglioramento della volemia efficace e quindi una aumentata perfusione renale. Tutti gli shunt porto cava latero-laterali si sono dimostrati efficaci sull ascite perché decomprimono il circolo sinusoidale.
Shunt chirurgico e ritenzione sodica Oliver JA et al. Kidney Int 2010
Evidenze non controllate degli effetti clinici della TIPS sul versamento ascitico e sulla funzione renale.
Risposta del versamento ascitico alla TIPS Ochs et al. NEJM 1995
Evidenze controllate degli effetti clinici della TIPS sul versamento ascitico e sulla funzione renale.
Trials randomizzati controllati
Trial randomizzati controllati TIPS vs paracentesi in pazienti con ascite refrattaria Overall survival n Lebrec D et al. 1995 (J Hepatol 1995) 20 pts Rossle M et al 1999 (NEJM 2000) 60 pts Ginès P et al 2003 (Gastroenterology 2002) 70 pts Sanyal A et al 2003 (Gastroeneterology 2003) 109 pts Salerno F et al 2004 (Hepatology 2004) 66 pts total 325 pts
Recurrence of ascites Lebrec (1996) Rossle (2000) Gines (2003) Sanyal (2003) Salerno (2004) overall ODDS RATIO (95% CI) 0.3 (0.03-3.41) 0.18 (0.05-0.60) 0.20 (0.06-0.59 0.14 (0.06-0.34) 0.02 (0-0.17) 0.14 (0.08-0.26).01.5 1 10 Better TIPS Better paracentesis
Encephalopathy Lebrec (1996) Rossle (2000) Gines (2003) Sanyal (2003) Salerno (2004) overall ODDS RATIO (95% CI) 8.3 (0.39-180) 2.43 (0.55-10.8) 1.76 (0.6-5) 2.48 (1.08-5.68) 2.37 (0.88-6.35) 2.34 (1.41-3.87) 0.2 1 2 10 Better TIPS Better paracentesis
Survival Lebrec (1996) Rossle (2000) Gines (2003) Sanyal (2003) Salerno (2004) overall ODDS RATIO (95% CI) 4.5 (0.84-24) 0.37 (0.13-1.1) 1.26 (0.49-3.23) 1.16 (0.54-2.51) 0.42 (0.16-1.13) 0.90 (0.44-1.81) 0.1 0.5 1 5 10 Better TIPS Better paracentesis
Metanalisi tradizionale e sopravvivenza mortality: number of patients who died during the study period VS days of survival Control Follow-up (months) Treated Control Survival identico in entrambi i casi Treated
Transplant-free survival
Independent predictors of mortality Variable HR 95% CI P value Allocation to TIPS 0.61 0.41 0.91.015 Age (years) 1.024 1.001 1.048.041 s-bilirubin (mg/dl) 1.22 1.029 1.46.022 s-sodium (meq/l) 0.95 0.92 0.99.03
TIPS vs paracentesis+albumin in patients with refractory ascites and good hepatic and renal function Narahara et al J Gastroenterol 2010
Conclusioni La TIPS rispetto alla paracentesi migliora la sopravvivenza libera da trapianto. La sopravvivenza è dipendente dall età, bilirubina, e sodiemia. La probabilità di sviluppare episodi di encefalopatia epatica dopo TIPS aumenta.
TIPS: exclusion criteria (Salerno F et al Hepatology 2004) Bilirubin > 6 mg/dl Creatinine > 3 mg/dl Child Pugh > 11 Recurrent encephalopathy Total portal vein thrombosis Multiple hepatic cysts Cardiac failure Pulmonary hypertension Multiple HCC Nei trial randomizzati circa il 45% dei pazienti con ascite refrattaria viene esclusa dalla TIPS.
Possiamo identificare i pazienti che trarranno beneficio da una TIPS?
Predittori di sopravvivenza post-tips Valutazione della funzione cardiaca Valutazione del rischio epatologico
Assessment of ventricular diastolic function by Doppler echocardiography
Survival curves of patients stratified according to diastolic function after TIPS implantation 1.0.8.6 E/A>1 at 28 days.4 Log rank; p=0.0015.2 0.0 0 12 24 36 48 60 E/A<1 at 28 days months Cazzaniga M et al Gut 2007
Probability of survival after TIPS in cirrhotic patients with or without diastolic dysfunction Rabie RN et al Am J Gastroenterol 2009;104:2458 2466
TIPS: factors predicting survival in 25 CHILD C patients MELD <17, n=13 CHILD = 10, n=12 CHILD > 10, n=13 MELD >/=17, n=12 Salerno F et al. J Hepatol 2002
PTFE-covered stent
Probability of survival Bureau C et al Gastroeneterology 2004
GRAZIE PER L ATTENZIONE
Condizioni affini all ascite refrattaria Ascite recidivante: ascite che ricorre almeno 3 volte entro 12 mesi, nonostante la prescrizione di una adeguata terapia diuretica e restrizione sodica; Ascite incurabile: ascite in cui la terapia diuretica non può essere intrapresa per presenza di gravi complicanze fin dallo stadio iniziale. Refrattarietà transitoria: presenza di cause di sodioritenzione correggibili.
Cambiamenti volemici nella cirrosi Kiszka-Kanowitz et al J Hepatol 2001
Comportamento della PRA in pazienti senza e con disfunzione circolatoria post-paracentesi 20 * P < 0,0025; ** P < 0,001 16 ** * ** 12 8 4 0 B 48 h 1 sett 1 mese 6 mesi Senza PPCD B 48 h 1 sett 1 mese 6 mesi Con PPCD Gines A et al. Gastroenterology 1996;11:1002-10.
Disfunzione circolatoria post-paracentesi: prevenzione con impiego di albumina 15 15 12 12 9 9 6 6 3 3 * * P < 0,001 0,001 * 0 0 Prima Prima della della paracentesi paracentesi Con Con albumina albumina Dopo Dopo la la paracentesi paracentesi Senza Senza albumina albumina Gines A et al. Gastroenterology 1996;11:1002-10.
TIPS: effetti sui sistemi vasoattivi Guevara et al. Hepatology 2002
TIPS: effetti sulla funzione renale 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 basal one week 4 weeks creatinine Guevara et al. Hepatology 2002