STATINE 1. PROFILO FARMACOLOGICO E COLLOCAZIONE TERAPEUTICA. 2. TOLLERABILITA 2.1. I dati delle segnalazioni spontanee in Lombardia

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1 STATINE Il rapporto sulle statine redatto a cura del Centro regionale di Farmacovigilanza, si inquadra all interno delle iniziative di informazione indipendente sull uso dei farmaci, finalizzate a fornire indicazioni utili all adozione delle iniziative ritenute più opportune per favorire nei diversi ambiti locali l appropriatezza d uso delle statine.

2 STATINE 1. PROFILO FARMACOLOGICO E COLLOCAZIONE TERAPEUTICA 2. TOLLERABILITA 2.1. I dati delle segnalazioni spontanee in Lombardia 3. RIMBORSABILITA PRESCRIZIONE E DISPENSAZIONE 4. NOTE DI FARMACOUTILIZZAZIONE 4.1. Volumi prescrittivi 4.2. Spesa SSN 4.3. Confronto dei costi 5. GRAFICI E TABELLE 1

3 1. PROFILO FARMACOLOGICO E COLLOCAZIONE TERAPEUTICA Le statine sono farmaci registrati per il trattamento delle dislipidemie. Questi farmaci producono il loro effetto principale regolando i livelli plasmatici di colesterolo attraverso l inibizione competitiva della 3-idrossi-3- metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, enzima chiave nella sintesi del colesterolo soprattutto a livello epatico. Dosi elevate di statine riducono anche i livelli dei trigliceridi in modo più significativo se questi superano i 250 mg/dl (1). Le statine in commercio in Italia (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina) sono autorizzate per il trattamento delle ipercolesterolemie familiari, dell ipercolesterolemia primaria e della dislipidemia mista, ad integrazione della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. aumento dell attività fisica e riduzione del peso corporeo se indicato) risulta inadeguata. Recentemente (determinazione AIFA n. 107 del 5 agosto 2005), è stato commercializzato il preparato simvastatina in associazione con ezetimibe, autorizzato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria familiare e non familiare o con iperlipidemia mista, ove sia indicato un prodotto in associazione (pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola, pazienti già trattati con una statina e ezetimibe). I due composti agiscono con meccanismi d azione complementari che inibiscono sia l assorbimento che la sintesi del colesterolo. L ezetimibe infatti inibisce l assorbimento del colesterolo a livello dell intestino tenue, determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato. 1. Goodman & Gilman. Le Basi Farmacologiche della Terapia. 10 Edizione; Milano, McGraw-Hill, TOLLERABILITA Il trattamento con statine è in genere ben tollerato. Gli effetti collaterali che possono comparire all inizio della terapia, come cefalea, rash cutanei e disturbi intestinali (soprattutto nausea, stipsi, diarrea) tendono a scomparire spontaneamente. Le alterazioni epatiche da statine sono in genere rappresentate da un lieve aumento dei livelli serici di transaminasi, in genere asintomatico e transitorio; tuttavia, nell 1,5% circa dei pazienti tale incremento supera il livello apparente di sicurezza (3 volte superiore rispetto ai valori di riferimento) e può richiedere la sospensione del trattamento qualora persista nel tempo. Le epatiti e l insufficienza epatica associate all uso di statine in monoterapia, sono reazioni avverse rare e probabilmente si manifestano con incidenza sovrapponibile a quelle associate ad altri farmaci di uso comune. Le statine sono controindicate nei pazienti con patologie epatiche in fase attiva e dovrebbero essere usate con cautela in quelli con una storia positiva per disfunzioni epatiche o assunzione di alcool. Durante il trattamento con statine si raccomanda inoltre di effettuare un monitoraggio periodico della funzionalità epatica. Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati con le statine sono i disturbi muscolari dose-correlati (1). Il più grave tra questi, una miosite con rabdomiolisi, è raro (1-3 casi su pazienti), induce una mortalità dell 8% ed è spesso correlato alla contemporanea assunzione di altri farmaci (in particolare i fibrati). La rabdomiolisi sembra presentarsi con simile frequenza durante il trattamento con tutte le statine attualmente in commercio (2,3). La maggiore frequenza di segnalazione di casi di rabdomiolisi con cerivastatina, a volte ad esito fatale, ha invece determinato il ritiro dal mercato nell agosto 2001 dei prodotti a base di questa statina. Tali casi si sono verificati prevalentemente in pazienti che assumevano contemporaneamente gemfibrozil, sebbene l associazione fosse espressamente controindicata. La rabdomiolisi in genere si manifesta con un quadro clinico similinfluenzale e dolori muscolari, ma in alcuni pazienti a volte si verifica solo un innalzamento dei livelli delle creatinfosfochinasi (CPK) seriche fino a 10 volte rispetto ai valori di riferimento. Nei casi più gravi, può sopravvenire la morte in genere per insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria. Tra i disturbi muscolari di minore gravità correlati all uso di statine, sono frequenti le mialgie (1-5% dei casi) (4,5) che a volte si associano a modesti incrementi dei livelli di CPK. Il rischio di miopatia aumenta in presenza di fattori predisponenti (tra cui età avanzata, sesso femminile, insufficienza renale moderata) e in associazione con l assunzione contemporanea di alcuni farmaci (in particolare di fibrati). 2

4 Altri effetti collaterali che, seppure rari, possono indurre la sospensione del trattamento sono rappresentati da neuropatia periferica, perdita di memoria (6,7) (sebbene in merito ai disturbi cognitivi da statine la letteratura sia controversa), impotenza e ginecomastia. Le statine possono inoltre provocare pancreatite acuta, abitualmente lieve e reversibile alla sospensione della terapia. 1. PD Thompson et al. Statin-associated myopathy. JAMA JT Chang et al. Rhabdomyolysis with HMG-CoA reductase inhibitors and gemfibrozil combination therapy. Pharmacoepidemiol Drug af 2004; 13: GO Olsson. Safety and efficacy of rosuvastatin. Lancet M Ucar et al. HMG-CoA reductase inhibitors and myotoxicity. Drug Saf 2000; 22: PS Phillips et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137: D Gaist et al. Statins and risk of polyneuropathy. Neurology 2002; 58: LR Wagstaff et al. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy 2003; 23: Trevor M. Speight Nicholas H. G.Holford. Farmacologia e Terapia di Avery. 4 edizione 9. Ministero della Salute: Dear Doctor Letter Statine (pubblicata il 12/10/2001) I dati delle segnalazioni spontanee in Lombardia Nel database della rete nazionale di farmacovigilanza, nel periodo , sono state registrate 350 segnalazioni di sospette ADR da statine in Regione Lombardia, di cui 64 gravi (18,28%). L andamento temporale del numero di reazioni è risultato variabile nel periodo considerato (130 ADR nel 2001, 79 nel 2002, 51 nel 2003, 55 nel 2004, 35 nel 2005), con un rilevante decremento dal 2001, anno del ritiro dal mercato della cerivastatina (grafico 1). Grafico 1 Andamento delle ADR da statine in Lombardia nel periodo ADR statine Nel 49,71% delle ADR segnalate (174) si è avuta una completa risoluzione, nel 15,71% (55) la reazione era ancora in corso di valutazione al momento della segnalazione, mentre nel 32,57% (114) l esito non è stato riportato. Si sono verificate 7 ADR ad esito fatale (2% delle ADR totali): 1 con atorvastatina, 5 con simvastatina ed 1 con cerivastatina. Secondo il medico segnalatore in 1 caso il decesso era attribuibile al farmaco e in 5 casi il farmaco avrebbe contribuito alla reazione; in 1 caso non era indicata la correlazione. La tabella 1 riporta per i singoli principi attivi il numero delle segnalazioni pervenute, indicando per ciascuna di esse anche il numero delle gravi. Analizzando la tipologia delle reazioni segnalate utilizzando il sistema di classificazione per organo-apparato dell OMS, le reazioni più numerose sono quelle muscolari (60% delle reazioni totali), rappresentate dal semplice dolore muscolare fino alla rabdomiolisi. Seguono le reazioni epatiche (13,3%), quelle neurologiche (11,6%; in particolare vertigini, insonnia, parestesie) e quelle cutanee (6%; tra cui orticaria e prurito). 3

5 Tabella 1 Farmaco Non grave Grave Non Totale segnalazioni indicato Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina TOTALE Nell ambito dell attività del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF), a cui partecipa anche la Regione Lombardia, negli ultimi anni sono stati commentati alcuni segnali riguardanti le statine, generati dalla segnalazione spontanea; ad essi pertanto si rimanda per un approfondimento, ricordando che sono disponibili presso il sito internet del GIF, nella sezione dedicata all analisi dei dati. Si segnala pertanto che sono stati oggetto di approfondimento i seguenti argomenti: Atorvastatina e glicosuria (relazione 1 semestre 2005); Statine e reazioni psichiatriche (relazione 1 semestre 2005); Atorvastatina: rottura del tendine, impotenza e ginecomastia (relazione anno 2004); Fluvastatina, rosuvastatina e reazioni epatiche (relazione anno 2004); Fluvastatina e reazioni epatiche (relazione 1 semestre 2004). 3. RIMBORSABILITA, PRESCRIZIONE E DISPENSAZIONE Le statine sono prescrivibili con ricetta medica ripetibile. Ai fini della fornitura a carico del SSN, le statine sono classificate in A con nota limitativa AIFA n. 13 il cui testo è stato recentemente aggiornato con determinazione AIFA 14 novembre 2005, pubblicata sulla G.U. n. 269 del 18 novembre Nota 13 La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: Dislipidemie familiari Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell Istituto Superiore di Sanità] (prevenzione primaria) - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria). Limitatamente all utilizzazione degli alti dosaggi di atorvastatina (40 mg) e di rosuvastatina (40 mg) e delle associazioni di simvastatina + ezetimibe, la prescrizione e la rimborsabilità sono consentite, solo su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche delle Aziende Sanitarie, allo scopo di una più adeguata valutazione della tollerabilità e del profilo di beneficio rischio. L uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale. Lo stesso, comunque, va inserito in un contesto più generale di controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.). La strategia terapeutica (incluso l impiego delle statine) va definita in base alla valutazione del rischio cardiovascolare globale e non di ogni singolo fattore di rischio, facendo riferimento alle Carte di Rischio 4

6 Cardiovascolare elaborate dall Istituto Superiore di Sanità all interno del Progetto Cuore ( Le Carte del Rischio dell Istituto Superiore di Sanità saranno sottoposte a continua verifica ed aggiornamento e sono collegate con un progetto di ricerca denominato RiACE (Rischio Assoluto Cardiovascolare-Epidemiologia) promosso dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in collaborazione col Ministero della Salute e le Regioni per verificare nella pratica assistenziale della Medicina Generale la trasferibilità, l applicabilità, i carichi assistenziali e gli esiti della prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria. Il riferimento all età di 69 anni nelle Carte di Rischio, si deve intendere 69 anni e oltre; per i nuovi trattamenti nei soggetti con più di 69 anni il medico valuta e definisce le condizioni ed i fattori di rischio giustificativi dell impiego delle statine. Motivazioni e criteri applicativi Dislipidemie familiari Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o codominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Più recentemente è stata proposta una classificazione basata sull eziologia molecolare e sulla patofisiologia delle alterazioni lipoproteiche (chilomicronemia, disbetalipoproteinemia, iperlipemia combinata, ipertrigliceridemia, carenza della lipasi epatica, ipercolesterolemia, difetto di ApoB100). La rarità di alcune di queste forme, la complessità della classificazione e dell inquadramento genetico e l elevato rischio di eventi cardiovascolari precoci suggeriscono di fare riferimento a centri specializzati cui indirizzare i pazienti ai quali viene formulata un ipotesi diagnostica di dislipidemia familiare. Per i pazienti con diagnosi accertata di dislipidemia familiare, tutti i farmaci ipolipemizzanti sono in fascia A. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell Istituto Superiore di Sanità]. Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l organismo ad ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, ipertensione arteriosa, età e sesso, la scarsa attività fisica, l obesità e la familiarità alla malattia. L entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia, dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli. Vengono considerati a rischio elevato i soggetti che, in base alla combinazione dei 6 principali fattori (età, sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia), abbiano un rischio uguale o maggiore del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere stimato utilizzando la carta del rischio cardiovascolare elaborata dall Istituto Superiore di Sanità (Progetto Cuore, Starà al giudizio del medico modulare verso il basso la stima del rischio nei pazienti ipercolesterolemici nei quali è già in atto un controllo farmacologico o non farmacologico di altri fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete). In tali casi, il medico potrà decidere quale o quali trattamenti farmacologici privilegiare, anche in base ai livelli dei diversi fattori considerati, non essendo proponibile assumere medicine per ognuno di essi. Solo per tre molecole (pravastatina, simvastatina e lovastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell incidenza di eventi coronarici. Per le restanti molecole si dispone solo dell end-point surrogato della riduzione del colesterolo. 4. NOTE DI FARMACOUTILIZZAZIONE 4.1. Volumi prescrittivi Nel periodo si è registrato un continuo e rilevante incremento del consumo di statine sia in Lombardia che in Italia. Detto aumento è almeno in parte correlabile all estensione della Nota 13 del febbraio 2001 che ha previsto l impiego delle statine sia in prevenzione primaria che secondaria. L ulteriore modifica della 5

7 Nota 13 (novembre 2004), che ha introdotto il criterio dell adozione delle carte di rischio cardiovascolare ai fini della rimborsabilità dei farmaci ipolipemizzanti, pur non arrestando la crescita assoluta dei consumi, ne ha ridotto il trend percentuale di incremento. In Lombardia, nel 2005 il consumo di statine è stato di 50,36 DDD x 1000 ab die, pari al 13,47% del totale delle DDD prescritte per farmaci cardiovascolari, con un aumento del 4,17% rispetto al Valori sovrapponibili si sono registrati anche su scala nazionale (50,50 DDD, +4,49%). Negli anni considerati, la simvastatina è stata la statina maggiormente prescritta in Lombardia, rappresentando nel 2005 il 36,92% del totale di DDD per la classe, con un incremento dell 8,76% rispetto al Al secondo posto si è collocata atorvastatina (35,51% delle DDD per statine; in Italia al primo posto con il 38,14%), con una riduzione del 3,50% rispetto al 2004 (-1,24% in Italia). Questi due principi attivi insieme hanno determinato il 9,75% delle DDD totali per farmaci cardiovascolari (in Italia la quota corrispondente è stata di 9,35%). Nella tabella 2 (e nei relativi grafici) è riportato l andamento dei consumi di statine in Italia ed in Lombardia negli anni Rispetto al dato complessivo della Regione Lombardia, nel 2005 è emersa una variabilità dei consumi tra le diverse ASL (range da 42,40 a 67,27 DDD, corrispondenti ad uno scostamento compreso tra 15,80% e +33,57% rispetto al valore regionale). Nelle tabelle sono riportati i consumi per le singole ASL nei diversi anni Spesa SSN Valore prezzo al pubblico Nel 2005 la spesa per statine in Lombardia è stata di 156,64 milioni di, con una riduzione del 2,70% rispetto al 2004 (-2,74% in Italia). In contrapposizione a questa riduzione, negli anni , la spesa per statine è stata in continua crescita, in particolare tra il 2003 ed il 2004 (Lombardia +30,62%, Italia +31,88%). In Lombardia, nel 2005 la spesa per statine ha determinato il 22,50% della spesa totale per farmaci cardiovascolari (21,33% in Italia). Le molecole a maggiore incidenza di spesa sono state la simvastatina (35,81% della spesa per statine; 32,63% in Italia) e l atorvastatina (33,59%; in Italia 35,65%), che insieme hanno indotto il 15,62% della spesa totale per farmaci cardiovascolari (in Italia: 14,56%). Nella tabella 3 (e nei grafici relativi) è riportata la spesa per statine in Italia ed in Lombardia negli anni , mentre nelle tabelle quella corrispondente nelle diverse ASL. Spesa SSN x 1000 L andamento della spesa SSN x 1000 ab per le statine negli anni è analogo a quello sopra descritto per il valore prezzo al pubblico, con una riduzione solo tra il 2004 e il 2005 (-1,09%; -2,79% in Italia), come illustrato nella tabella 4 (e grafici relativi). Nel 2005, in Lombardia la spesa x 1000 ab relativa a questi farmaci è stata di ; rispetto a questo valore, è emersa una variabilità tra le ASL compresa tra 16,11% e +33,09% (range da a ). I trend temporali nelle diverse ASL sono riportati nelle tabelle Confronto dei costi Il confronto dei costi delle statine rappresentato nel grafico 2 è stato effettuato per singola unità posologica relativamente a tutte le formulazioni in commercio rimborsabili dal SSN (al mese di aprile 2006). L analisi dei costi per dose unitaria, sulla base dello schema posologico adottato nel singolo paziente, consente la valutazione comparativa dei diversi costi giornalieri di terapia. 6