Diagnostica per immagini delle epatopatie diffuse

Diagnostica per immagini delle epatopatie diffuse CARLO FILICE DIRETTORE

CH CorB & HIV/AIDS HCV HBV Dual or triple Hepatitis HBV- HDV HBV- HCV HCV- HBV- HDV Parenchimopatie Diffuse Alcool HAV Emocromatosi NAFLD Hepatosteatosis NASH (25%) Autoimmuni Cirrosi Biliare Primitiva Colangite Sclerosante Overlap Syndrome Farmaci Cortisonici antiblastici antiipertensivii ART

Studi prospettici hanno dimostrato un incidenza del 10-20% di cirrosi dopo oltre 20 anni di infezione cronica da HBV o HCV Progression of liver fibrosis according to years of Chronic Hepatitis and baseline severity fibrosis

HBV ed HCV sono responsabili anche della comparsa di HCC (range 1-5% )

Il rischio di progressione in cirrosi e lo sviluppo di HCC è correlato a: HBV ed HCV sono responsabili anche della comparsa di HCC (range 1-5% )! età e sesso del paz,! patologie correlate (HIV, dual or triple CH, alcool, ART) Alcool All HCV Dual or Triple CH HIV coinfected Females Normal ALT F4 F3 F2 F1 F0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Adapted from

Ultrasound and Diffuse liver disease CH with hepatomegaly Diffuse Steatosis Irregular borders Peri hepatic lymph node

Accuratezza diagnostica: 82-88% Gaiani, 1997, Macias Rodrigez, 2003 Limitata specificità nella diagnosi e stadiazione delle EC in stadio intermedio

Hepatocellular carcinoma (HCC) Ecografia Metodica di imaging di I livello nella diagnosi di CH & HCC

Ruolo dell Ecografia del fegato " Aspetti epatici: " Aspetti extra-epatici: 1.I margini 2. La morfologia 3.L'ecostruttura 1.Linfonodi periilari 2.Colecisti e vie biliari 3.Milza 4.Vasi del sistema portale 5.Presenza di ascite

I margini del fegato nella scansione ecografica in condizioni normali appaiono lisci con angoli acuti I margini Nell epatomegalia i margini del fegato rimangono lisci ma gli angoli divengono arrotondati o ottusi

I margini del fegato nella scansione ecografica in condizioni normali appaiono lisci con angoli acuti Nell epatomegalia i margini del fegato rimangono lisci ma gli angoli divengono arrotondati o ottusi

Irregolarità della superficie (aspetto seghettato o francamente bozzuto) è sempre indicativo di patologia rappresenta un segno molto sensibile e specifico per la diagnosi di cirrosi epatica

Nelle epatopatie croniche prevale una epatomegalia diffusa Dimensioni e Morfologia Nella cirrosi si osserva un aumento di volume del lobo caudato e del lobo sinistro con relativa riduzione del volume del lobo destro

Nelle epatopatie croniche prevale una epatomegalia diffusa Nella cirrosi si osserva un aumento di volume del lobo caudato e del lobo sinistro con relativa riduzione del volume del lobo destro

Dimensioni La lunghezza del lobo destro su una scansione longitudinale passante per il rene presenta un accuratezza per epatomegalia dell 87%

Morfologia " La quantizzazione dell'ipertrofia del lobo caudato è espressa dal rapporto C/RL (diametro trasverso del lobo caudato/ diametro trasverso del lobo destro) La sensibilità del C/RL è piuttosto bassa (44%) e variabile con l'eziologia della malattia #Bassa per le cirrosi alcoliche, #Più elevate per le cirrosi virus correlate C/RL uguale o > 0,65 ha una specificità del 100 % per diagnosi di cirrosi.

Ecostruttura epatica È determinata dalla riflessione degli echi da parte delle microstrutture che compongono il parenchima epatico La valutazione dell'ecostruttura è un parametro in parte soggettivo e dipendente dalla esperienza sia ecografica che clinica dell'operatore

È determinata dalla riflessione degli echi da parte delle microstrutture che compongono il parenchima epatico La valutazione dell'ecostruttura è un parametro in parte soggettivo e dipendente dalla esperienza sia ecografica che clinica dell'operatore

Nelle forme più lievi e nelle fasi iniziali della parenchimopatia diffusa cronica il fegato può apparire del tutto simile ad un fegato normale; Nelle forme intermedie un allargamento delle maglie di echi con una disuniformità più o meno accentuata Frequentemente questa presentazione US si correla o si caratterizza per la sola presenza di steatosi

Nella steatosi epatica diffusa il fegato si presenta con ecostruttura omogeneamente caratterizzata da echi La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) è una condizione di crescente importanza clinica che può presentarsi come: fini, molto luminosi e fittamente stipati (Bright Liver) Steatosi epatica (Fenomeni di degenerazione vacuolare adiposa) # Epatosteatosi caratterizzata dall assenza di apparente danno epatico, Grading and Staging clinici ed istologici of NAFLD # Steatoepatite o NASH (non alcoholic steatohepatitis) responsabile di danni istologici sempre più frequentemente correlati ad un progressivo incremento della morbilità e mortalità. Grade 0: None Grade 1: Up to 33% Grade 2: 33% -66% Grade 3: > 66% Necroinflammatory activity Grade 1: Mild Grade 2: Moderate Grade 3: Severe Pouneh S. Medscape Gen Med.2003 Circa il 28% di soggetti con NASH sviluppa una parenchimopatie diffusa capace di progredire in cirrosi ed in alcune casistiche anche all insorgenza di HCC. Charlton M. Clin Gastroenterol Hepatol 2004. Sanyal AJ. Gastroenterology 2002. Angulo P. N Engl J Med 2002. Bugianesi E. Gastroenterology 2002. Ratziu V. Hepatology 2002. Ratziu V. Gastroenterology 2000. Angulo P. Hepatology. 1999. VanNess MM. Ann Intern Med 1989.

" In base a parametri ecografici, sono stati classificati 3 gradi di steatosi diffusa del fegato: 1. Steatosi lieve: discrepanza di ecogenicità tra fegato e rene destro senza attenuazione 2. Steatosi moderata: attenuazione in profondità 3. Steatosi grave: marcata attenuazione. Non è riconoscibile la biforcazione portale

Ultrasonography findings do not reflect histopathological severity in patients with NASH. Atavesen H, Acta Gastroent Bel 2006

" La sensibilità dell'us nel riconoscimento della steatosi diffusa del fegato è alta (84%) " La specificità tuttavia non è assoluta Altri tipi di degenerazione epatocitaria (anche la fibrosi) possono determinare il quadro di "bright liver" tipico

In alcuni casi la steatosi colpisce solo alcuni gruppi di epatociti (steatosi focale) Teoria delle piccole, medie e grandi bolle!!! Correlazione con le forme di steatosi focale?? Possono simulare lesioni focali e/o NASH?? Il riconoscimento è di importanza fondamentale per l'ecografista " Evitare la prescrizione di indagini strumentali inappropriate o inutili

Steatosi Mottled hyperechoic steatosis Flowery pattern Mottled hypoechoic steatosis

Steatosi focale ipoecogena

Fibrosi epatica ("Coarse echo pattern" o pattern disomogeneo ) La tessitura epatica è caratterizzata dalla presenza di echi "grossi" e di forte luminosità che possono determinare disomogeneità del parenchima epatico pur in assenza di lesioni focali Il coarse echo pattern è l'aspetto specifico della fibrosi

Rigenerazione nodulare Rappresenta l'elemento istopatologico caratteristico della cirrosi I noduli di rigenerazione sottocapsulari determinano irregolarità della superficie del fegato Non danno effetto massa: il parenchima al di sotto delle bozzellature superficiali appare identico al restante parenchima epatico

I noduli di rigenerazione intraparenchimali (<1cm) sono scarsamente visibili con l'us tradizionale Nuove prospettive con le nuove risorse metodologiche e la 3D US

Un nodulo rilevato per la prima volta all'us nel fegato di un paziente cirrotico deve essere considerato maligno fino a quanto non venga provato il contrario

ECO COLOR DOPPLER CEUS HCC F.arteriosa F.portale F.tardiva Wash-out MTX Rigenerative Nodules Steatosi focale

Problema attuale: "il nodulo piccolo (<2cm) su fegato cirrotico L ecografia con mezzo di contrasto è in grado di contribuire alla diagnosi differenziale fra: #nodulo di rigenerazione? #nodulo displasico? #piccolo HCC? (Comportamenti contrastografici atipici nel 5-17%) Bolondi L, et al. Hepatology 2005.

Piccolo nodulo Vascular Pattern Type I Ridotta componente arteriosa Conservata componente portale d.d Nodulo rigenerativo Vascular Pattern Type II Normale componente arteriosa/ Spots interni arteriosi Contrazione componente portale d.d Nodulo displastico Vascular Pattern Type III Spiccata componente arteriosa Modesta componente portale Tipico HCC

Linfonodi Nelle varie forme di epatopatia diffusa si evidenziano tumefazioni linfonodali L'aspetto ecografico dei linfonodi è di tipo "benigno" "forma ovoidale, "Ilo assiale vascolarizzato, "superficie regolare, "diametro compreso tra 1 e 2.5 cm SEGNI EXTRAEPATICI Rilevare all US queste caratteristiche è molto importante per la diagnosi differenziale con metastasi da HCC, VB e GI

Linfonodi Nelle varie forme di epatopatia diffusa si evidenziano tumefazioni linfonodali L'aspetto ecografico dei linfonodi è di tipo "benigno" "forma ovoidale, "Ilo assiale vascolarizzato, "superficie regolare, "diametro compreso tra 1 e 2.5 cm Rilevare all US queste caratteristiche è molto importante per la diagnosi differenziale con metastasi da HCC, VB e GI

Linfonodi Nelle varie forme di epatopatia diffusa si evidenziano tumefazioni linfonodali L'aspetto ecografico dei linfonodi è di tipo "benigno" "forma ovoidale, "Ilo assiale vascolarizzato, "superficie regolare, "diametro compreso tra 1 e 2.5 cm Rilevare all US queste caratteristiche è molto importante per la diagnosi differenziale con metastasi da HCC, VB e GI Correlazione con lo status immunitario (GRADING) e con lo status istologico (STAGING) dell epatopatia Soresi et al (J Hepatol 1998; Clin Radiol 2003) Muller et al (J Hepatol 2003) Potenziale ruolo quale marker non invasivo per il follow-up diagnostico e terapeutico nel paziente in trattamento con IFN e RBV Dietrich et al (AJR 2000) Wedemeyer et al (Hep-Gastroent 1998)

Linfonodi Epatite Colangiocarcinoma K gastrico

Colecisti "Edema ed inspessimento della parete colecistica "Frequente nelle epatiti acute "Molto frequente nella cirrosi scompensata "Contrazione tonica persistente, a digiuno, o anche ipocinesia della colecisti "Comune riscontro nell'epatite acuta "Segni di scarsa specificità e non correlati ad alcun aspetto della malattia

Epatiti autoimmuni Nessun specifico segno US Imaging studies, in general, are not helpful in reaching a definitive diagnosis of autoimmune hepatitis; The presence of US heterogeneous echotexture or lymphnodes may suggest active inflammation. The appearance of an irregular nodular liver may confirm the presence of cirrhosis. Autoimmune hepatitis Primary biliary cirrhosis Primary sclerosing cholangitis Autoimmune cholangitis Overlap Syndrome Histologic Differential Diagnosis of Chronic Hepatitis Incidence in Western Europe is 0.7 cases x 10 5 persons x yr (11-23% of CH) Without treatment death near to 50% within 5 yrs Nella Colangite sclerosante può riscontrarsi ispessimento parietale dei dotti biliari (parzialmente ectasici) Segni di scarsa specificità Diagnosi da confermare mediante EUS e biopsia

Altri segni "Ectasia dell asse spleno-portale "Ascite "Splenomegalia "Possono rappresentare segni di un'ipertensione portale secondaria ad epatopatia cronica "Vanno sempre ricercati in quanto forniscono informazioni importanti per la valutazione clinica del paziente con epatopatia cronica

Altri segni Dilatazione asse spleno-portale Trombosi portale

Altri segni Ascite Scuola SIUMB di Ascite Ecografia - Div. Mal. Infettive e Tropicali

Milza SPLENOMEGALIA I : <60cm 2 (12-14cm) Ipertensione lieve II : <90cm 2 (14-16cm) Ipertensione moderata Milza normale III : >90cm 2 (>16cm) Ipertensione severa Diametro bipolare= 10.5 cm Area di sezione = 38 cm 2 Cortesia del Dr. F.Piscaglia Diametro bipolare= 16.9 cm Area di sezione = 128 cm 2

Milza

Follow up delle epatopatie diffuse Ruolo dell ecografia #Valutazione US ogni 12 mesi in pazienti a basso rischio di evoluzione in cirrosi e/o HCC #Valutazione US ogni 6 mesi in pazienti a medio alto rischio di evoluzione in cirrosi e/o HCC #Valutazione US ogni 3 mesi in pazienti ad elevato rischio di evoluzione in cirrosi e/o HCC > NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C: 2002 > Clinical Management of Chronic Hepatitis C (Guidelines & Protocols),British Columbia Medical Association (2002) > Linee guida AISF per il monitoraggio delle epatiti croniche virali > Strader D.B et al. Hepatology. 2004. Pazienti a basso rischio > epatopatia cronica post virale C o B Pazienti a medio rischio > associazione di più cofattori (alcol&b-c- CH) Pazienti ad alto rischio > cirrosi epatica, > coinfezione da HIV, > cirrosi postvirale- postalcolica, > emocromatosi.

la Biopsia continua ad essere il gold standard diagnostico per la caratterizzazione delle lesioni focali epatiche e delle epatopatie diffuse, le epatopatie post-virali in particolar modo Indicazioni alla EB Valutare le cause di alterazioni di enzimi epatici (AmT,!-GT, ALP) di orgine sconosciuta; Diagnosi (?), grading e staging ECA virale da HCV-HBV-HBV/D, Coinfezioni da HIV; Determinare l eziologia di lesioni focali epatiche indeterminate, Diagnosi, grading e staging di steatosi epatica non alcolica, epatopatia alcolica, epatopatia autoimmune; Determinazione della risposta ai trattamenti terapeutici ( epatopatie autoimmuni), Epatite acuta (?) Diagnosi di emocromatosi, morbo di Wilson, deficit di "1-antitripsina, Diagnosi, grading e staging di cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante (?), Valutazione del fegato trapiantato e del fegato donatore pre-trapianto, Valutazione di febbri di origine sconosciuta, Bravo A. et al. NEJM 2001

A secondo del sito d ingresso si può parlare di : EBP Intercostale Complicanze EBP intercostale (4.1%) EBP sottocostale (2.7%) EBP Sottocostale Bassa mortalità (0.01-0.17%) Relativa bassa morbilità (5.9%)

BIOPSIA ECO GUIDATA vs EBP BLIND NELL EPATITE CRONICA DA HCV 94,0 98 % 47,3 34 EB "Blind" EB US guided Nord Diagnostic yeld Pain Farrel et al, Hepatology 1999

Definizione dello staging in corso di epatopatia diffusa Limiti della biopsia: - adeguatezza del campione - alto rischio di Errore di campionamento Raccomandato il prelievo di un campione di: 15-25 mm di lunghezza, numero di spazi portali > 10 Una corretta diagnosi mediante i moderni sistemi a punteggio (METAVIR) è possibile: nel 65% dei casi con campioni di lunghezza di 15mm, nel 75% per frustoli di lunghezza superiore a 25mm

Liver Biopsy. Differences between right and left lobes specimens 70 % 60 50 40 30 20 10 0 Identical Stage Different Stage (total) Stage 0-2 vs Stage 3-4 Missed cirrhosis

Metodiche non invasive, FibroScan Intraoperator standardized CV was 3.2% No significant difference by different operators Fibroscan measures a volume that is a cylinder of 1cm diameter and 2 cm long, 100 times bigger than the biopsy specimen much more representative of the entire hepatic parenchyma. Ziol M HLA, Kettaneh A. Non invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fbrosican(R)): a prospective study. Gut 2005 Castera L et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005

Metodiche non invasive, FibroScan

Metodiche non invasive, FibroScan Gulizia R, Bruno R, Filice C, 2006 in press

Metodiche non invasive, FibroScan Gulizia R, Bruno R, Filice C, 2006 in press

Metodiche non invasive, FibroScan F2 F3 F4 Ziol et al. >8.7 >9.6 >14.5 (Hepatology 2005) 251 pts PPV: 88% NPV: 56% PPV: 71% NPV: 93% PPV: 77% NPV: 97% Castera et al. >7.2 >9.6 >12.5 (Gastroenterology 2005) 183pts PPV: 95% NPV: 48% PPV: 87% NPV: 81% PPV: 77% NPV: 95% In community Fibroscan accuracy could be lower to predict patients with F2 METAVIR fibrosis stage. These limits can be overcame through annual follow up (difficult with liver biopsy) particularly in patients with high fibrosis progression rate Ziol M HLA, Kettaneh A. Non invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 Castera L et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005

Metodiche non invasive, FibroScan Ziol et al. (Hepatology 2005) 251 pts Castera et al. (Gastroenterology 2005) 183pts San matteo 2005 (52pts) Cut off values [kpa] (range) Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) F1 (20 pts) F2 F3 F4 >8.7 >6.3 (6.3 8.85) PPV: 88% NPV: 56% 70 80 63.6 >7.2 PPV: 95% NPV: 48% 84.2 F2 (6pts) >8.85 (8.85 11.45) 100 67.5 60.6 100 >9.6 PPV: 71% NPV: 93% >9.6 F3 (13pts) >11.45 (11.45 16.3) 100 74 52 PPV: 87% NPV: 81% 97.4 F4 (13pts) >14.5 >16.3 (16.3-55.35) PPV: 77% NPV: 97% 84.6 89.7 68.7 >12.5 PPV: 77% NPV: 95% 95.5 In community Fibroscan accuracy could be lower to predict patients with F2 METAVIR fibrosis stage. These limits can be overcame through annual follow up (difficult with liver biopsy) particularly in patients with high fibrosis progression rate Ziol M HLA, Kettaneh A. Non invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 Castera L et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005

Metodiche non invasive, FibroScan Assessment by Fibroscan of LSM in CHC affected patients with performed LB between 1993 and 2003 Total increasing of fibrosis score % (n ) median age (range) yrs Median latency time from 1 liver biopsy (range) yrs Increasing >2 point of fibrosis score % (n ) Cirrhois appearance % (n ) median age (range) yrs Median latency time from 1 liver biopsy (range) CHC affected patients (n=164) 18.9% (31:164) 2.65% (HIV) 60 (31-76) 6 (3-12) 6.71% (11:164) 2.12% 6.7% (13:164) 60 (40-70) 10.5 (7-16) (HIV) HIV coinfected patients (n=65) 20% (5:25) 40 (39-44) 5 (2-6) 16% (4:25) 16% (4:25) 40 (40-44) 5 (2-6) Gulizia R, Bruno R, Filice C, 2006 in press

Metodiche non invasive, FibroScan Demografia secondo LSM by FS dello score di Fibrosi in 63 HIV coinfected 100,0 Cd4 <350 cells/mmc Duration of HIV infection >9 Duration of HCV infection >9 p<.05 75,0 1931-1940 1941-1950 50,0 1951-1960 1961-1970 1971-1980 25,0 0 F0 F1 F2 F3 F4 Gulizia R, Bruno R, Filice C, 2006 in press

Metodiche non invasive, FibroScan Panel Recommendation for HCV/HIV coinfected patients HCV Ab+ / HCV RNA + 1a, 1b, 4 Genotype Histology 2, 3 Viral load Non Invasive tools < 2.10 6 cp/ml > 2.10 6 cp/ml FibroScan (liver stiffness) Agreement Serum Fibro markers APRI (ALT/PLT ratio) AST/ALT ratio Fibrotest Actitest Dis-agreement Liver biopsy Soriano, V. Coinfection With HIV and Hepatitis Viruses. 12th CROI HIV-Related Opportunistic Infections and Coinfections, Boston 2005. Soriano, V. Treatment of chronic hepatitis C in HIV-positive individuals: selection of candidates. Jour. of Hepatol 2006

Metodiche non invasive, Elastosonografia 35 30 25 20 34 23 : Malignant Tumor : Benign Tumor 23 29 Dall Ecografia che Vede 15 10 5 0 13 5 6 3 0 1 1 2 3 4 5 Score Elastosonografici all Ecografia che Riconosce Strain ratio: Procedura di "caratterizzazione" delle lesioni focali, grazie alla sua capacità di stimare l'elasticità dei tessuti e l'attenuazione od incremento della stessa in relazione alla perdita (cisti) o sostituzione di tessuto (lesioni eterologhe), La valutazione del gradiente di elastanza all interno del box (mediana della elastanza dei singoli pixel di tessuto esplorati nell area delimitata) può esser un affidabile alternativa al FibroScan per la capacità di esplorare molto più parenchima Wen Chun Yeh et al. Elastic modulus measurements of human liver and correlation with pathology. Ultrasound in Med. & Biol 2002