SINDROME METABOLICA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE R. GIACCO, G. RICCARDI* Istituto di Scienze dell Alimentazione del Consiglio Nazionale delle Ricerche, Avellino; *Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Facoltà di Medicina dell Università degli Studi Federico II di Napoli Storia clinica Descriviamo il caso di un uomo, celibe, di anni 42, funzionario di un azienda di computer, giunto alla nostra osservazione perché da qualche mese lamenta sonnolenza postprandiale e dispnea soprattutto quando sale le scale e/o per sforzi fisici lievi. Negli ultimi 2 anni i suoi esami di laboratorio hanno mostrato glicemie a digiuno > 100 e < 126 mg/dl e trigliceridemia > 150 mg/dl. L anamnesi familiare è positiva per cardiopatia ischemica, la madre è deceduta all età di 58 anni per infarto del miocardio. Il padre di 70 anni gode di apparente buona salute (a.b.s.) e ha 3 fratelli di cui uno è affetto da ipertensione arteriosa e lieve sovrappeso, un altro da dislipidemia mista, il terzo è in a.b.s. Il paziente ha abitudini di vita sedentarie, fuma circa 10-20 sigarette al giorno, spesso consuma i pasti fuori casa e beve superalcolici saltuariamente, in genere quando è in compagnia di amici. Negli ultimi 5 anni il suo peso è incrementato di circa 2 taglie, ma si è sentito bene fino a qualche mese prima della nostra osservazione quando è iniziata a manifestarsi sonnolenza postprandiale e dispnea dopo sforzo. Nega di aver sofferto in passato di qualsiasi patologia. Gli ultimi esami ematochimici praticati dal paziente mostrano un lieve aumento della glicemia (115 mg/dl) e della trigliceridemia (185 mg/dl) a digiuno e normali livelli di creatinemia, colesterolemia e transaminasemia. Anche l esame delle urine è nella norma con assenza di glicosuria. L ECG basale e la radiografia del torace sono nella norma. Esame obiettivo Il paziente è alto 178 cm, pesa 98 kg e il suo IMC è 31 kg/m 2, la circonferenza addominale è di 108 cm. La pressione arteriosa è 140/86 mmhg e la frequenza cardiaca 85 b/min con ritmo regolare. L esame obiettivo generale e cardiovascolare è nella norma. L inchiesta alimentare rileva che il paziente introduce circa 2500 kcal/die. Esami di laboratorio e strumentali Durante il ricovero il paziente ha praticato una OGTT (75 g di glucosio per os) che ha mostrato una glicemia di 118 mg/dl a digiuno e di 160 mg/dl due ore dopo il carico. La glicemia praticata 2 h dopo il pasto abituale è stata di 146 mg/dl e l emoglobina glicosilata (HbA 1c ) è risultata nella norma (5,2%). Il profilo lipidemico a digiuno ha evidenziato una colesterolemia di 190 mg/dl, una trigliceridemia di 170 mg/dl e un colesterolo HDL di 30 mg/dl. Il paziente presentava livelli plasmatici di fibrinogeno di 410 mg/dl e concentrazioni della omocisteinemia e della microalbuminuria nel range di normalità (tab. I). L ecografia epatica ha mostrato un fegato di dimensioni lievemente aumentate, a margini regolari ed ecostruttura steatosica di grado elevato con attenuazione del fascio acustico posteriormente, assenza di lesioni focali. L ECG da sforzo è risultato nella norma (tab. II). Commento ai risultati e diagnosi Il paziente è francamente obeso, l IMC è di 31 kg/m 2 e l eccedenza ponderale è di circa 19 kg. La distribuzione del grasso è prevalentemente addominale (circonferenza addominale > 102 cm). Gli esami ematochimici, in particolare l OGTT, hanno indicato una ridotta tolleranza al glucosio e, quindi, un elevato rischio di sviluppare in futuro il diabete tipo 2. Anche la trigliceridemia, la fibrinogenemia e la pressione arteriosa sono risultati più alti dei valori auspicabili, mentre i livelli plasmatici di colesterolo HDL sono risultati inferiori ai limiti di norma- 137
Tab. I. Risultati degli esami ematochimici effettuati al ricovero e dopo 6 mesi di follow-up Esami di laboratorio Al ricovero Follow-up Glicemia 2 ore dopo il pranzo (mg/dl) Valori normali 146 < 140 HbA 1c (%) 5,2 5,0 < 6,0 OGTT (75 g di glucosio): Glicemia basale (mg/dl) 118 100 < 100 Glicemia a 2 ore (mg/dl) 160 124 < 140 Colesterolemia (mg/dl) 190 185 < 200 Trigliceridemia (mg/dl) 170 125 < 150 HDL-colesterolo (mg/dl) 30 34 > 35 Fibrinogeno (mg/dl) 410 360 160-350 Omocisteina (µmol/l) 11 10 5-16 Microalbuminuria (µg/ml) 20 18 < 30 Tab. III. Diagnosi clinica di sindrome metabolica (tre o più delle seguenti anomalie) (1) Componente Parametro Valore Obesità addominale Circonferenza addominale F > 88 cm M > 102 cm Trigliceridi > 150 mg/dl Dislipidemia HDL-colesterolo F < 50 mg/dl M < 40 mg/dl Pressione arteriosa Pressione arteriosa PAS > 130 mmhg elevata ambulatoriale PAD > 85 mmhg Glicemia a digiuno elevata Glicemia a digiuno > 110 mg/dl L assenza di familiarità per diabete non esclude che la malattia si possa sviluppare, infatti, essa è influenzata da fattori sia genetici sia ambientali, in particolare, dallo stile di vita troppo sedentario e da un alimentazione scorretta. Tab. II. Risultati degli esami strumentali effettuati al ricovero ECG da sforzo Ecografia epatica Tracciato normale Fegato di dimensione lievemente aumentata, a margini regolari ed ecostruttura steatosica di grado elevato con attenuazione del fascio acustico posteriormente; assenza di lesioni focali lità. L ecografia epatica ha evidenziato segni di steatosi compatibili con l ipertrigliceridemia e l insulino-resistenza. La normalità dell esame radiologico del torace e dell ECG a riposo e dopo sforzo hanno escluso problemi a carico dell apparato respiratorio e cardiaco. La dispnea è verosimilmente una conseguenza dell obesità. Sulla base dei parametri antropometrici, ematochimici ed emodinamici è stata posta diagnosi di sindrome metabolica in quanto il paziente presentava almeno 3 delle anomalie che caratterizzano tale condizione: obesità addominale, iperglicemia a digiuno, ipertrigliceridemia, bassi livelli di colesterolo HDL e aumento della pressione arteriosa (tab. III). Il rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari del nostro paziente è alto, se si considera che oltre alle anomalie della sindrome metabolica presenta anche un alta fibrinogenemia. Terapia Il paziente è stato dimesso con la seguente terapia: dieta ipocalorica da 1500 kcal/die ricca in fibre e a basso indice glicemico, grassi totali < 30%, acidi grassi saturi < 10% delle calorie totali giornaliere e colesterolo < 300 mg/die, moderata in NaCl; attività fisica: almeno 30 min per 5 volte a settimana di cammino a passo svelto o di altra attività fisica equivalente; astensione dal fumo di sigarette. Follow-up Dopo 6 mesi il paziente è dimagrito di 7 kg, ha raggiunto un IMC di 28,7 kg/m 2 passando dalla categoria di obesità a quella di sovrappeso. La riduzione della circonferenza addominale a 100 cm ha indicato una perdita del grasso prevalentemente a livello addominale. La pressione arteriosa si è normalizzata (130/82 mmhg). La curva da carico orale di glucosio è risultata normale e la trigliceridemia è rientrata nei valori normali, il colesterolo HDL è rimasto, tuttavia, più basso di quello auspicabile e la fibrinogenemia lievemente superiore alla norma. Il paziente riferisce di sentirsi meglio, non avverte più la 138
sonnolenza postprandiale e può salire le scale e praticare attività fisica lieve-moderata senza che compaia dispnea. Fuma ancora da 10 a 20 sigarette/die. L intervento terapeutico ha indotto un calo ponderale del 7% del peso corporeo iniziale e ha corretto in gran parte le anomalie della sindrome metabolica. Il paziente deve però continuare la terapia dietetica volta a mantenere il peso raggiunto (dieta ipocalorica da 1800-2000 kcal ricca in fibre) e il livello di attività fisica (almeno 30 min di cammino a passo svelto o di altra attività fisica equivalente per 5 giorni a settimana) perché i benefici ottenuti con il calo ponderale scompaiono se il paziente recupera peso. L astensione dal fumo di sigarette è fondamentale perché il fumo causa e peggiora il danno vascolare e contribuisce a innalzare il livello sierico di fibrinogeno nonché i lipidi plasmatici. Discussione Il riscontro anamnestico di lieve iperglicemia a digiuno imponeva una diagnosi differenziale tra ridotta tolleranza glucidica e diabete mellito tipo 2. Inoltre, la presenza contemporanea di ipertrigliceridemia e di obesità addominale poneva il sospetto che l alterazione glucidica non fosse un anomalia isolata, ma rappresentasse una delle manifestazioni cliniche della sindrome metabolica, una condizione di alto rischio cardiovascolare il cui meccanismo patogenetico è una ridotta insulino-sensibilità. Giacché la diagnosi di sindrome metabolica si pone quando un soggetto presenta contemporaneamente almeno 3 delle seguenti anomalie: obesità addominale, iperglicemia a digiuno, ipertrigliceridemia, bassi livelli di colesterolo HDL e aumento della pressione arteriosa (tab. III) (1), abbiamo misurato tutti questi parametri nel nostro paziente ed essendo almeno 3 di essi alterati abbiamo posto diagnosi di sindrome metabolica. Nonostante l ECG al ricovero fosse nei limiti della norma, la familiarità positiva per cardiopatia ischemica e la presenza di anomalie multiple del metabolismo glicolipidico, giustificano un approfondimento della funzione cardiaca mediante ECG da sforzo per escludere un eventuale cardiopatia ischemica clinicamente silente. Alcuni recenti studi condotti in pazienti diabetici e in individui con ridotta tolleranza al glucosio (RTG) hanno dimostrato che la glicemia postprandiale e l instabilità quotidiana della glicemia rappresentano potenziali fattori di rischio cardiovascolare indipendenti dal valore della stessa emoglobina glicata, parametro utilizzato per valutare il compenso glicemico degli ultimi mesi. Per questo motivo il paziente è stato sottoposto a misurazione della glicemia postprandiale oltre che della emoglobina glicata. I pazienti obesi, soprattutto se l adiposità è localizzata a livello viscerale, presentano una ridotta insulino-sensibilità che causa non solo alterazioni del metabolismo glicolipidico, ma anche dei fattori della coagulazione (per es., il fibrinogeno sierico), dell omocisteina, della microalbuminuria che non sono misurati routinariamente, ma contribuiscono a innalzare il rischio di complicanze cardiovascolari nei soggetti già ad alto rischio. Per tale motivo tali parametri sono stati investigati nel nostro paziente. È evidente quindi che il solo soffermarsi sui livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi rappresenta una visione limitata del rischio cardiovascolare nel soggetto obeso con adiposità viscerale. Il nostro paziente presentava, infatti, anche un incremento della fibrinogenemia. Bisogna inoltre valutare se esiste una compromissione epatica di tipo steatosico come spesso si osserva nei soggetti obesi in quanto essa è espressione di insulino-resistenza, infatti, esistono forti evidenze che l accumulo epatico di trigliceridi, così come a livello muscolare, riduce la sensibilità insulinica di questi tessuti. Per prevenire e/o curare le anomalie del metabolismo glicidico (RTG, diabete) e la sindrome metabolica è necessario correggere lo stile di vita. I fattori correlati allo sviluppo di questa patologia sono: 1) sovrappeso, 2) sedentarietà, 3) alto consumo di glucidi ad alto indice glicemico e basso consumo di fibre e 4) eccessivo consumo di acidi grassi trans o a basso rapporto insaturi/saturi. Questi fattori sono molto diffusi tra le popolazioni dell Occidente, pertanto, l impatto di un intervento diretto alla loro correzione è potenzialmente enorme, giacché uno studio osservazionale, condotto su donne americane, ha dimostrato che solo il 3,4% della popolazione osservata si trova nella categoria di basso rischio per lo sviluppo di diabete tipo 2 in relazione alle proprie abitudini di vita. Si stima che la correzione di abitudini di vita erronee riduca l incidenza di diabete nella popolazione di oltre l 87%. Attualmente due studi d intervento, condotti in individui con ridotta tolleranza glucidica e quindi ad alto rischio di sviluppare diabete tipo 2, hanno valutato gli effetti di un approccio multifattoriale, basato su riduzione ponderale e incremento dell attività fisica, nella prevenzione del diabete (2-4). Questi studi dimostrano che una moderata riduzione ponderale (5-7%) e un lieve aumento dell attività fisica (almeno 30 minuti al giorno) riducono di circa il 58% l incidenza di diabete tipo 2. Inoltre, l attività fisica rappresenta un modo efficace per aumentare i livelli di colesterolo HDL, la frazione lipoproteica che ha un ruolo protettivo nei confronti delle malattie cardiovascolari. 139
In questo caso c è l indicazione a una dieta ipocalorica (1500 kcal/die, cioè ridotta di circa 1000 kcal rispetto a quella abituale calcolata dall analisi del 7-day food record del paziente). La riduzione di 1000 kcal/die induce un calo ponderale di circa 1 kg di peso a settimana. Tale perdita di peso è dovuta a un dispendio energetico di circa 7000 kcal (ossidazione di tessuto adiposo e massa magra) che divise per i 7 giorni della settimana significano un deficit calorico giornaliero di 1000 kcal. Il paziente per raggiungere un IMC normale, cioè di 25 kg/m 2, deve perdere circa 19 kg, ciò però non è necessario nella maggior parte dei casi in quanto, come prima menzionato, gli studi disponibili dimostrano che una riduzione ponderale moderata (5-7%) è in grado di migliorare la gran parte delle alterazioni metaboliche associate al sovrappeso. Il paziente deve astenersi dal consumo di bevande alcoliche non solo per ridurre l introito calorico, ma anche per correggere l ipertrigliceridemia che è fortemente influenzata dall alcol. Il consumo di grassi va limitato sia perché ad alto valore calorico sia perché un aumento del consumo di grassi totali, in particolare un aumento del consumo di acidi grassi saturi, si associa a incrementi significativi dei livelli del colesterolo plasmatico, a un peggioramento dell insulino-sensibilità e, quindi, a un aumento del rischio cardiovascolare. Viceversa gli acidi grassi polinsaturi e gli acidi grassi monoinsaturi della dieta, questi ultimi presenti nell olio d oliva (importante componente della dieta mediterranea), esercitano un effetto protettivo nei riguardi delle malattie cardiovascolari; ovviamente questo effetto protettivo è presente quando gli acidi grassi monoinsaturi e polinsaturi vengono sostituiti a quelli saturi. Si raccomanda, inoltre, un consumo di pesce almeno 3 volte la settimana perché tale frequenza di consumo si associa a un più basso rischio cardiovascolare (5, 6). La dieta deve contenere alimenti ricchi in fibre vegetali, particolarmente del tipo solubile, in quanto è dimostrato che l aumento di almeno 5 g di fibre solubili al giorno, riduce del 10% l incidenza e la mortalità per malattie cardiovascolari e lo sviluppo di diabete tipo 2. L effetto benefico della dieta ricca in fibre sul rischio di diabete e delle malattie cardiovascolari è dovuto sia a un migliore controllo della glicemia, soprattutto nel periodo postprandiale sia a una riduzione della colesterolemia (7, 8). Essa migliora il compenso glicemico nel paziente con diabete conclamato, infatti, la maggior parte degli alimenti ricchi in fibre vegetali solubili hanno un basso indice glicemico, in genere inferiore a 50. La dieta ricca in fibre aiuta anche a ridurre il peso corporeo, infatti, le fibre non sono digerite, non apportano calorie e aumentano il senso di sazietà. Inoltre, l aumentato consumo di fibre migliora anche la sensibilità insulinica. L alterata sensibilità insulinica è importante nei pazienti diabetici, e anche nella popolazione generale, perché essa determina un aumento del rischio cardiovascolare mediato in gran parte dall associazione dell insulinoresistenza con la sindrome metabolica. Anche il contenuto di sale della dieta va moderato, in quanto il sodio induce un aumento dei livelli di pressione arteriosa che contribuisce ad aumentare il rischio cardiovascolare, soprattutto nei soggetti sodio-sensibili. Il paziente può consumare i pasti fuori casa purché la scelta delle pietanze rientri tra quelle indicate. Un utile accorgimento è quello di evitare primi piatti a base di panna, besciamella e di altri salse ricche in grassi animali, di preferire pietanze semplici e contorni abbondanti di verdure che possano essere condite a tavola con olio extravergine d oliva, preferire secondi piatti a base di pesce o carne magra ed evitare di consumare bevande alcoliche e zuccherate (a eccezione di un bicchiere di vino ai pasti), concludere il pasto con frutta fresca piuttosto che con un dolce o un gelato. Il fumo di sigarette va abolito perché è un altro fattore di rischio cardiovascolare che si aggiunge a quelli già presenti (ridotta tolleranza glucidica, ipertrigliceridemia, bassi livelli di colesterolo HDL e obesità). In accordo alle raccomandazioni dell American Diabetes Association per la prevenzione del diabete tipo 2 (9) e del Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (1) per la correzione delle anomalie metaboliche della sindrome metabolica, abbiamo sottoposto il paziente a un intervento di modifica dello stile di vita che è risultato efficace a ridurre il peso corporeo e a controllare la maggior parte delle anomalie metaboliche. Tale intervento, per i suoi benefici globali sulla salute dell uomo, rappresenta attualmente l intervento di prima scelta. Infatti, tale intervento è molto più efficace a prevenire e/o ritardare la comparsa del diabete tipo 2 rispetto al trattamento farmacologico con metformina o acarbose. Inoltre, la terapia con farmaci ha lo svantaggio di dover essere monitorata, non è scevra da effetti collaterali e, spesso, in alcuni pazienti è controindicata. Nel caso poi della sindrome metabolica, la correzione farmacologica delle anomalie metaboliche, richiede, rispetto all intervento sullo stile di vita, l utilizzo di più farmaci, per esempio l associazione di un antipertensivo e di un ipolipidemizzante ecc., con lo svantaggio di esporre il paziente a un maggior numero di effetti collaterali e di aumentare la spesa sanitaria. C è anche il rischio che il paziente, rassicurato dalla terapia farmacologica, non aderisca al regime dietetico consigliato e perseveri in uno stile di vita sedentario. 140
In conclusione, esistono sufficienti evidenze cliniche che suggeriscono di utilizzare la terapia farmacologica solo quando necessario, come supporto all intervento sullo stile di vita e mai in sua sostituzione. Flow-chart diagnostico-terapeutica Uomo di 42 anni che da qualche mese lamenta sonnolenza postprandiale e dispnea soprattutto quando sale le scale, ma anche per lievi sforzi fisici Bibliografia 1. NCEP (2001): Executive summary of the third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285, 2486-2497, 2001 2. Tuomìlehto J, Undstròm J, Eriksson JG et al. for the Finnish Diabetes Prevention Study Group: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344, 1343-1350, 2001 3. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346, 393-403, 2002 4. Pan X-P, Li G-W, Hu Y-H et al: Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 20, 537-541, 1997 5. Riccardi G, Giacco R, Rivellese AA: Dietary fat, insulin sensitivity and metabolic syndrome. Clin Nutr 23, 447-456, 2004 6. Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K et al: Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: the KANWU study. Diabetologia 44, 312-319, 2001 7. Salmeron J, Manson JE, Stampfer MJ et al. Dietary fibre, glycemic load and risk of non insulin dependent diabetes mellitus in women. JAMA 277, 472-477, 1997 8. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ et al: Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 345, 790-797, 2001 9. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2004. Prevention or Delay of type 2 Diabetes. Diabetes Care 27 (suppl 1), S47-S54, 2004 Anamnesi Esame obiettivo Esami di laboratorio e strumentali Diagnosi Terapia Negli ultimi cinque anni incremento ponderale e negli ultimi due anni rilievo saltuario di lieve iperglicemia e ipertrigliceridemia a digiuno. Fumatore di circa 20 sigarette/die IMC di 31 kg/m 2, circonferenza addominale di 108 cm OGTT: glicemia basale di 118 mg/dl e, due ore dopo il carico, di 160 mg/dl. Trigliceridemia 170 mg/dl, colesterolo HDL 30 mg/dl e fibrinogeno sierico 410 mg/dl. Rx torace ed ECG da sforzo nella norma; all ecografia epatica steatosi di grado elevato Sindrome metabolica, RTG Dieta ipocalorica e incremento dell attività fisica. Sospensione del fumo di sigarette Corrispondenza a: Prof. Gabriele Riccardi, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell Università degli Studi di Napoli Federico II, Via Pansini 5, 80131 Napoli Pervenuto in Redazione l 8/9/2004 Accettato per la pubblicazione il 15/9/2004 Follow-up Calo ponderale del 7% del peso corporeo iniziale. Normotolleranza alla curva da carico orale di glucosio. Trigliceridemia nella norma e colesterolo HDL basso 141