[Numero 14 - Articolo 4. Maggio 2007] Gestione del dolore osseo metastatico: il ruolo dei bifosfonati Titolo originale: "Managing Metastatic Bone Pain: The Role of Bisphosphonates" Autori: J. Gralow e D. Tripathy Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Journal of Pain and Symptom Management Vol.33 n 4 April 2007 Recensione a cura di: Alberto Andrani, Area Dolore SIMG Indirizzo dell'articolo: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&list_uids=17397707&dopt=abstract Introduzione L osso è un sito comune di metastasi ossee. L incidenza delle metastasi ossee dipende dal tumore originario, ma è particolarmente elevata nei pazienti con tumore del seno in fase avanzata o con tumore della prostata, sviluppandosi in più del 80% di questi pazienti. La gestione del dolore comprende, generalmente, la combinazione di analgesici, chemioterapia sistemica e terapia ormonale, con i trattamenti locali quali la radioterapia e la chirurgia. Mentre alcuni pazienti hanno un adeguato e prolungato sollievo dal dolore con questi trattamenti, molti continuano a presentare un dolore consistente ed altri sono del tutto resistenti alla terapia o presentano sintomi ricorrenti. Un recente studio suggerisce che il dolore osseo metastatico sia trattato in modo inadeguato in molti pazienti, compresi quelli in trattamento con oppioidi forti, pertanto sono necessari ulteriori strategie terapeutiche in questi pazienti. Bisfosfonati e dolore osseo I Bisfosfonati costituiscono la terapia standard per la prevenzione e il trattamento delle metastasi ossee e delle loro complicanze. Essi inibiscono la maturazione e il funzionamento degli osteoclasti e ne determinano la loro apoptosi. Per questo effetto inibitorio sul riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, i bisfosfonati sono stati inizialmente sviluppati per il trattamento delle metastasi ossee di tipo osteolitico, come quelle tipiche del mieloma multiplo, e successivamente per il cancro mammario. Tuttavia, dati biochimici e istomorfometrici mostrano che anche le lesioni osteoblastiche determinano un incremento della osteolisi e del turnover osseo e che i markers di riassorbimento osseo sono significativamente aumentati nei pazienti con cancro della prostata in fase avanzata, tumore con metastasi ossee prevalentemente osteoblastiche. Questo lavoro passa in rassegna i dati dei trials clinici sull efficacia dei bisfosfonati comunemente usati per il trattamento del dolore osseo metastatico, compreso il dolore severo e quello resistente agli oppioidi, determinato da tumori diversi (cancro mammario, mieloma multiplo, tumori del tratto urogenitale ). Trattamento con bisfosfonati a dosaggio standard o a basse dosi Nella tabella n 1 sono riassunti i trials clinici che hanno valutato l efficacia della terapia con bisfosfonati a dosi standard o a basse dosi sul dolore osseo metastatico. Clodronato Diversi studi randomizzati e controllati verso placebo hanno esaminato gli effetti a lungo termine con dosi standard di clodronato (1,600 mg al giorno per via orale) nella prevenzione e nel trattamento delle complicanze delle metastasi ossee e del dolore osseo. In pazienti con cancro mammario e metastasi ossee osteolitiche in trattamento con chemioterapia e terapia ormonale, il trattamento per più di 12 mesi con clodronato ha ridotto in modo significativo sia l intensità del dolore che l uso di analgesici. In pazienti con mieloma multiplo il trattamento con clodronato determina una significativa riduzione dell incidenza del dolore lombare a 24 mesi e migliora le condizioni generali. Tuttavia, in diversi altri studi randomizzati in pazienti con cancro alla mammella o alla prostata o con altri tipi di tumore, il clodronato non ha determinato un significativo sollievo dal dolore comparato col placebo.in uno studio a breve termine di pazienti con metastasi ossee, il clodronato era meno efficace del pamidronato e. v. a 90 mg nel ridurre il dolore osseo dopo tre mesi di trattamento.
Pamidronato Il pamidronato viene somministrato alla dose di 90 mg in infusione lenta, in più di due ore, ogni 3-4 settimane. Due studi randomizzati e controllati verso placebo hanno valutato l efficacia della dose standard di pamidronato sulla riduzione della morbilità ossea per più di 24 mesi in pazienti con carcinoma mammario e lesioni ossee osteolitiche. I dati dei due studi venivano accorpati a costituire un ampia coorte di pazienti ( n = 215 ) di cui erano disponibili le misurazioni al 24 mese. I punteggi del dolore medio e l uso di analgesici erano aumentati in entrambi i gruppi nell ultimo controllo previsto nello studio, ma lo erano significativamente meno nel gruppo pamidronato rispetto al gruppo placebo, per entrambi i parametri. Un precedente studio con pamidronato a 45 mg in infusione ogni tre settimane nel cancro metastatico della mammella, ha dimostrato in modo significativo che, nel gruppo trattato con pamidronato associato a chemioterapia, un maggior numero di pazienti, rispetto ai pazienti in trattamento con la sola chemioterapia, presentava sollievo dal dolore. Ma il gruppo di controllo, in alcuni centri, non riceveva una infusione placebo per motivi etici e questo potrebbe aver influenzato i risultati. In un trial sul mieloma multiplo, i punteggi del dolore dei pazienti sottoposti a terapia con pamidronato a 90 mg, scendevano e rimanevano significativamente sotto la baseline per tutti i nove mesi dello studio. Tuttavia anche i punteggi del dolore dei pazienti con placebo scendevano sotto alla baseline dopo due mesi e non mostravano nessuna differenza coi pazienti con pamidronato se non al settimo mese. Small e al. hanno riportato un analisi combinata di due studi controllati verso placebo di pamidronato a 90 mg somministrato ogni tre settimane per 27 mesi per alleviare il dolore osseo metastatico in 378 pazienti con cancro della prostata. Non c erano significative o sostanziali differenze tra il gruppo pamidronato e il gruppo placebo per quanto riguarda il dolore autoregistrato, l uso di analgesici o la mobilità. Acido zolendronico Un trial randomizzato in fase III ha valutato l efficacia dell acido zolendronico sul dolore osseo metastatico nel carcinoma mammario e nel mieloma multiplo. Ai pazienti veniva somministrato acido zolendronico alla dose di 4 mg per infusione e.v. in più di 15 minuti oppure pamidronato alla dose di 90 mg per infusione lenta, in più di due ore, ogni tre o quattro settimane per 12 mesi. I parametri secondari di efficacia erano il dolore, l uso di analgesici e le condizioni generali. Mentre i punteggi per il dolore scendevano sotto la baseline, la significatività statistica di queste variazioni non era riportata. Anche il consumo di analgesici diminuiva o rimaneva considerevolmente stabile. Le condizioni generali erano stabili nei pazienti con mieloma multiplo, ma erano peggiorate in tutti i pazienti con carcinoma mammario durante tutto lo studio. Non vi erano significative differenze tra i due gruppi per nessuno di questi parametri. In un trial in fase III controllato verso placebo con acido zolendronico a 4 mg in pazienti con cancro della prostata, lo score del dolore osseo era aumentato nei due gruppi di
confronto, rispetto alla baseline, durante tutti i 15 mesi dello studio. L incremento dello score era significativamente più basso con acido zolendronico ai tre e ai nove mesi, rispetto al placebo, ma non vi era nessuna differenza significativa ai 12 e ai 15 mesi. In un studio controllato verso placebo di pazienti con metastasi scheletriche da cancro al polmone e da altri tumori solidi, esclusi il cancro alla mammella e alla prostata, i punteggi del dolore osseo e l utilizzo di analgesici erano aumentati e le condizioni generali erano peggiorate per tutti i nove mesi dello studio sia nel gruppo placebo che nel gruppo con acido zolendronico. In uno studio con acido zolendronico alla dose di 4 mg in infusione lenta ( > di 15 minuti ), randomizzato e controllato verso placebo, in pazienti giapponesi con cancro mammario e metastasi ossee ( n=227 ) sono state valutate le variazioni del dolore osseo. I pazienti trattati con acido zolendronico presentavano una significativa riduzione dalla baseline della loro media composta dello score del dolore al Brief Pain Inventory per tutti i 12 mesi dello studio, ad eccezione della seconda settimana. I punteggi per l utilizzo degli analgesici non erano differenti tra i due gruppi. In uno studio prospettico di pazienti con metastasi ossee da tumori diversi ( n=604 ), l acido zolendronico ha ridotto i punteggi medi del dolore alla VAS in modo significativo alla fine del trattamento (36 settimane). Anche il punteggio medio degli analgesici era diminuito nello stesso periodo. Un altro studio di pazienti con metastasi ossee da mielosa multiplo, cancro mammario e cancro alla prostata (n=613) ha mostrato una riduzione dei punteggi medi alla VAS per sei visite di controllo con un intervallo tra le visite di 3-4 settimane. La riduzione era statisticamente significativa solo alla visita n 4 e alla visita n 5. Due studi non controllati e non in cieco con acido zolendronico al consueto dosaggio di 4 mg in pazienti con metastasi ossee da cancro mammario hanno ottenuto risultati contraddittori sulla riduzione del dolore. Ibandronato L ibandronato è disponibile sia per e.v. che per via orale per la prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti con cancro mammario e metastasi ossee. In un trial randomizzato muticentrico, i pazienti con cancro mammario in fase avanzata e con metastasi ossee venivano trattati con ibandronato e.v. a 6 mg (n=154) o placebo (n=158) ogni 3-4 settimane per più di 96 settimane. Nel gruppo ibandronato i punteggi del dolore osseo scendevano in poche settimane e rimanevano sotto la baseline per tutto lo studio; i pazienti trattati con ipandronato e.v. avevano meno bisogno di analgesici addizionali rispetto a quelli del gruppo placebo, a conferma che il miglioramento non era dovuto ad un aumentato uso di altri analgesici. Tuttavia la differenza tra i due gruppi, nell uso di analgesici, non era significativa. Vi era però un diminuzione significativa del deterioramento della qualità della vita per più di due anni nel gruppo in trattamento con ibandronato rispetto al gruppo placebo. Due altri studi multicentrici in fase III, randomizzati e controllati verso placebo, che hanno coinvolto 564 donne con carcinoma mammario e con metastasi ossee, hanno esaminato l efficacia e la sicurezza dell ibandronato alla dose di 50 mg una volta al giorno per os, per un periodo superiore alle 96 settimane. I dati dei due studi sono stati poi accorpati per l analisi, come previsto dal protocollo. Come per l ibandronato e.v., l ibandronato orale ha ridotto e mantenuto sotto la baseline i punteggi del dolore per tutta la durata dello studio, e la variazione dei punteggi medi del dolore all ultima valutazione era significativamente differente tra i due gruppi. Anche l aumento del consumo di analgesici era significativamente inferiore nel gruppo ibandronato rispetto al gruppo placebo, mentre la qualità di vita era meno deteriorata nei pazienti trattati con ibandronato per più di 96 settimane. In uno studio randomizzato e controllato verso placebo di pazienti con mieloma multiplo, non c erano significative differenze per il dolore osseo, l utilizzo di analgesici e la qualità di vita tra i pazienti trattati con una dose ridotta (2 mg) di ibandronato e.v. e quelli in trattamento con placebo. Entrambi erano stati trattati mensilmente per 12-24 mesi. Tuttavia alla valutazione finale, i pazienti del gruppo ibandronato con documentate lesioni osteolitiche, presentavano punteggi per il dolore osseo significativamente più bassi rispetto alla baseline. Da notare che la dose di ibandronato somministrata era più bassa di quella standard che rimane confermata a 6 mg e.v nel cancro mammario con metastasi ossee. Trattamento acuto e Bisfosfonati ad alte dosi Studi clinici hanno valutato se dosi di bisfosfonati più alte di quelle standard o schemi con dosi di carico sono utili nel dolore osseo severo da metastasi, non controllato con efficacia da altri analgesici. Il primo di questi studi ha usato clodronato o pamidronato e non si sono riscontrate
evidenze di un effetto analgesico con nessuno dei due. Più recentemente è stato valutato l uso intensivo dell ibandronato per il dolore osseo metastatico in pazienti con metastasi ossee di tumori di vario tipo. L utilizzo di ibandronato a dosi di carico è possibile perché l ibandronato sembra privo della dose limite e della tossicità renale da accumulo nota per l acido zolendrolico, il pamidronato, e il clodronato e.v. Uno studio pilota open-label ha valutato l efficacia dell ibandronato e.v. alla dose di 4 mg in infusione lenta per più di due ore, per quattro giorni consecutivi per un totale di 16 mg, nel trattamento del dolore osseo moderato/severo, resistente agli oppioidi, in 18 pazienti con cancro mammario o altri tipi di tumore. Le alte dosi di ibandronato e.v. hanno ridotto significativamente i punteggi medi del dolore osseo entro sette giorni. I punteggi del dolore rimanevano sotto la baseline al giorno 21 e al giorno 42, come programmato dallo studio. Questo obiettivo era raggiunto senza un incremento degli analgesici. C era inoltre un significativo miglioramento della qualità della vita e delle condizioni generali al 42 giorno. In un altro studio open-label, non randomizzato, di 45 pazienti con cancro della prostata resistente alla terapia ormonale e con metastasi ossee dolorose, una dose di 6 mg di ibandronato era infusa in più di un ora ogni giorno per tre giorni consecutivi (dose di carico), seguita da una singola infusione di 6 mg di ibandronato ogni 4 settimane. Quaranta pazienti ( 89% ) hanno avuto un significativo miglioramento del dolore valutato con una VAS e 11 pazienti (25%) erano completamente liberi dal dolore dopo trattamento. Era diminuito l utilizzo giornaliero di analgesici e migliorate le condizioni generali dei pazienti. In un altro studio open-label di 53 pazienti con metastasi ossee da cancro della prostata, renale o della vescica, l ibandronato era infuso alla dose di 6 mg in più di un ora, ogni giorno, per tre giorni consecutivi, seguito da una singola infusione di 6 mg ogni 4 settimane per 20 settimane. Quarantaquattro dei 53 pazienti (83%) hanno avuto un sollievo dal dolore dal secondo giorno e il 25% dei pazienti erano completamente liberi da dolore. I punteggi medi del dolore alla VAS erano significativamente ridotti rispetto alla baseline al 3 giorno, e rimanevano sotto la baseline per il resto dello studio. I pazienti hanno migliorato la propria funzionalità, alla scala di Karnofsky, permettendo ad alcuni che erano allettati di riprendere la mobilità e l autonomia entro pochi giorni. Nella tabella n 2 sono riassunti gli studi sull uso dei bisfosfonati ad alte dosi.
Discussione L obiettivo principale originario dell uso dei bisfosfonati era quello di ridurre le complicanze a carico dello scheletro, ma i trials clinici hanno stabilito che questi agenti hanno un effetto antalgico sui pazienti con metastasi ossee da diversi tipi di tumore. I risultati degli studi variano considerevolmente, anche perché la comparazione tra di essi è difficoltosa per le differenze tra le popolazioni di pazienti e per la difformità di valutazione del dolore osseo e dell utilizzo degli analgesici. Sono necessari trials randomizzati con una comparazione diretta di queste molecole per verificare i loro effetti precipui sul dolore osseo. Inoltre, mentre appare essere stato alleviato dai bisfosfonati sia il dolore acuto che quello cronico, non sono stati prodotti studi sulla comparazione con altri analgesici né sui costi/benefici di queste molecole. Non ci sono poi analisi specifiche sui costi/benefici che riguardano il controllo del dolore osseo. I bisfosfonati hanno un grande impatto sulla spesa dei farmaci; tuttavia, sebbene essi non hanno ancora dimostrato un significativo aumento della sopravvivenza, il loro effetto sul dolore osseo si accompagna con altri benefici come la riduzione delle complicanze a carico dello scheletro. I dati attuali indicano che l ibandronato ( sia per e.v. a 6 mg, che per os a 50 mg ) mantiene la riduzione del dolore sotto i livelli iniziali per più di due anni di trattamento, come evidenziato dai trials randomizzati sul cancro mammario, con minor deterioramento della qualità di vita e della funzionalità fisica rispetto al placebo. Anche l acido zolendronico alla dose di 4 mg e il pamidronato alla dose di 90 mg hanno mostrato in uno studio in fase III con pazienti con carcinoma mammario e mieloma multiplo di mantenere la riduzione del dolore osseo sotto il livello iniziale durante un anno di trattamento. Non sappiamo se i meccanismi sul controllo del dolore dei bisfosfonati varino in rapporto ai diversi tipi di tumore o in rapporto alla presenza di fenomeni osteolitici o osteoblastici o misti. Studi sull ibandronato con dosi di carico hanno mostrato una maggior riduzione del dolore osseo moderato/severo, incluso il
dolore resistente agli oppioidi, nei pazienti con cancro mammario o altri tipi di tumore. Una comparazione tra i diversi trials suggerisce che gli alti dosaggi produrrebbero una più veloce riduzione del dolore (per via e.v. in giorni) rispetto alle dosi standard (per via e.v. in settimane). Mentre i risultati degli studi pilota sono promettenti, sono necessari studi randomizzati su larga scala per confermare l efficacia degli schemi posologici con alti dosaggi. Sarà particolarmente interessante valutare se il sollievo dal dolore delle dosi di carico, potra essere mantenuto per periodi prolungati con bisfosfonati e.v. od orali alle dosi standard ad intervalli regolari. Oltre all effetto antalgico di lunga durata dovuto al mantenimento dell integrità ossea, i bisfosfonati possono inoltre manifestare effetti analgesici immediati. Gli effetti analgesici immediati dei bisfosfonati possono essere spiegati da proprietà analgesiche dirette. L esatto meccanismo di sollievo dal dolore dei bisfosfonati è sconosciuto; tuttavia questi farmaci possono avere effetti diversi sul dolore osseo neoplastico, inclusa la riduzione degli idrogenioni, il rilascio del growth-factor e la sensibilizzazione periferica dei neuroni. I principali effetti collaterali della terapia con bisfosfonati sono costituiti da reazioni acute, tossicità gastrointestinale, tossicità renale e osteonecrosi della mandibola. L osteonecrosi della mandibola è una rara ma seria complicanza che si manifesta come una dolorosa ulcerazione orale che espone l osso sottostante. La fisiopatologia di questa malattia non è ancora stata chiarita. Tuttavia i fattori di rischio comprendono il trattamento con bisfosfonati per via e.v., estrazioni dentali e la presenza di infezioni orali. E raccomandato eseguire un esame dentale in tutti i pazienti destinati ad essere trattati con bisfosfonati e nei pazienti a cui sono stati somministrati questi farmaci negli ultimi tre mesi. Un indagine negli USA, Europa e Canada ha recentemente mostrato che alcuni clinici non conoscono le proprietà analgesiche dei bisfosfonati suggerendo la necessità di una maggiore consapevolezza dei loro potenziali benefici e ulteriori ricerche su schemi terapeutici ottimali in combinazione con altri agenti analgesici. Rilevanza per la Medicina Generale Il dolore osseo è la più comune causa di dolore neoplastico e si presenta in modo severo e debilitante in due terzi dei pazienti. Ha un grande impatto sulla qualità di vita e conduce ad una menomazione della mobilità. Molti pazienti sono costretti a letto con ridotta capacità funzionale e aumentata dipendenza dagli altri. Gran parte di questi pazienti, in regime di Assistenza Domiciliare Integrata, sono affidati alle cure del proprio medico di famiglia, in collaborazione con altri specialisti delle cure palliative che non di rado ricorrono ai bisfosfonati per la prevenzione delle fratture patologiche e per il controllo del dolore neoplastico metastatico: si rammenta a tal proposito che questi farmaci, pur di pertinenza e di utilizzo ospedaliero, vengono utilizzati anche a domicilio del paziente, con il coinvolgimento di fatto dei medici curanti. Pertanto diventa indispensabile per il MG conoscere questi farmaci, le loro indicazioni terapeutiche, modalità di somministrazione ed eventuali effetti collaterali. Commento del revisore L utilizzo dei bisfosfonati come antalgici nel dolore osseo neoplastico viene comunemente praticato in ambito ospedaliero nonostante le indicazioni ufficiali per questi farmaci siano l ipercalcemia neoplastica e il trattamento delle fratture ossee neoplastiche (per il pamidronato e il clodronato è prevista in scheda tecnica l idicazione come antalgico nel dolore osseo metastatico: Guida all uso dei farmaci dell AIFA - 2005). Questa recensione pressoché completa degli ultimi studi sui bisfosfonati utilizzati come antalgici nel dolore osseo metastatico evidenzia l efficacia di questi farmaci, soprattutto dell ibandronato e in parte del pamidronato e dell acido zolendronico sul dolore osseo neoplastico, mentre i dati sul clodronato sembrano contraddittori. Da sottolineare l efficacia dell ibandronato ad alte dosi nel dolore osseo metastatico refrattario agli altri analgesici, che il farmaco sembra in grado di controllare in tempi molto rapidi. E stato inoltre evidenziato un serio anche se raro effetto collaterale quale l osteonecrosi della mandibola e i presunti fattori di rischio per questa complicanza. Come sottolineano gli stessi Autori sono necessari ulteriori studi per confermare l efficacia degli alti dosaggi e la valutazione costi/benefici, trascurata in questi studi. 2007 Progettoasco.it