SPONDILARTRITI SIERONEGATIVE

SPONDILARTRITI SIERONEGATIVE Reumatismi infiammatori accomunati da aspetti : Clinici Sierologici Radiologici Genetici Definizione Le spondiloartriti o spondilo-entesoartriti sieronegative (SpA) rappresentano un gruppo di malattie infiammatorie articolari che condividono numerosi aspetti epidemiologici, patogenetici, clinici e radiologici. Il termine spondilo-entesoartrite sottolinea i tre aspetti principali che caratterizzano queste affezioni, quali l interessamento del rachide, delle entesi e delle articolazioni periferiche scaricato da www.sunhope.it 1

Classificazione In questo gruppo vengono classificate le seguenti patologie: Spondilite anchilosante primitiva (SA) Artrite psoriasica (AP) Artrite reattiva (ARe) Spondiloartriti associate a malattie infiammatorie intestinali o artriti enteropatiche (EA) Spondiloartriti indifferenziate SPONDILOARTRITI ENTEROPATICHE: generalità cliniche MALATTIA INFIAMMATORIA INTESTINALE (M. di Crohn, RCU) SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA La malattia intestinale generalmente precede l interessamento scheletrico Le due componenti possono avere decorso parallelo o decorso completamente sganciato l una dall altra Artrite periferica e malattia intestinale Spondilite e malattia intestinale Spesso parallele Spesso sganciate scaricato da www.sunhope.it 2

Epidemiologia (1) La prevalenza delle SpA varia, a seconda delle popolazioni studiate, dallo 0.2% all 1.9%. Risultano maggiormente colpiti i soggetti di sesso maschile con un età d esordio compresa tra la seconda e la terza decade di vita. Anche la prevalenza delle singole affezioni è variabile, in generale: SA 0.2% AP 0.9% ARe 0.5% Epidemiologia (2) In Italia la prevalenza delle artropatie infiammatorie è la seguente: Artrite reumatoide 0.46% Artrite psoriasica 0.42% Spondilite anchilosante 0.37% The MAPPING study. Clin Exp Rheumatol 2005 scaricato da www.sunhope.it 3

COMPARISON OF THE SPONDYLOARTHROPATHIES FEATURE ANKYLOSING POST-URETHRAL POST-DYSSENTERIC ENTEROPATHIC PSORIATIC SPONDYLITIS REACTIVE REACTIVE ARTHRITIS ARTHRITIS ARTHRITIS ARTHRITIS Sacroiliitis +++++ +++ ++ + ++ Spondylitis ++++ +++ ++ ++ ++ Peripheral Arthritis + ++++ ++++ +++ ++++ Articular Course Chronic Acute or chronic Acute>Chronic Acute or chronic Chronic HLA-B27 95% 60% 30% 20% 20% Enthesopathy ++ ++++ +++ ++ ++ Common Eye Eye GU GI Skin extra- articular Heart GU Eye Eye Eye manifestation Oral/GI Heart Other names von Bechterev s Reiter s syndrome Reiter s syndrome Crohn s disease Marie-Strümpell SARA, NGU ulcerative colitis chlamydial arthritis Eziopatogenesi Nel processo eziopatogenetico delle SpA sono chiamati in causa fattori genetici ed infettivi con un meccanismo immunitario quale mediatore nella genesi del danno. scaricato da www.sunhope.it 4

Eziopatogenesi: fattori genetici I pazienti affetti da SpA presentano frequentemente un aggregazione familiare, anche non omologa L antigene di istocompatibilità di classe I HLA B27 risulta strettamente correlato alla suscettibilità di sviluppare i vari tipi di SpA, ma con una prevalenza variabile (95% nella SA, 40% nella AP) Eziopatogenesi: fattori infettivi È stata dimostrata la possibilità da parte di Chlamydie e di numerosi enterobatteri di scatenare una ARe Il conseguente processo infiammatorio interessante le strutture articolari e pararticolari viene definito sterile, in quanto non sono identificabili in situ gli agenti infettivi responsabili La frequente dimostrazione di frammenti batterici antigenici nel liquido sinoviale supporta l ipotesi di una patogenesi autoimmune scaricato da www.sunhope.it 5

Eziopatogenesi FATTORI GENETICI Concordanza monozigoti 63% Concordanza dizigoti 13% HLA B27 presente nel 90 95% dei pazienti FATTORI AMBIENTALI Infezioni da: Klebsiella pneumoniae Yersinia Chlamidiae Shigella Salmonella Eziopatogenesi Ruolo patogenetico dell immunità cellulo-mediata L interazione tra fattori genetici e ambientali innesca una risposta immune patologica : Nelle entesi mediata dai linfociti T citotossici CD8+ A livello delle sacroiliache e a livello articolare mediata dai linfociti T helper CD4+ e da citochine infiammatorie come il TNF-a Tale risposta media i processi di danno articolare (erosioni + neoapposizione di tessuto osseo, aumentata vascolarizzazione, osteoporosi generalizzata) scaricato da www.sunhope.it 6

Eziopatogenesi Teorie immunologiche Cross relazione tra proteine self e peptidi batterici: Batteri in fase di latenza, residenti in macrofagi e cellule dendritiche, andrebbero incontro a una riattivazione attraverso un processo facilitato e promosso dall HLA B27 L HLA B27 sarebbe soggetto a una sorta di sfaldamento, che determinerebbe una diminuzione delle capacità proprie di presentazione di peptidi batterici al sistema immune, stimolando così macrofagi e cellule dendritiche infette Eziopatogenesi La migrazione di tali cellule ai tessuti bersaglio della SA, specie nel midollo localizzato vicino le entesi, potrebbe facilitare la riattivazione di batteri (dominanti) intracellulari, creandoun favorevole ambiente citochinico. Tale ambiente potrebbe includere alti livelli di TGF beta e IL 10, presenti anche in altri siti bersaglio, es. l occhio (segmento anteriore). scaricato da www.sunhope.it 7

HLA: Human Leukocyte Antigen Il sistema HLA è un insieme di geni che codificano per proteine di membrana dei leucociti che conferiscono identità univoca a tali cellule. E' fondamentale nella risposta immunitaria per il riconoscimento associativo dell'antigene. Il trapianto di tessuti tra soggetti non HLA identici, innesca il rigetto del medesimo trapianto. Ruolo patogenetico dell HLA-B27 L HLA-B27 è un importante e significativo marker genetico Presente in circa il 90% dei soggetti affetti da SA Carattere genetico frequentemente riscontrabile nella popolazione generale Meno del 5% delle persone che presentano l HLA-B27 sviluppano la SA scaricato da www.sunhope.it 8

Ruolo patogenetico dell HLA-B27 Quattro possibili ipotesi sul ruolo patogenetico dell HLA B27: La malattia sarebbe legata ad una risposta immune diretta contro forme aberranti dell HLA B27 espresse sulla superficie cellulare (forme dimeriche prive di beta 2 microglobulina) HLA B27 mal assemblata a livello intracellulare crea stress intracellulare nel reticolo endoplasmatico e rilascio di citochine infiammatorie L HLA B 27 aumenta la sopravvivenza di batteri infettanti L HLA B27 presenta peptidi endogeni artrogeni (collagene di tipo II, proteoglicani, aggrecano) scaricato da www.sunhope.it 9

ASSOCIAZIONE IN VARIA PERCENTUALE CON L ANTIGENE DI ISTOCOMPATIBILITA DI CLASSE I B27 Ratti transgenici per il B27 sviluppano spontaneamente una condizione caratterizzata da lesioni intestinali simil Crohn, spondilite, artrite periferica, uveite, lesioni cutaneo ungueali similpsoriasiche La condizione va incontro a miglioramento in ambiente germ free IPOTESI SUL RUOLO DELL ASSOCIAZIONE CON IL B27 Mimetismo molecolare (omologia fra B27 ed alcuni costituenti di batteri gram negativi) Differente capacità da parte di differenti sottotipi di presentare peptidi artritogenici Modulazione dei rapporti germe ospite Alterazione del folding di proteine del reticolo endoplasmico scaricato da www.sunhope.it 10

NON TUTTI I 24 SOTTOTIPI DI B27 SONO ASSOCIATI ALLE SPONDILARTRITI Eziopatogenesi: sede del processo La sede primaria del processo infiammatorio delle SpA sono le entesi, cioè i punti di inserzione ossea di legamenti, tendini e di altre componenti fibrocartilaginee dell apparato locomotore. Tale interessamento è responsabile di gran parte delle manifestazioni articolari tipiche delle SpA sia assiali sia periferiche, quali la sacroileite, la spondilite, l entesite, la dattilite e la oligoartrite. scaricato da www.sunhope.it 11

Clinica scaricato da www.sunhope.it 12

Caratteristiche cliniche comuni Interessamento infiammatorio del rachide Interessamento infiammatorio delle articolazioni periferiche Entesopatie infiammatorie agli arti ed alla colonna Interessamento flogistico extra articolari Manifestazioni cliniche articolari ENTESITE ARTRITE PERIFERICA DATTILITE SPONDILITE SACROILEITE scaricato da www.sunhope.it 13

Manifestazioni cliniche articolari Lombalgia infiammatoria Esordio subdolo Dolore sordo, difficile da localizzare Più intenso a riposo Associato a rigidità all inizio del movimento Attenuato dal movimento Accentuato dai colpi di tosse e dagli starnuti Manifestazioni cliniche articolari Glutalgia (sciatica mozza) Solitamente alternante E espressione dell interessamento delle articolazioni sacro iliache scaricato da www.sunhope.it 14

Differenze fra lombalgia infiammatoria e meccanica Infiammatoria Meccanica Esordio Insidioso Acuto Durata Lunga Anche breve Età <40 anni 15-90 anni Dolore notturno ++ ± Rigidità idità mattutina ti +++ + Con il riposo Peggiora Migliora Con il movimento Migliora Peggiora Risposta ai FANS +++ + ENTESITE LESIONE ELEMENTARE TIPICA Processo infiammatorio caratterizzato dalla presenza di polimorfonucleati, di mononucleati e di neovascolarizzazione Profilo citochinico Th2 ( IL 4 5 10)? Evoluzione in neoformazione di tessuto osseo in aggiunta a processi erosivi scaricato da www.sunhope.it 15

Manifestazioni cliniche articolari Entesite Caratterizzata dalla presenza di dolore ed eventualmente di tumefazione Tendinite achillea Fascite plantare Inserzione tendine rotuleo Inserzione legamenti spinali sui corpi vertebrali scaricato da www.sunhope.it 16

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Dattilite Manifestazioni cliniche articolari Tenosinovite dei flessori delle dita associata o meno ad artrite ( dita a salsicciotto ) scaricato da www.sunhope.it 18

Manifestazioni cliniche extra-articolari Oculari: uveite anteriore, congiuntivite Mucocutanee: psoriasi, cheratoderma blenoraggico, balanite circinata Cardiache: insufficienza aortica con disturbi di conduzione atrio ventricolare Intestinali: colite cronica Polmonari: interstiziopatia Esame obiettivo Distanza occipite muro Distanza dita suolo Flessione lombare ridotta (Test di Schober) Espansione toracica Test dolore sacroiliaco scaricato da www.sunhope.it 19

Distanza occipite-muro / dita-suolo Flessione lombare ridotta (Test di Schober) scaricato da www.sunhope.it 20

Espansione toracica Misurazione della circonferenza del torace a livello del IV spazio intercostale o al di sotto delle mammelle nella donna, con una inspirazione max dopo una espirazione forzata Test dolore sacroiliaco -1 Applicazione di una pressione diretta sulle spine iliache superiori forzando le spine iliache lateralmente (1) Forzare la flessione di un anca verso la spalla opposta con ipertensione dell anca controlaterale (2) scaricato da www.sunhope.it 21

Test dolore sacroiliaco -2 Applicazione di una pressione verso il basso su ginocchio flesso con l anca abdotta e ruotata esternamente (1) Compressione della pelvi con il paziente sul fianco (2) Valutazione di laboratorio Non esistono test di laboratorio diagnostici per le SpA Il termine SpA sieronegative deriva dal fatto che risultano negativi i test per il fattore reumatoide Un incremento degli indici di flogosi si verifica in circa il 60% dei casi scaricato da www.sunhope.it 22

Metodiche di imaging Radiologia tradizionale TC Ecografia RM Imaging Radiologia tradizionale Nelle forme di media lunga durata, utile per la diagnosi e la valutazione della progressione della malattia Nelle forme ad esordio recente, utile nell escludere altre condizioni scaricato da www.sunhope.it 23

Caratteristiche radiologiche comuni Interessamentodello scheletro assiale Frequente riscontro radiologico di sacroileite Coinvolgimento delle entesi Maggiori fenomeni appositivi piuttosto che erosivi scaricato da www.sunhope.it 24

TC Imaging Utile nella valutazione di un impegno delle sacroiliache in quelle forme iniziali in cui vi sono dubbi nell interpretazione di una RX standard del bacino (sacroileite di I grado). La TC in tale fase manifesta una netta superiorità rispetto alla radiologia tradizionale nell evidenziare evidenziare le fini erosioni e l iniziale sclerosi. Poco utile nelle forme di recente insorgenza (preferibile la RM) Imaging Ecografia Rappresenta la metodica meno invasiva e più sensibile nel rilevare precocemente il coinvolgimento flogistico dell entesi periferiche (alterazioni strutturali del segmento inserzionale di tendini, legamenti e/o aponevrosi). Il recente impiego del power doppler ha permesso di valutare l abnorme vascolarizzazione nell entesi sede di flogosi L ecografia ad alta risoluzione combinata con il power doppler rappresenta una metodica sensibile nel rilevare la sinovite nelle articolazioni periferiche scaricato da www.sunhope.it 25

Imaging RM Utile nella valutazione di un impegno precoce delle sacroiliache (edema osseo subcondrale nelle sequenze STIR T2 pesate) Utile nell identificazione di un entesite (diffuso edema osseo adiacente l entesi associato ad edema dei tessuti molli circostanti) Consente di identificare tutte le alterazioni tipiche della flogosi articolare periferica (ipertrofia della membrana sinoviale, versamento intrarticolare, progressiva distruzione della cartilagine articolare, formazione di erosioni ossee) DIAGNOSTIC CRITERIA FOR THE SPONDYLOARTHROPATHIES ESSG Criteria for spondyloarthropathy (1992) Inflammatory spinal pain or peripheral synovitis (asymmetrical or lower limbs) Plus one or more of the following: Alternate buttock pain Sacroiliitis Enthesopathy Positive family history Psoriasis Inflammatory bowel disease Urethritis, cervicitis, or acute diarrhea occurring within 1 mo of the onset of arthritis scaricato da www.sunhope.it 26

DIAGNOSTIC CRITERIA FOR THE SPONDYLOARTHROPATHIES Criteria for Diagnosing Spondyloarthropathies by Amor et al. (1993) Lumbar pain at night or morning stiffness Asymmetrical oligoarthtritis Buttock pain Alternating buttock pain Sausage-like toe or digt(s) Heel pain or enthesitis Iritis Non-gonococcal urethritis/cervicitis within 1 mo of onset Acute diaeehrea within 1 mo of arthritis onset Psoriasis, balanitis, or inflammatory bowel disease Sacroiliitis (bilateral grade 2 or unilateral grde 3) HLA-B27+ or positive family history of a spondyloarthropathy Rapid (<48 hr ) response to NSAIDs Score Diagnosis requires score 6 1 2 1 2 2 2 2 1 1 2 2 2 2 ATTIVITA Quotaparte potenzialmente reversibile delprocessomorboso DANNO Quota parte irreversibile del processo morboso scaricato da www.sunhope.it 27

I Parametri di attività riflettono il livello attuale di attivazione immuno infiammatoria I Parametri di danno quantizzano le lesioni irreversibili ATTIVITA +DANNO = SEVERITA scaricato da www.sunhope.it 28

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE DI SPONDILARTRITE IN AMBIENTE SPECIALISTICO BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index VALUTAZIONE DEL PAZIENTE DI SPONDILARTRITE Entità del dolore infiammatorio (VAS) Durata della rigidità al risveglio (min) Alterazione degli indici di flogosi (VES; PCR) Entità della limitazione funzionale Effetti collaterali da farmaci (Emocromo;Urine;Funz. Rene; Fegato) scaricato da www.sunhope.it 29

ALGORITHM FOR DIAGNOSIS OF SPONDYLOARTHROPATIES Is there one or more of the following? Radiographic evidence of sacroiliitis Enthesopathy Dactylitis (sausage digits) Buttock pain (bilateral l or alternating) ti Urethritis or cervicitis or acute diarrhea within 1 month of arthritis onset Family history of spondyloarthropathy Iritis HLA-B27 (+) No Unlikely to be a spondyloarthropathy Yes Likely to be a spondyloarthropathy Spondilite anchilosante (SA) Malattia infiammatoria cronica del rachide e delle Malattia infiammatoria cronica del rachide e delle articolazioni sacroiliache che con il tempo è causa di deformità e limitazioni funzionali della colonna vertebrale scaricato da www.sunhope.it 30

SPONDILITE ANCHILOSANTE Epidemiologia 0.2% della popolazione generale 2% di dei soggetti B27 positivi i 20% dei soggetti B27 positivi con familiarità per spondilartrite Rapporto M/F 2.5 5:1 Esordio tipico a 20 30 anni Manifestazioni Cliniche quadro classico Lombalgia infiammatoria (associata a rigidità alrisveglio di entità decrescentecon con il movimento) di durata > 3 mesi Pseudosciatica mozza Risposta agli antiinfiammatori non steroidei Successivo impegno del rachide dorsale e cervicale Fatigabilità scaricato da www.sunhope.it 31

26/02/2012 SA: manifestazioni cliniche Assiali Dolore al rachide di tipo infiammatorio Sciatica mozza alternante Dolore alla parete toracica Periferiche Artrite Entesite Dattilite ed altre tenosinoviti Extra articolari Iridociclite Insufficienza aortica e disturbi della conduzione Infiltrato polmonare sottoclaveare scaricato da www.sunhope.it 32

SA: iter diagnostico Valutazione clinico anamnestica Indici di flogosi Tipizzazione HLA Imaging SA: laboratorio VES e PCR sono elevate nel 50 70% dei pazienti, ma l aumento non sempre correla con l attività di malattia HLA B27 presente nel 90 95% dei pazienti e nel 8 10% delle persone sane. Test non specifico: solo 1 2% dei soggetti positivi svilupperà una SA scaricato da www.sunhope.it 33

SA: classificazione 1. Lombalgia di durata superiore a 3 mesi che recede con il movimento e non migliora con il riposo 2. Limitazione funzionale del rachide lombare nel piano sagittale e frontale 3. Ridotta espansione toracica corretta per sesso e per età 4. Sacroileite bilaterale di grado II-IV o monolaterale di grado III-IV Spondilite anchilosante definita in caso di presenza del criterio radiologico (4) più almeno un criterio clinico (1-3) Criteri di New York modificati van der Linden et al, Arthritis Rheum 1984 SA: metodiche di imaging Rx bacino e rachide TC RMN Scintigrafia Ecografia scaricato da www.sunhope.it 34

26/02/2012 Sacroileite: gradi 0 = normale I = dubbio II = sclerosi, erosioni piccole III = sclerosi, erosioni grossolane IV = anchilosi Grado 0 = normale scaricato da www.sunhope.it 35

26/02/2012 Grado 1 = dubbio Grado 2 = sclerosi, erosioni piccole scaricato da www.sunhope.it 36

26/02/2012 Grado 3 = sclerosi, erosioni grossolane Grado 4 = anchilosi scaricato da www.sunhope.it 37

26/02/2012 scaricato da www.sunhope.it 40

SA: cause di ritardo nella diagnosi In varie casistiche è stato riportato un ritardo medio di 7 anni tra esordio dei sintomi i e diagnosii di SA. Le principali i cause sono: Assenza di un sintomo o parametro di laboratorio che consenta di discriminare, tra i pazienti con lombalgia cronica, quel 5% affetto da spondiloartrite assiale Tardiva comparsa di segni radiografici di sacroileite scaricato da www.sunhope.it 41

26/02/2012 A B Olivieri I et al, Arthritis & Rheumatism 2007 scaricato da www.sunhope.it 42

26/02/2012 Studi di MRI hanno dimostrato che l infiammazione della colonna è un continuum dallo stadio pre radiografico a quello radiografico Stadio pre-radiografico (SpA assiale indifferenziata) Lombalgia (MRI: sacroileite attiva) Stadio radiografico (Spondilite anchilosante) Lombalgia (sacroileite radiografica) Lombalgia (sindesmofiti) Tempo (anni) Rudwaleit M et al, Arthritis Rheum 2005 scaricato da www.sunhope.it 43

Sottogruppi di artrite psoriasica Oligoartrite Poliartrite simmetrica similreumatoide Artrite delle DIP Spondilartrite Arthritis Mutilans. scaricato da www.sunhope.it 44

Principi di terapia delle Spondilartriti Chinesiterapia Antiflogistici non steroidei (Coxibs) + SSZ o MTX (artriti periferiche) Anti TNFα (spondilite) TRATTAMENTO SPONDILITE ANCHILOSANTE Il trattamento della SA dovrebbe essere individualizzato in base a: Manifestazioni della malattia attualmente presenti (segni e sintomi assiali, periferici, entesitici, extra-articolari) Livello di sintomi, caratteristiche cliniche e indicatori prognostici attualmente presenti Attività della malattia/infiammazione Dolore Funzione, disabilità, handicap Danno strutturale, interessamento delle anche, deformità spinali Stato clinico generale (età, sesso, co-morbidità, farmaci concomitanti) Speranze e aspettative del paziente scaricato da www.sunhope.it 50

Artrite Reumatoide Spondiloartriti Artriti periferiche Sacroiliite Poliarticolare Pauciarticolare Spondilite Entesite Noduli sottocutanei Fattore reumatoide Simmetricità scaricato da www.sunhope.it 51