LINEE GUIDA PER TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE con STATINE e RISCHIO CARDIOCEREBROVASCOLARE Numerosi trial clinici hanno chiaramente dimostrato che l uso di statine è associato a notevoli benefici in prevenzione primaria e secondaria cardiovascolare in soggetti ad elevato rischio. In Italia, la terapia ipolipemizzante con statine è soggetta a rimborso da parte del Sistema Sanitario Nazionale nelle seguenti condizioni (NOTA 13): La nota 13 stabilisce per il trattamento ipocolesterolemizzante non un valore soglia verticale ma un valore decisionale basato sul rischio cardiovascolare globale ( RCGA), indicatore che permette di valutare la probabilità di ammalare di un evento cardiovascolare maggiore conoscendo il livello di alcuni fattori di rischio. La valutazione del rischio viene effettuata attraverso la somministrazione della carta del rischio cardio-cerebro-vascolare utile a stimare la probabilità di andare incontro a un primo evento cardiovascolare maggiore (infarto del miocardio o ictus) nei 10 anni successivi, conoscendo il valore di sei fattori di rischio: sesso, diabete, abitudine al fumo, età, pressione arteriosa sistolica e colesterolemia.
Le carte del rischio non sono applicabili nei pazienti prima dei 40 anni e oltre i 70 anni: in questi casi il MMG valuterà individualmente se iniziare una terapia, valutando con particolare attenzione le condizioni generali e altre patologie e farmaci concomitanti che rendono contemporaneamente più difficile la necessaria compliance e più facile la comparsa di eventi indesiderati. Il rischio cardiovascolare è espresso in sei categorie di rischio : Per convenzione internazionale è considerato a rischio elevato un paziente con rischio >= 20% a 10 anni. La valutazione del rischio cardiovascolare attraverso la carta deve essere effettuata almeno: ogni sei mesi per persone a elevato rischio cardiovascolare (rischio superiore o uguale al 20%) ogni anno per persone a rischio da tenere sotto controllo attraverso l'adozione di uno stile di vita sano (rischio superiore o uguale al 5% e inferiore al 20%) ogni 5 anni per persone a basso rischio cardiovascolare (rischio inferiore al 5%). OBIETTIVO TERAPEUTICO La decisione di instaurare una terapia farmacologica ipolipemizzante dipende oltre che dal rischio assoluto di malattia coronarica anche dai livelli di LDL- colesterolo da raggiungere in funzione del tipo di prevenzione cardiovascolare da attuare. Rischio assoluto di MC <20% Rischio assoluto di MC =>20% OBIETTIVO: C LDL a < 130 mg/dl Consigli sullo stile di vita Ripetizione del dosaggio dei lipidi OBIETTIVO: C LDL < 100 mg/dl Consigli sullo stile di vita per almeno 3 mesi con ripetizione del dosaggio dei lipidi Concentrazioni di colesterolo HDL <40mg/dl e di trigliceridi a digiuno >150 mg/dl, sono considerati marker di aumentato rischio di malattia coronarica. I diabetici con rischio assoluto di malattia coronarica >=20% a 10 anni ed i cui livelli di colesterolo LDL rimangono superiori a 100mg/dl nonostante trattamento dietetico, necessitano sicuramente di trattamento farmacologico ipolipemizzante.
SCELTA DELLE STATINE Le molecole di statine attualmente disponibili in Italia sono sei e si differenziano tra loro per caratteristiche farmacocinetiche, farmacodinamiche e potenza ipocolesterolemizzante. Tabella di equivalenza dell efficacia delle statine nel ridurre il livello di colesterolo-ldl, in base alla dose (prontuario commentato supplemento III alla 8 edizione) Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastationa ------- 40 mg 20 mg 20 mg ------- 10 mg 10 mg 80 mg 40 / 80 mg 40 mg ------- 20 mg 20 mg ------- 80 mg 80 mg 5 / 10 mg 40 mg 40 mg ------- ------- ------- ------- 80 mg 80 mg ------- ------- ------- 20 mg ------- ------- ------- ------- ------- 40 mg ------- Tutte le statine posseggono un effetto dose dipendente, in altri termini, l azione terapeutica è modulabile aumentando la dose somministrata. La possibilità di incremento dell effetto ipocolesterolemizzante con l aumento della dose ha comunque dei limiti pratici in quanto l effetto terapeutico aggiuntivo diminuisce con l aumento della dose. Si calcola che per ogni statina il raddoppio della dose somministrata determina un ulteriore riduzione di colesterolo LDL di circa il 6%. Alla sua dose iniziale la statina più potente (rosuvastatina 10 mg) induce una riduzione del colesterolo LDL paragonabile a quella ottenibile con atorvastatina e simvastatina a dosi più alte dell iniziale e maggiore di quella ottenibile con pravastatina anche alla sua dose massima consentita di 40 mg. SICUREZZA D USO Le statine vanno utilizzate con cautela in caso di storia di malattia epatica o nei pazienti che consumano grandi quantità di alcool, e sono controindicate in presenza di malattia epatica attiva. La terapia con statine va attuata nelle persone anziane con maggior cautela, specie se sono magre o gracili o presentano una patologia multisistemica. Il trattamento con statine va sospeso immediatamente se si riscontra un valore elevato di CK (ad es, se supera di 10 volte il limite normale superiore) o nel caso si sospetti o si diagnostichi una miopatia. Una volta iniziata la terapia, i segni e i sintomi clinici di tossicità muscolare possono comparire in qualsiasi momento per cui il paziente va sempre seguito con attenzione; un monitoraggio particolare va riservato nei mesi iniziali di terapia e nel caso si aumentino le dosi somministrate. Le statine sono comunque di norma ben tollerate dalla maggioranza dei pazienti sottoposti a trattamento. I principali effetti indesiderati sono rappresentati da cefalea, disturbi gastro-intestinali tra cui dolore addominale, flatulenza, diarrea, nausea e vomito. Rash e reazioni di ipersensibilità (compresi angioedema e anafilassi) sono stati raramente segnalati. Sono tuttavia gli effetti avversi a livello epatico e, soprattutto, a carico della muscolatura striata, che devono essere attentamente monitorati. Gli esami biochimici utili per il monitoraggio della sicurezza d uso delle statine e delle loro associazioni farmacologiche sono GOT, GPT, CPK. I test di funzionalità epatica vanno eseguiti prima di iniziare il trattamento ed entro 1-3 mesi dall inizio e, successivamente, ad intervalli di 6 mesi per 1 anno (o anche più ristretti se si dovessero manifestare segni o sintomi suggestivi di epatotossicità). Conviene interrompere il trattamento se le transaminasi salgono e persistono oltre 3 volte il limite superiore del range di riferimento. Si ricorda inoltre che fra le condizioni che aumentano il rischio di rabdomiolisi le più comuni sono la magrezza, l età avanzata e il sesso femminile, oltre alla somministrazione contemporanea dei numerosi
farmaci che inibiscono il citocromo P450 (specie il CYP 3A4- vedi tabella 1 allegata e altre fonti consultate ) e del Gemfibrozil. RAPPORTO COSTO / EFFICACIA La riduzione di valori di LDL che si vuole ottenere è un utile guida per la scelta del dosaggio e della statina più adatta al singolo paziente, ma occorre tenere presente anche che la scelta del farmaco equivalente, quando esistente e appropriato, deve essere prioritaria per un uso corretto e responsabile delle risorse del Sistema Sanitario Nazionale. Le nuove Linee guida sul trattamento ipocolesterolemizzante asseriscono che quando si intraprende il trattamento, occorre che l intensità della terapia sia sufficiente a diminuire i livelli di LDL-colesterolo almeno tra il 30% ed il 40%. La scelta del farmaco, rimborsato dal SSN, deve quindi considerare, oltre agli aspetti di efficacia e sicurezza, anche il rapporto costo/beneficio. Non tutte le statine sono in grado di ridurre i livelli di LDL-colesterolo come raccomandato dalle linee guida internazionali; solo rosuvastatina, atorvastatina e simvastatina riescono infatti a raggiungere la riduzione auspicata. E evidente che per target terapeutici pari ad una percentuale di abbattimento LDL sino al 37%, la simvastatina risulta avere un profilo costo/beneficio sicuramente favorevole rispetto a prava statina,
fluvastatina e lovastatina,.parimenti qualora sia necessario raggiungere percentuali di abbattimento LDL elevate > 40% il profilo costo/beneficio è a vantaggio della rosuvastatina. INDICAZIONI PER L USO Le correzioni delle abitudini alimentari, l aumento dell attività fisica insieme con la eventuale sospensione del fumo devono rappresentare sempre il primo provvedimento da attuare in caso di riscontro di dislipidemia; tali provvedimenti devono essere significativi, permanenti e mantenuti anche quando viene iniziata la terapia farmacologica con statine che, laddove indicata, deve, a sua volta, essere continuativa. Riconoscendo questo aspetto si accetta un costo terapia sine die che, per non risultare vano, dovrà essere condotto con tutti i criteri di appropriatezza terapeutica noti ( efficacia, tollerabilità, costo..). Alla luce delle considerazione fin qui esposte, si ritengono congrue le seguenti modalità di comportamento in presenza di riscontro di dislipidemia. CLASSIFICAZIONE RISCHIO CLASSE RISCHIO MOLECOLA INDICATA RISCHIO BASSO MCV I Meno del 5% Monitoraggio stili di vita RISCHIO MODERATO MCV II - IV 5% - 20% Monitoraggio stili di vita; Possibilità di considerare una terapia farmacologica escluso l utilizzo di statine come da nota AIFA 13 a) RIDUZIONE C-LDL < 40% USARE LA STATINA MENO COSTOSA RISCHIO ALTO MCV V VI >= 20% (SIMVASTATINA,) b) RIDUZIONE C-LDL > 40% STATINE AL ALTA POTENZA (ROSUVASTATINA) BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE - Nota AIFA 13 versione finale integrale pubblicata su G.U. del 14/3/2007 - M. TOMBESI - La prevenzione nella pratica clinica cap. Il rischio cardiovascolare, pagg. 183:250 - A. TIENGO Rischio cardiovascolare e terapia ipolipemizzante.quali criteri seguire tra linee guida, carte del rischio e note ministeriali? G. It. Diabetol Metab 2007; 27:1-3
- S.I.S.A. Sezione Abruzzo Considerazioni in merito alla prescrivibilità e Rimborsabilità delle statine - 19 voci bibliografiche allegate