LE RACCOMANDAZIONI 2007 DELL ICRP: esame e applicazione

LE RACCOMANDAZIONI 2007 DELL ICRP: esame e applicazione Stime di rischio stocastico e detrimento sanitario G. Trenta, AIRM, Roma

L IPOTESI PORTANTE: LNT Ancorché ci siano riconosciute eccezioni, per i fini della Radioprotezione, il peso dell evidenza derivante dai processi cellulari fondamentali associati con i dati dose-risposta supportano il punto di vista che nel range delle basse, dosi, sotto 100 msv, è scientificamente ragionevole assumere che l incidenza di cancro e di effetti ereditari cresca in proporzione diretta con la dose.(64) Pertanto il sistema pratico raccomandato dall ICRP continua ad esser basato sull assunzione che, a dosi inferiori a circa 100 msv, un dato incremento di dose produca un incremento direttamente proporzionale alla probabilità di incorrere in tumori o in effetti ereditari. (65) Tale posizione è in accordo con: UNSCEAR 2000, NCRP 2001 (Pub. 136) e BEIR VII (Viene citata in contrasto la posizione dell Accademia di Francia)

MODELLO GENERALE DOSE-RISPOSTA ERR( D) = α D (1 + βd) Exp( γd δd ) 2 ICRP 99

LNT La ICRP precisa chiaramente che l ipotesi LNT è per i fini della radioprotezione e pertanto non rigetta aprioristicamente altre ipotesi (The Commission consider that.. LNT provides a prudent basis for the practical purposes of radiological protection)(65) Mentre l LNT resta scientificamente plausibile nel sistema pratico di radioprotezione, l informazione biologica di verifica dell ipotesi è improbabile che sia vicina ( whilst the LNT remains a scientifically plausible element in its practical system of radiological protection, biological/epidemiological information that would unambiguously verify the hypothesis that underpins the model is unlikely to be forthcoming.)(66)

LNT L ICRP precisa soprattutto che, a causa di queste incertezze sugli effetti alle basse dosi, non è appropriato, per gli scopi formali della salute pubblica, calcolare il numero ipotetico di malattie ereditarie o di tumori che possono essere associati a dosi di radiazioni molto piccole ricevute da un grande numero di soggetti in un periodo di tempo molto lungo. ( Because of this uncertainty on health effects at low doses the Commission judges that is not appropriate, for the purposes of public health planning to calculate the hypothetical number of cases of cancer or heritable disease that might be associated with very small radiation doses received by large numbers of people over very long periods of time ). (66)

GLI EFFETTI STOCASTICI Malattie maligne ed effetti ereditari per cui la probabilità di accadimento dell effetto, ma non la sua gravità, è considerata una funzione della dose senza soglia. Effetti somatici Effetti ereditari (Riduzione del QI)?

RISCHIO STOCASTICO SOMATICO Assunzioni di base La serie epidemiologica migliore è quella del LSS. L incidenza è migliore della mortalità. Sono considerati anche i dati di altre serie (mediche, lavorative, ambientali). DDREF = 2 (Il BEIR VII assume 1,5)

I DATI EPIDEMIOLOGICI Sono stati preferiti i dati derivanti da studi di coorte, rispetto a quelli derivanti da studi caso-controllo, in quanto: in questi ultimi sono maggiori gli errori sistematici (biases), le dosi sono estremamente incerte (ricordi personali assenza di documentazione). Quindi o LSS, o analisi aggregate (tiroide), o sorgenti di dati (osso, pelle)

I DATI DEL LSS Derivano dai registri di incidenza (1958-1998) non più di mortalità (1950-1997); follow-up più breve, ma: si può perdere solo qualche caso di leucemia, che però all epoca era mortale, non sfuggono i tumori non fatali, minori errori di classificazione, non perdita di casi per causa di morte diversa dal tumore, migliore indicazione di tumori in sedi con mortalità relativamente bassa, forniscono il rischio per: esofago, stomaco, colon, fegato, mammella, ovaio, vescica, midollo, altri tumori solidi.

I DATI DA ALTRI STUDI Tiroide LSS e Studio combinato di 4 popolazioni esposte (Ron e al.) Pelle Studi combinati ICRP 59 (rischio nominale 0,1 Gy -1 ) Ossa Stima ICRP 60 (rischio nominale 0,00065 Gy -1 ) Polmone Compatibilità tra LSS, studi su minatori e studi ambientali

GLI ALTRI TUMORI SOLIDI i rimanenti Surreni Regione extratoracica Cistifellea Cuore Reni Linfonodi Muscolo Mucosa orale Pancreas Prostata Intestino tenue Timo Utero/cervice

L ECCESSO D INCIDENZA BEIR VII con aggiunta del rene

MODELLAZIONE DEL RISCHIO Assunzioni di base Modelli interpretativi dei dati epidemiologici: ERR e EAR per ca. solidi con risposta lineare alla dose, solo EAR per leucemia con risposta lineare-quadratica, tenedo conto dell età all esposizione, del sesso, dell età raggiunta. Estensione a tutta la vita Media tra i sessi Il DDREF Trasferimenti da popolazione giapponese effettuati con opportuna media pesata tra EAR e ERR. Rischio risultante mediato tra 6 (o7?) popolazioni: Shangai, Osaka, Hiroshima, Nagasaki, Svezia, UK, US SEER).

I MODELLI MATEMATICI Tumori solidi: EAR = ERR = β s. D. exp(γe*)(a/60) η ] Leucemia: EAR = ERR = β s. (D+θ. D 2 ). exp(γ. e*+δ. log(t/25)+ +φ. e*log(t/25))] a = età alla diagnosi e = età all esposizione e* = e 30 t = a - e D = dose (Sv) s = sesso β, γ, δ, ϑ, φ, η = parametri

I PARAMETRI DEI MODELLI DEL BEIR VII

I PARAMETRI DEI MODELLI DELL ICRP

IL RISCHIO ESTESO ALLA DURATA DELLA VITA (Lifetime attributable risk: LAR) 100 c Sa ( ) LAR( D, e) = ERR( D, e, a) λi ( a) Se () e+ L e L età all esposizione periodo di latenza a età alla diagnosi (= e + L) c λ I ( a) Sa ( ) Se () tasso di incidenza del tumore c probabilità di sopravvivenza all età a, condizionata alla sopravvivenza all età e

La proiezione del rischio e l età Incidenza ERR ERA Età

MEDIA TRA I SESSI (Operazione banale, ma con esiti rilevanti!)

IL DDREF UNSCEAR 3 BEIR VII 1,5 ICRP 103 2

IL TRASFERIMENTO TRA POPOLAZIONI Il tresferimento del rischio tra popolazioni a incidenza oncogena di base differente è problematic. L ICRP cerca di aggirare l ostacolo dosando il modello moltiplicativo (ERR) e il modello additivo (EAR) con criterio probabilistico. Per ciascuna sede oncologica considerata: ERR ( ) (1 ) 2 p = p ERR + p ERR Pop ad molt Dove: ERR = EAR / Inc. base ad LSS pop2 ERR molt = ERR LSS

IL TRASFERIMENTO TRA POPOLAZIONI Valori di p: p=1 midollo osseo e mammella (solo modello additivo) p=0 tiroide e pelle (solo modello moltiplicativo) p=0,7 polmone (prevalenza del modello addittivo, p=0,3 moltiplicativo) p=0,5 tutti gli altri (esofago, stomaco, colon, fegato, ovaio, vescica, ecc.)

IL TRASFERIMENTO TRA POPOLAZIONI Popolazioni considerate per il trasferimento: Popolazione Asiatica (Shangai, Osaka, Hiroshima, Nagasaki) Popolazione Euro-americana (Svezia, UK, US) (cinesi, sudamericani, africani, slavi, )?

5)La validità scientifica del valore di equilibrio è stimata in due generazioni (l ICRP 60 ha introdotto ipotesi sul coeficiente di selezione, componente mutazionale e rimescolamento delle popolazioni su centinaia di anni). RISCHIO STOCASTICO EREDITARIO 1)Estrapolaziona all uomo di studi sui topi. 2)La maggior parte delle mutazioni radioindotte sono delezioni incompatibili con la vita e non singole mutazioni geniche (malattie mendeliane). 3)La componente mutazionale per le malattie croniche è piccola. (CM=ΔP/P/Δm/m) 4)La frazione di letalità delle malattie genetiche viene assunta pari all 80%.

IL RISCHIO EREDITARIO Il risultato della revisione del rischio ereditario sulla base delle valutazioni dell UNSCEAR 2001 e delle argomentazioni precedenti è che questo rischio risulta di 20 casi per 10000 persone/sv Sv,, invece di circa 100 casi per 10000/Sv come nell ICRP 60.

DETRIMENTO D = ( R + q R ) l T F, T T NF, T T Tumori mortali Tumori non mortali (pesati per qualità della vita) Riduzione speranza di vita Effetti ereditari D = ( R + q R ) l T F, T T NF, T T T = tessuto, organo o progenie F = tumore fatale NF = tumore non fatale l = frazione di vita persa q = riduzione qualità della vita

Popolazione Tessuto Coef.Nom. Frazione Rischio Vita rela- Detri- Detririschio letalità nominale tiva mento mento Casi per q corretto* persa relativo 10000/Sv) R l Esofago 15 0,93 15,1 0,87 13,1 0,023 Stomaco 79 0,83 77,0 0,88 67,7 0,118 Colon 65 0,48 49,4 0,97 47,9 0,083 Fegato 30 0,95 30,2 0,88 26,6 0,046 Polmone 114 0,89 112,9 0,80 90,3 0,157 Osso 7 0,45 5,1 1,00 5,1 0,009 Pelle 1000 0,002 4,0 1,00 4,0 0,007 Mammella 112 0,29 61,9 1,29 79,8 0,139 Ovaio 11 0,57 8,8 1,12 9,9 0,017 Vescica 43 0,29 23,5 0,71 16,7 0,029 Tiroide 33 0,07 9,8 1,29 12,7 0,022 Midollo osseo 42 0,67 37,7 1,63 61,5 0,107 Altri solidi 144 0,49 110,2 1,03 113,5 0,198 Gonadi (Ereditari) 20 0,80 19,3 1,32 25,4 0,044 Totale 1715 565 574 1.000 * definito come: [ R q+ R (1 q) ((1 q ) q+ q )] min min (q min vale 0 per la pelle e 0,1 per gli altri siti)

Lavoratori Tessuto Coef.Nom. Frazione Rischio Vita rela- Detri- Detririschio letalità nominale tiva mento mento Casi per q corretto* persa relativo 10000/Sv) R l Esofago 16 0,93 16 0,91 14,2 0,034 Stomaco 60 0,83 58 0,89 51,8 0,123 Colon 50 0,48 38 1,13 43,0 0,102 Fegato 21 0,95 21 0,93 19,7 0,047 Polmone 127 0,89 126 0,96 120,7 0,286 Osso 5 0,45 3 1,00 3,4 0,008 Pelle 670 0,002 3 1,00 2,7 0,006 Mammella 49 0,29 27 1,20 32,6 0,077 Ovaio 7 0,57 6 1,16 6,6 0,016 Vescica 42 0,29 23 0,85 19,3 0,046 Tiroide 9 0,07 3 1,19 3,4 0,008 Midollo osseo 23 0,67 20 1,17 23,9 0,057 Altri Solidi 88 0,49 67 0,97 65,4 0,155 Gonadi (Ereditari) 12 0,80 12 1,32 15,3 0,036 Totale 1179 423 422 1,000 * definito come: [ R q+ R (1 q) ((1 q ) q+ q )] min min (q min vale 0 per la pelle e 0,1 per gli altri siti)

DETRIMENTO Tumori letali Effetti Ereditari Totale ICRP60 Draft 1 ICRP 103 ICRP60 Draft 1 ICRP 103 ICRP 60 Draft 1 ICRP 103 Popolazione 6,0 5,9 5,5 1,3 0,2 0,2 7,3 6,1 5,7 Lavoratori 4,8 4,6 4,1 0,8 0,1 0,1 5,6 4,7 4,2 (18-64 anni) I valori di rischio sono chiamati nominali in quanto riferiti ad una popolazione nominale di femmine e maschi con distribuzione tipica dell età e quindi ottenuti mediando su gruppi di età e su entrambi i sessi.

Persona di riferimento e popolazione nominale rischio nominale Persona rappresentativa e gruppo critico

Fattori di peso per i tessuti Midollo, mammella (0,05), colon, polmoni, stomaco 0,12 (0,12) Vescica, esofago, fegato, tiroide 0,04 (0,05) Gonadi 0,08 (0,20) Superficie ossea, cervello, ghiandole salivari, pelle 0,01 (0,01) Tessuti restanti (14) (surreni, vie aeree estratoraciche, dotti biliari, cuore, reni, linfonodi, muscolo, 0,12 (0,05) mucosa orale, pancreas, prostata, tenue, milza, timo, cervice uterina) TOTALE 1,00 (Il cervello neli CRP 60 era compreso tra altri, tra i quali ora compare la prostata con altre variazioni es: ghiandole salivari ; in parentesi valori dell ICRP 60) (Due grossi salti: mammella e gonadi) Commission enphasizes that w T is solely a radiation protection quantity and is not w T

ESPOSIZIONE IN UTERO Riduzione del quoziente intellettivo Incremento di rischio stocastico

QUOZIENTE INTELLETTIVO ΔQI = 100 25 Sv 1 L'esame dei dati avvalora più chiaramente la presenza di una soglia di dose di almeno 300 mgy zσ Sebbene non possa essere esclusa una risposta senza una soglia di dose, qualsiasi effetto sul QI a seguito di dosi in utero di alcune decine di mgy, non avrebbe alcuna importanza pratica 2σ 1σ 0 (QI=100) 1σ 2σ

L INDUZIONE ONCOGENA Lo studio caso-controllo più grande sul cancro a seguito dell'irradiazione in utero: lo studio Oxford sui cancri dell infanzia (Oxford Study Childhood Cancers, OSCC), ha trovato che l esposizione ha incrementato, approssimativamente dello stesso grado, tutti i tipi di cancro dell'infanzia. Il rischio di cancro esteso alla vita, a seguito dell'esposizione in utero, (risulta) simile a quello dell'esposizione nella prima infanzia. Il rischio è stimato in circa 3 volte quello della popolazione nel suo insieme.(97)

Aifm Associazione Italiana Fisica Medica GRAZIE DELL ATTENZIONE G. Trenta