Federico Nardi. A proposito di fattori di rischio:

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1 A proposito di fattori di rischio: Documento di consenso intersocietario. Colesterolo e rischio cardiovascolare: percorso diagnostico-terapeutico in Italia Federico Nardi S.O.C. Cardiologia Osp. Castelli Verbania

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3 Capitolo 1 Capitolo 2 Capitolo 3 Capitolo 4 Capitolo 5 Capitolo 6 Capitolo 7 Capitolo 8 Capitolo 9 Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare La Diagnosi Clinica delle Dislipidemie Familiari: Nota 13 AIFA e Algoritmi Clinici Epidemiologia Clinica dell Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote in Italia Raccomandazioni per la Refertazione di Laboratorio dei Parametri Lipidici Le Necessità Cliniche Insoddisfatte nella Gestione dell Ipercolesterolemia I Nuovi Farmaci per la Terapia delle Dislipidemie Eleggibilità alla Terapia con PCSK9i I Dati Emergenti di Real World" in Italia sull Uso di Farmaci Ipocolesterolemizzanti in Pazienti con Eventi Cardiovascolari Recenti Da Efficacia e Sicurezza a Efficienza Clinica. La Sfida degli Anticorpi Monoclonali alla Prevenzione CV Sostenibile: il Reimpiego dei Costi Risparmiati sulle Re-ospedalizzazioni

4 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare I target di C-LDL secondo le condizioni di rischio Da Perk J et al. Eur Heart J 2012;33: Da Catapano L.A. et al.eur Heart J 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias Rischio Condizioni Target C-LDL Basso Punteggio secondo le carte del rischio SCORE < 1% < 115 mg/dl Moderato Punteggio secondo le carte del rischio SCORE ³ 1 e <5% < 115 mg/dl Alto Pazienti con dislipidemie familiari o con ipertensione severa, diabetici senza fattori di rischio cardiovascolare e senza danno d organo e pazienti con insufficienza renale cronica moderata (egfr ml/min/1.73m 2 ) Punteggio secondo le carte del rischio SCORE ³ 5 e < 10% < 100 mg/dl o una riduzione di almeno il 50% se 100<C- LDL<200 mg/dl Molto alto Pazienti con malattia cardiovascolare documentata (da coronarografia, ecocardiografia da stress, imaging con radionuclidi, evidenza ultrasonografica di placca carotidea), pregressa sindrome coronarica acuta, pregresso intervento di rivascolarizzazione coronarica (con bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica) o periferica, pregresso ictus ischemico e arteriopatie periferiche, diabetici con uno o più fattori di rischio cardiovascolare e/o marker di danno d organo (come la microalbuminuria) e con insufficienza renale grave (egfr <30 ml/min/1.73m 2 ) Punteggio secondo le carte del rischio SCORE > 10% < 70 mg/dl o una riduzione di almeno il 50% se 70<C- LDL<135 mg/dl

5 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Corrispondenza dei livelli di rischio tra carte SCORE e CUORE SCORE CUORE < 1 < >10 >30 Da Donfrancesco C, et al. Eur J Cardiovascular Prevention 2010;17:403-9

6 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Le raccomandazioni delle linee guida ESC sull alimentazione Ridurre gli acidi grassi saturi a meno del 10% dell apporto calorico totale, mediante sostituzione con acidi grassi poliinsaturi Acidi grassi trans-insaturi: eliminare o ridurre a quanto meno possibile quelli di origine industriale, meno dell 1% se di origine naturale Sale meno di 5gr/die grammi di fibre al giorno 200 gr di frutta al giorno 200 gr di verdure al giorno Pesce almeno due volte la settimana Ridurre l assunzione di alcool: non superare i due bicchieri di vino al giorno per gli uomini ed un bicchiere per le donne

7 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Attività fisica e Colesterolo L attività fisica è in grado di migliorare il profilo lipidico Incoraggiare tutti gli adulti a svolgere una attività fisica moderata, raggiungendo una frequenza cardiaca compresa tra il 40 ed il 60% della frequenza cardiaca massimale, per minuti, cinque volte la settimana Stimolare i soggetti sedentari ad avviare attività fisica L attività fisica è fortemente suggerita anche nei pazienti con pregressi eventi cardiovascolari. L intensità dell esercizio, le modalità di esecuzione vanno tarate sulle caratteristiche individuali del paziente e definite dopo una valutazione cardiologica o un adeguato periodo di riabilitazione cardiovascolare

8 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Paziente in prevenzione cardiovascolare secondaria Rischio cardiovascolare globale assoluto molto alto Target lipidico: colesterolo-ldl <70 mg/dl (o riduzione di colesterolo-ldl 50%): necessaria statina ad alta intensità, cioè a dosi elevate e potente Nota 13 AIFA: Atorvastatina Simvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Non raggiungimento del target o evidenza di effetti collaterali severi nei primi 6 mesi di terapia con altre statine? Rosuvastatina (nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi) Statina + Ezetimibe (in associazione estemporanea o pre-costituita)

9 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Paziente con diabete mellito Diabete senza danno d organo e senza altri fattori di rischio cardiovascolare (fumo, ipertensione) Diabete con danno d organo (microalbuminuria, aterosclerosi asintomatica) e/o con altri fattori di rischio cardiovascolare (fumo, ipertensione) Rischio cardiovascolare globale elevato Rischio cardiovascolare globale molto elevato Target lipidico: colesterolo-ldl <100 mg/dl Target lipidico come in prevenzione secondaria: colesterolo-ldl <70 mg/dl o riduzione di colesterolo-ldl 50% MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEL TARGET: Rosuvastatina o Ezetimibe più statina (in associazione estemporanea o precostituita) Nota 13 AIFA: Atorvastatina Simvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Statine non tollerate? Ezetimibe 10 mg/die MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEL TARGET: Ezetimibe più statina (in associazione estemporanea o precostituita) Rosuvastatina (solo nei pz in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi in terapia con altre statine)

10 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Paziente con insufficienza renale cronica secondo Nota 13 à 1 scelta: per valori di C-LDL 130mg/dl

11 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Paziente con dislipidemia familiare

12 1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare Statine a diverse dosi

13 2. La diagnosi clinica delle dislipidemie familiari: Nota 13 AIFA e algoritmi clinici Criteri Dutch Lipid Clinic Network per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (FH) negli adulti (1) Score Storia Familiare Parenti di primo grado con coronaropatia (CHD) prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne) 1 o Parenti di primo grado con colesterolo >8 mmol/l ( 310 mg/dl) (o >95 percentile) Parenti di primo grado con xantomi tendinei e/o arco corneale o 2 Figli <18 anni con colesterolo >6 mmol/l ( 230 mg/dl) (o >95 percentile) Storia Clinica Soggetto con CHD prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne) 2 Soggetto con malattia vascolare cerebrale o periferica prematura (<55 anni negli 1 uomini;<60 anni nelle donne) Esame Fisico Xantoma tendineo 6 Arco corneale in un soggetto con <45 anni 4 Livelli ematici di LDL-colesterolo > 325 mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl 1 Mutazione causative nota nei geni 8

14 2. La diagnosi clinica delle dislipidemie familiari: Nota 13 AIFA e algoritmi clinici Criteri Dutch Lipid Clinic Network per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (FH) negli adulti (2) STRATIFICAZIONE Punteggio totale Diagnosi FH certa 8 Diagnosi FH probabile 6 7 Diagnosi FH possibile 3 5 Diagnosi FH improbabile 0 2

15 4. Raccomandazioni per la refertazione di laboratorio dei parametri lipidici Sistema Componente Valore Unità di misura Unità di misura desiderabile S.I. tradizionali nell adulto S-(siero) P-(plasma) Colesterolo totale 5,05 mmol/l 195 mg/dl 190 S-(siero) P-(plasma) Colesterolo LDL 2,59 mmol/l 100 mg/dl 115 S-(siero) Colesterolo non- P-(plasma) HDL 3,50 mmol/l 135 mg/dl 145 S-(siero) 40 (maschi) Colesterolo HDL 1,55 mmol/l 60 mg/dl P-(plasma) 45 (femmine) S-(siero) P-(plasma) Trigliceridi 0,84 mmo/l 75 mg/dl 150 S-(siero) Apolipoproteina P-(plasma) A-I 1,50 g/l 150 mg/dl 125 S-(siero) P-(plasma) Apolipoproteina B 0,90 g/l 90 mg/dl 100

16 5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell ipercolesterolemia Intolleranza alle statine (1) 1. Incapacità di utilizzare le statine per ridurre il C-LDL e il rischio cardiovascolare in ragione della presenza di sintomi e/o alterazioni bioumorali che possono essere temporalmente attribuite all inizio o all incremento di un trattamento con statine. La correlazione tra statine e disturbi può essere confermata dall interruzione e dal successivo riavvio del trattamento (intervento di rechallenge). 2. L IS può essere completa (intolleranza per qualsiasi statina a qualsiasi dose) o parziale (intolleranza per alcune statine o per alcuni dosaggi). 3. L IS non è riconducibile a condizioni cliniche modificabili (ipotiroidismo, interazioni farmacologiche, patologie intercorrenti).

17 5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell ipercolesterolemia Percorso diagnostico-terapeutico nel paziente con intolleranza muscolare alle statine Mialgia Determinare CK Aumento asintomatico del CK Escludere altre cause di miopatia Aumento sintomatico del CK di entità lieve-moderata (<5xULN) oppure Dolori muscolari tollerabili con aumento lieve-moderato del CPK (<5xULN) Continuare la statina alla stessa dose o a dosaggio ridotto in rapporto a sintomi e livelli del CK Garantire un follow-up ravvicinato Valutare sintomi e livelli CK come guida per la prosecuzione del trattamento Dolori muscolari tollerabili, ma CK>5xULN Dolori muscolari intollerabili con o senza aumento del CPK Interrompere la terapia Quando i sintomi muscolari scompaiono: Verificare livelli CK Prescrivere nuovamente una statina diversa a basso dosaggio (rechallenge) Se i sintomi e le anomalie del CK ricompaiono considerare Associazione ezetimibe con statina a più basso dosaggio Rosuvastatina a basso dosaggio (2.5-5 mg) Rosuvastatina (5-10 mg) o atorvastatina (10-20 mg) a giorni alterni o ogni 2 giorni Marcata elevazione valori CK (>10xULN) oppure Rabdomiolisi Se i sintomi muscolari ricorrono usare ezetimibe o fibrati (anche in associazione) Se il paziente non è in grado di tollerare farmaci non-statinici, considerare nutraceutici (monacolina k 5-10 mg) o steroli vegetali, anche in combinazione Interrompere la terapia Considerare attentamente il contesto clinico e valutare opportunità e necessità della terapia con statine

18 Correlazione tra riduzione dei livelli di Colesterolo-LDL e riduzione rischio relativo di eventi cardiovascolari di natura ischemica

19 6. I nuovi farmaci per la terapia delle dislipidemie Lomitapide, per il trattamento di pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote ha ottenuto l autorizzazione dalla FDA nel dicembre 2012 Mipomersen è un oligonucleotide antisenso di seconda generazione come trattamento ipolipemizzante aggiuntivo in pazienti già in trattamento per HoFH Gli inibitori della PCSK9 alirocumab evolocumab (bocucizumab) à ritirato dalla sperimentazione LABEL EMA o in pazienti affetti da Ipercolesterolemia Primitiva (familiare eterozigote o non-familiare) e Dislipidemia Mista che non raggiungono il target raccomandato di Colesterolo-LDL (C- LDL), nonostante l uso della massima dose tollerata di statina o nei pazienti con ipercolesterolemia che non tollerano o hanno specifiche controindicazioni all uso delle statine

20 Q A W 2 Q 1 2 w a Q 1 \ \

21 Sabatine M.S, et al. N Engl J Med, 2017

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23 5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell ipercolesterolemia Percorso diagnostico-terapeutico nel paziente con intolleranza epatica alle statine Aumento delle transaminasi (ALT, AST) < 3 xuln > 3 xuln Continuare statina e controllare enzimi epatici ogni 4-6 settimane Normalizzazione Verifica eventuali cause secondarie Rechallenge con la stessa statina a dosaggio più basso o un altra statina con differente metabolismo Sospendere la statina e ricontrollare enzimi dopo 6 settimane Persistenza della Ipertransaminasemia Considerare altre cause di danno epatico (alcool, epatite, interazione tra farmaci)

24 8. I dati emergenti di Real World in Italia sull uso di farmaci ipocolesterolemizzanti in pazienti con eventi cardiovascolari recenti Anno 2011 Osservatorio ARNO (CINECA), Data Warehouse clinico, 32 ASL, 11 milioni abitanti Pazienti con Sindrome Coronarica Acuta (SCA): (0,21%) 35,5% di sesso femminile Popolazione totale assistibili: Pazienti a rischio cardiovascolare molto alto Pazienti con ictus/tia (0,33%) 50,6% di sesso femminile (0,56%) 43,8% di sesso femminile Pazienti con Arteriopatia Obliterante Periferica (PAD): (0,04%) 31,9% di sesso femminile Pazienti con CABG/PCI: 515 (0,02%) 19,0% di sesso femminile Con fattore di rischio: Diabete (28,09%) 41,8% di sesso femminile La coorte di pazienti a rischio cardiovascolare molto alto

25 La terapia con statine e/o ezetimibe Pazienti ad alto rischio cardiovascolare dimessi vivi N = In trattamento con almeno una statina nei 3 anni di follow-up n= (63,3%) In trattamento con Ezetimibe, da solo o in associazione a Simvastatina, nei 3 anni di follow-up n= 861 (5,3%) Ó CORE 2015

26 Statin prescriptions in patients with ACS with/without diabetes (69.9% vs 69.1%)