PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 1/10
1. BACKGROUND E RAZIONALE Le interessano prevalentemente persone anziane e presentano una storia naturale molto variabile, andando da condizioni indolenti a forme che evolvono rapidamente in leucemia acuta. Si tratta di disordini primitivi del midollo osseo emopoietico caratterizzati da proliferazione clonale di una o più cellule staminali emopoietiche che hanno acquisito alterazioni genetiche ad impronta displastica. Il difetto midollare determina tipicamente anemia (refrattaria al trattamento), neutropenia, e piastrinopenia persistenti (o varie combinazione delle stesse). La storia naturale della malattia, in assenza di trattamento, è caratterizzata da un progressivo aggravamento dell'emopoiesi inefficace, con sviluppo di insufficienza midollare e dei sintomi ad essa correlati e con un rischio sempre più elevato di evoluzione in leucemia mieloide acuta. La patogenesi delle è ancora sostanzialmente sconosciuta e questo spiega la mancanza di terapie razionali ed efficaci. L unica terapia che può indurre guarigione è attualmente il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, che è tuttavia praticabile in una minoranza di pazienti relativamente giovani. Per contro, l unica terapia che può essere attualmente praticata nella maggioranza dei pazienti è la terapia di supporto, basata sulle trasfusioni di globuli rossi e/o di piastrine e sull impiego di antibiotici e di farmaci chelanti del ferro. Dovendo definire la prognosi del singolo paziente al fine di adottare una terapia adattata al rischio individuale, è necessario disporre di criteri prognostici efficaci. L International Prognostic Scoring System (IPSS) è stato indubbiamente uno strumento molto utile da questo punto di vista. Tuttavia, la classificazione WHO fornisce importanti informazioni sia di ordine diagnostico sia di carattere prognostico. Noi abbiamo quindi sviluppato un nuovo strumento prognostico che tiene conto delle categorie WHO e del fabbisogno trasfusionale, e che abbiamo definito WPSS (WHO-based prognostic scoring system). PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 2/10
1.1 Inquadramento diagnostico La diagnosi di sindrome mielodisplastica deve essere basata sui criteri WHO 2008 come riportato nella Tabella 1. Tabella 1. Classificazione WHO 2008 delle. Condizione morbosa Reperti ematologici (sangue periferico) Reperti midollari Anemia refrattaria (RA), neutropenia refrattaria(rn), piastrinopenia refrattaria(rt), citopenia refrattaria con displasia unilineare (RCUD) Citopenia isolata (anemia, neutropenia, o Displasia unilineare (interessante 10% delle piastrinopenia), blasti assenti o rari (<1%), cellule di una linea midollare), <5% di blasti, <15% talvolta presenza di bi-citopenia. di sideroblasti ad anello. Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS) Citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD) Anemia refrattaria con eccesso di blasti di tipo 1 (RAEB-1) Anemia refrattaria con eccesso di blasti di tipo 2 (RAEB-2) Sindrome mielodisplastica non classificabile (MDS-U) Sindrome mielodisplastica associata ad isolata delezione 5q Anemia, assenza di blasti. Citopenia isolata o multipla, blasti assenti o rari (<1%), assenza di corpi di Auer, monociti < 1 x 10 9 /L. Citopenia isolata o multipla, <5% di blasti, assenza di corpi di Auer, monociti < 1 x 10 9 /L (i casi con corpi di Auer e <5% di blasti nel sangue periferico e <10% di blasti nel midollo vanno classificati come RAEB-2). Citopenia isolata o multipla, 5-19% di blasti, occasionali corpi di Auer, monociti < 1 x 10 9 /L. Citopenia isolata o multipla, blasti assenti o rari (<1%). Anemia, conta piastrinica normale o aumentata, blasti assenti o rari (<1%). Isolata displasia eritroide, < 5% di blasti 15% di sideroblasti ad anello. Displasia in 10% delle cellule in almeno 2 linee cellulari (eritroide, mieloide, megacariocitaria), < 5% di blasti, assenza di corpi di Auer (la percentuale di sideroblasti ad anello è irrilevante). Displasia unilineare o multilineare, blasti variabili dal 5% al 9%, assenza di corpi di Auer (i casi con corpi di Auer e <5% di blasti nel sangue periferico e <10% di blasti nel midollo vanno classificati come RAEB-2). Displasia unilineare o multilineare, blasti variabili dal 10% al 19%, occasionali corpi di Auer. Displasia in meno del 10% delle cellule di una o più linee cellulari (eritroide, mieloide, megacariocitaria) associata ad anomalia citogenetica ritenuta tipica di una sindrome mielodisplastica, blasti <5%. Numero di megacariociti con nuclei ipolobati normale o aumentato, blasti >5%, assenza d corpi di Auer, isolata del(5q). PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 3/10
1.2 Valutazione del rischio individuale Il rischio individuale va calcolato con il WPSS come riportato nella Tabella 2. Tabella 2. Definizione prognostica basata sullo score WPSS. Calcolo dello score WPSS e valutazione della fibrosi Peso delle variabili Variabile 0 1 2 3 Categoria WHO RA, RARS, sindrome RCMD RAEB-1 RAEB-2 mielodisplastica con isolata delezione 5q Cariotipo* Favorevole Intermedio Sfavorevole - Fabbisogno trasfusionale regolare** e/o Hb < 9 g/dl nei maschi o <8 g/dl nelle femmine Fibrosi midollare*** Assente Presente - - La presenza di fibrosi di gradi 2-3 comporta uno shift da un gruppo di rischio a quello superiore dopo aver tenuto conto della categoria WHO, del cariotipo e del fabbisogno trasfusionale Definizione del gruppo di rischio del singolo paziente Gruppo di rischio Score Sopravvivenza mediana attesa Rischio atteso di evoluzione leucemica Molto basso 0 >10 anni <10% a 15 anni Basso 1 (o score 0 più fibrosi >5 anni 10 20% a 5 anni midollare) Intermedio 2 (o score 1 più fibrosi ~4 anni 30-40% a 5 anni midollare) Alto 3-4 (o score 2 più fibrosi ~2 anni 30% a 3 anni midollare) Molto alto 5-6 (o score 3-4 più fibrosi midollare) ~1 anno >50% ad 1 anno * Favorevole: cariotipo normale, -Y, del(5q), del(20q); sfavorevole: cariotipo complesso, alterazioni del cromosoma 7; intermedio: altre anomalie cromosomiche. ** Fabbisogno trasfusionale: almeno una trasfusione ogni 8 settimane in un arco di 4 mesi. *** Fibrosi midollare valutata secondo i criteri europei. PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 4/10
2. SCOPO ED AMBITO DI APPLICAZIONE Garantire ai pazienti affetti da sindrome mielodisplastica una terapia adattata al rischio individuale. Pazienti affetti da sindrome mielodisplastica che vengono seguiti presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo 3. DOCUMENTAZIONE DI RIFERIMENTO La documentazione di riferimento è costituita dai seguenti lavori scientifici: 1: Alessandrino EP, Amadori S, Barosi G, Cazzola M, Grossi A, Liberato LN, Locatelli F, Marchetti M, Morra E, Rebulla P, Visani G, Tura S; Italian Society of Hematology. Evidence- and consensus-based practice guidelines for the therapy of primary myelodysplastic syndromes. A statement from the Italian Society of Hematology. Haematologica. 2002 Dec;87(12):1286-306. PubMed PMID: 12495903. 2: Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, Della Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Giagounidis A, Hildebrandt B, Bernasconi P, Knipp S, Strupp C, Lazzarino M, Aul C, Cazzola M. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2007 Aug 10;25(23):3503-10. PubMed PMID: 17687155. 3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2008. 4: Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, Van Lint MT, Falda M, Onida F, Bernardi M, Iori AP, Rambaldi A, Cerretti R, Marenco P, Pioltelli P, Malcovati L, Pascutto C, Oneto R, Fanin R, Bosi A; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2008 Aug 1;112(3):895-902. Epub 2008 May 22. PubMed PMID: 18497321. 5: Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, Lowenberg B, Wijermans PW, Nimer SD, Pinto A, Beran M, de Witte TM, Stone RM, Mittelman M, Sanz GF, Gore SD, Schiffer CA, Kantarjian H. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006 Jul 15;108(2):419-25. PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 5/10
4. RESPONSABILITÀ Il Dirigente Medico della SC Ematologia o di un reparto di medicina interna in cui viene seguito un paziente affetto da sindrome mielodisplastica utilizza la classificazione WHO 2008 (Tabella 1) per l inquadramento diagnostico ed il WPPS (Tabella 2) per la valutazione del rischio individuale. Segue la flow chart della Figura 1 ed adotta quindi la strategia terapeutica basata sul rischio WPSS riportata nella Tabella 4. Il Dirigente Medico del Servizio di Anatomia Patologica adotta la classificazione WHO 2008 delle riportata nella Tabella 2 per il referto della biopsia ossea. 5. FLOW CHART DELLE ATTIVITÀ E SUBATTIVITÀ Le attività comprendono: 1) la diagnosi di sindrome mielodisplastica secondo i criteri riportati nella Tabella 1; 2) la valutazione del rischio individuale in base al modello WPSS, secondo i criteri riportati nella Tabella 2; 3) la scelta della strategia terapeutica, tenendo conto degli strumenti terapeutici attualmente disponibili per il trattamento dei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica riportati nella Tabella 3. La flow chart delle attività è riportata nella Figura 1. Una volta posta la diagnosi di sindrome mielodisplastica mediante la classificazione WHO 2008, tenendo conto dell analisi cromosomica, del livello di emoglobina, dell eventuale fabbisogno trasfusionale e della biopsia ossea si definisce il rischio WPPS. Sulla base del rischio WPSS si sceglie la strategia terapeutica come indicato nella Tabella 4. Nel rischio molto basso, si fanno controlli periodici ogni 4-6 mesi senza alcuna terapia. PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 6/10
Nel rischio basso la scelta è fra follow-up senza terapia, trattamento con eritropoietina, trattamento con lenalidomide e terapia immunosoppressiva (Tabella 4). Infine nei rischi intermedio, alto e molto alto, la scelta è fra trapianto di cellule staminali allogenico, trattamento con azacitidina, terapia sperimentale (partecipazione ad un trial clinico) e terapia di supporto. Tabella 3. Strumenti terapeutici attualmente disponibili per le Strumento Uso attuale Approvazione da parte della FDA e/o dell EMEA Trapianto di cellule staminali allogeniche Trasfusioni di globuli rossi Chelanti del ferro Impiegato in pazienti ad alto rischio, di età fino a 65 anni. Trattamento dell anemia. Trattamento del sovraccarico trasfusionale di ferro. Non necessario. Non necessario. Desferrioxamina, deferasirox (quest ultimo approvato dall EMEA per i pazienti nei quali la desferrioxamina è controindicata o inadeguata). Eritropoietina Trattamento dell anemia. Uso off label: erogabile a carico del SSN ai sensi della legge 648/96. G-CSF ATG e ciclosporina A Lenalidomide Azacitidina Trattamento della neutropenia. Trattamento della sindrome mielodisplastica caratterizzata da ipoplasia midollare. Trattamento dei pazienti con sindrome mielodisplastica associata a delezione 5q, a basso rischio e con fabbisogno trasfusionale. Trattamento dei pazienti con sindrome mielodisplastica ad alto rischio. Uso off label. Uso off label. Approvata dalla FDA, non approvata dall EMEA. Uso off label: erogabile a carico del SSN ai sensi della legge 648/96. L EMEA ha approvato i seguenti usi: a) ad alto rischio (IPSS intermedio 2 e alto); b) leucemia mielomonocitica cronica con il 10-29% di blasti midollari; c) leucemia mieloide acuta con il 20-30% di blasti midollari. PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 7/10
Figura 1. Flow chart delle attività. 6. STEP DEL PERCORSO L impiego degli strumenti terapeutici elencati nella Tabella 3 deve essere rapportato all aspettativa di vita ed al rischio di evoluzione leucemica del singolo paziente affetto da sindrome mielodisplastica. La strategia terapeutica va basata sul rischio WPSS come indicato nella Tabella 4. PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 8/10
Tabella 4. Strategia terapeutica basata sul rischio WPSS. WPSS Rischio molto basso Opzioni terapeutiche Controlli periodici (ogni 4-6 mesi) senza alcuna terapia. Rischio basso I pazienti che non hanno una citopenia (soprattutto una anemia) sintomatica fanno controlli periodici ogni 2-3 mesi senza alcuna terapia. I pazienti con emoglobina inferiore a 10 g/dl ed eritropoietina sierica inferiore a 200 mu/ml vengono trattati con eritropoietina umana ricombinante. Nei pazienti che non rispondono a tale terapia si può prendere in considerazione il trapianto di cellule staminali allogeniche oppure un trattamento con azacitidina, in base all età ed alla disponibilità o meno di un donatore. I pazienti che possono contare solo sulla terapia trasfusionale vengono trattati anche con un chelante del ferro. I pazienti con sindrome mielodisplastica associata a delezione 5q con fabbisogno trasfusionale possono essere trattati con lenalidomide ai sensi della legge 648/96 secondo la determinazione AIFA del 31 ottobre 2008. Il consenso informato scritto deve contenere l informazione che l EMEA ha negato l autorizzazione all immissione in commercio della lenalidomide per questo uso in quanto il farmaco potrebbe indurre l evoluzione leucemica. Il piano AIFA prevede il rilevamento e la trasmissione dei dati di monitoraggio clinico e di informazioni riguardo a sospensioni del trattamento. Nei pazienti di età inferiore a 60 anni con sindrome mielodisplastica ipoplastica e fabbisogno trasfusionale si può prendere in considerazione un trattamento con ATG e ciclosporina A (consenso informato per uso off label). Rischio intermedio, alto e molto alto Ai pazienti di età fino a 65 anni che abbiano un donatore compatibile va offerta l opzione del trapianto di cellule staminali allogeniche. I pazienti che non possono o non vogliono essere avviati al trapianto allogenico possono essere trattati con azacitidina. Nei pazienti che non vengono avviati al trapianto ed in quelli che non rispondono all azacitidina si possono prendere in considerazione terapie sperimentali (trial clinici). Gli altri pazienti vengono trattati con terapia di supporto. PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 9/10
7. INDICATORI DI PERFORMANCE E DI PROCESSO Gli indicatori per valutare questo PDT sono riportati nella Tabella 5. Tabella 5. Obiettivi di salute ed indicatori per la valutazione del PDT. Obiettivo Indicatore Risultato atteso Risposta della sindrome mielodisplastica al trattamento Percentuale dei pazienti che ottengono una risposta terapeutica secondo i criteri IWG [Blood. 2006 Jul 15;108(2):419-25] Progressivo aumento dell indicatore Miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica Tasso annuale di ricovero per complicanze Progressiva riduzione dell indicatore PDT 033.1 Protocollo Rev 1 del 13/07/2010 10/10