Michela Donadio Responsabile SSCVD Oncologia Medica Senologica Breast Unit AOU Città della Salute e della Scienza

Approfondimento clinico del tumore della mammella, nuove linee di indirizzo per la diagnosi, la stadiazione e la cura Michela Donadio Responsabile SSCVD Oncologia Medica Senologica Breast Unit AOU Città della Salute e della Scienza

DIAGNOSI RADIOLOGICA ISTOLOGICA Cardoso F, Eur J Cancer 2012

Mammografi Digitali Mammografo digitale Selenia Hologic con detettore a pieno campo (Full-Field 24x29cm) Istallazione Giugno 2008 Mammografo digitale Selenia Dimensions con funzionalità doppia: bidimensionale e tridimensionale con TOMOSINTESI Istallazione Ottobre 2009

Esaote Technos Ecografi Elastosonografia Esaote MyLab 25 Logos Hitachi EUB

Agobiopsia percutanea con sistema MAMMOTOME [VACUUM-ASSISTED CORE BIOPSY] Dispositivo per l aspirazione forzata e movimento della sonda Tavolo Fischer con braccio dedicato per la guida stereotassica In uso nella nostra struttura dal 2004

Caso #1: storia clinica (2014) ANAMNESI FAMILIARE: Zia paterna carcinoma della mammella a 45 anni. ANAMNESI GINECOLOGICA PARA 2002, menarca a 12 anni. Cicli sempre regolari. EP per 18 anni. IUD per 2 anni. UM: 01/11/2010. ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA: Tonsillectomia; Appendicectomia, Non fumo, non alcol, non stupefacenti, Mutazione del fattore V di Leiden in eterozigosi. ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA : 28/09/2014: Mammografia bilaterale: microcalcificazioni su area di 2 cm Q2 mammella destra meritevoli di agobiopsia vacuum-assisted (VAAB) 13/10/2014: Agobiopsia VAAB in Q2 mammella destra: DIN3 e DIN1B 12/12/2014: Visita senologica: Si programma intervento chirurgico di ampia resezione Q2 mammella destra su repere con BNLS previa esecuzione di RMN mammaria bilaterale

RISONANZA MAGNETICA Nuovo tomografo per Risonanza Magnetica PHILIPS Achieva da 1,5 Tesla con bobina dedicata multicanale, con dispositivo per agobiopsie mammarie Rm guidate. Installazione in Giugno 2009

Caso #1: RM della mammella, stadiazione locale prechirurgica (12/12/2014) RM della mammella: In corrispondenza delle microcalcificazioni note in Q2 di dx si osserva un'area di impregnazione segmentaria ed asimmetrica, del diametro di 25mmx25mm. Non si osservano segni di interessamento del piano profondo e del complesso areola-capezzolo. A carico del cavo ascellare bilateralmente non si rilevano linfonodi di dimensioni patologiche. CONCLUSIONI: reperto compatibile con lesione evolutiva in Q2 di dx. INDICAZIONI: escissione chirurgica

Work up iniziale Visita Clinica Mammografia ed ETG mammaria + biopsia e AA (fattori prognostici) Malattia operabile Malattia localmente avanzata Se cn0: Stadiazione preoperatoria: RX Torace ed ETG addome, no scintigrafia ossea in pz asintomatiche (valutaz. fattori prognostici) Se cn1: Stadiazione con RX Torace, ETG addome, Scintigrafia ossea TC total body, scintigrafia ossea NON INDICATA LA PET NEL WORK UP INIZIALE LE Schnipper JCO 2012; 30:1715

Percentage survival at 5 years by size of primary tumor and number of nodes involved

La scelta della terapia dalla combinazione di molteplici elementi FASI DI MALATTIA e OBIETTIVI TERAPEUTICI Neoadiuvante Adiuvante Metastatica Ca localmente avanzato non operabile o per donne con diametro tumorale che controindica una chirurgia conservativa OBIETTIVI 1. Migliorare opzioni chirurgiche 2. Migliorare sopravvivenza 3. Ottenere Risposta Patologica Completa: Endpoint predittivo di vantaggio in sopravvivenza Paziente operata radicalmente OBIETTIVO Migliorare la sopravvivenza Ricaduta di malattia dopo chirurgia radicale Malattia mammaria con mts sincrone OBIETTIVI 1. Controllo dei sintomi e miglioramento QoL 2. Ottenimento risposta (RP RC - SD) 3. Miglioramento in OS 4. Miglioramento del TTP

Carcinoma della mammella

Prevenzione, terapie adiuvanti e riduzione della mortalità Berry D.A. NJEM 2005

Carcinoma della mammella

La scelta della terapia TRATTAMENTO ADIUVANTE Donne operate e potenzialmente guarite: Si assume che: - esista residuo di malattia microscopica - residuo con le stesse caratteristiche del primitivo che ne riflettono la responsività ai trattamenti STIMA DEL RISCHIO INDIVIDUALE Fattori prognostici Fattori predittivi di risposta : HER2 e RE Chemioterapia Ormonoterapia Herceptin ARMI A DISPOSIZIONE

Fattori Prognostici e Predittivi Fattori Prognostici Sopravvivenza Fattori Predittivi Numbero di linfonodi N/A Dimensioni Tumorali N/A Grado istologico N/A Attività proliferativa (Ki67) Migliore risposta alla CT ER ± PR + Ormonoterapia HER2 + Targeted therapies Età N/A Invasione vascolare N/A Micrometastasi N/A I Recettori ormonali e l HER2 sono fattori prognostici E predittivi

GIC «POST» GIC POST operatorio Proposta trattamento adiuvante Chemioterapia Chemioterapia e ormonoterapia RT se indicata Ormonoterapia Follow-up

Ruolo del patologo TRATTAMENTO MEDICO ADIUVANTE NEL CARCINOMA MAMMARIO INIZIALE La biologia del tumore diventa sempre più importante e sembra sovrastare il panorama dell anatomia patologica Il patologo deve saperla fare bene: controlli di qualità Il patologo deve saperla interpretare bene: patologo dedicato Deve saperla usare bene: RICERCARE L APPROPRIATEZZA: NON SPRECARE TEST MOLECOLARI PER NULLA ESSERE IMPRESCINDIBILI DAL CONFRONTO MULTIDISCIPLINARE CONTINUO

Il trattamento adiuvante del carcinoma della mammella L ORMONONOTERAPIA ADIUVANTE

Neoplasie ormono - dipendenti Tra più di un milione di donne con cancro della mammella diagnosticato ogni anno, circa 700.000 hanno una malattia a recettori ormonali positivi La gestione ottimale di queste pazienti è un obiettivo significativo della ricerca clinica

Neoplasie ormono - dipendenti Parliamo di circa il 70% delle nostre pazienti VARIABILITA Età Rischio iniziale di ricaduta Tolleranza al trattamento Terapia ormonale adiuvante: Trattamento irrinunciabile per queste pazienti

Neoplasie ormono - dipendenti Esposte ad un rischio di recidiva che persiste ELEVATO per anni dopo la diagnosi iniziale Nella gestione delle pazienti endocrino responsive ci si pongono domande anche sulla esecuzione del followup E necessario porre molta attenzione a sintomi sospetti anche dopo anni dalla diagnosi La terapia ormonale adiuvante incide profondamente sulla Qualità di vita della paziente con durate di trattamento sino a completare 5-10 anni di terapia con impatto fisico e psicologico dei trattamenti

Neoplasie ormono - dipendenti Recettori positivi Recettori negativi Analisi condotta su 3585 pazienti affette da carcinoma della mammella nell ambito di 7 Trial clinici ECOG Intervallo anni 0-12-year, HR per ricaduta maggiore per le pazienti ER-negative rispetto alle ER-positive (P <.00001) Picco di ricadute precoce nella malattia a recettori negativi Intervallo anni 3-4 il rischio si sovrappone per i due gruppi ed oltre il 5 anno si mantiene maggiore per le pazienti a recettori ormonali positivi (P =.00002) Saphpner JCO 1996

Ormonoterapia adiuvante Ormonoterapia adiuvante in premenopausa Durata del trattamento ormonale adiuvante Prevenzione della perdita della funzione ovarica indotta da chemioterapia Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa

Ormonoterapia adiuvante: opzioni di trattamento 1. TAMOXIFENE per 5 anni 2. TAMOXIFENE per 5 anni seguito da TAMOXIFENE per ulteriori 5 anni 3. TAMOXIFENE per 5 anni seguito da INIBITORE AROMATASI per ulteriori 5 anni 4. TAMOXIFENE + LH-RH ANALOGHI per 5 anni 5. EXEMESTANE + LH-RH ANALOGHI per 5 anni Valutazione basale: Stato menopausale Profilo di rischio Comorbilità Dopo 5 anni valutazione: Effetti collaterali Stato menopausale Profilo di rischio

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA Studi SOFT e TEXT Ruolo di Exemestane (EXE) e Soppressione Ovarica (OS) in adiuvante in premenopausa TEXT + SOFT (EXE vs TAM) + OS SOFT TAM vs TAM + OS

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA Disegno degli studi Trial multicentrici US, arruolamento 11/2003-04/2011 completo disegno statistico TEXT (N=2672) Premenopausa 12 sett da chirurgia Indicazione a OFS CT oppure no CT programmata SOFT (N=3066)) Premenopausa 12 sett da chirurgia No CT Oppure Premenopausali a 8 mesi dal termine CT R A N D O M R A N D O M Tamoxifene+OFS x 5 anni Exemestane +OFS x 5 anni Strata N e CT Tamoxifene x 5 anni Tamoxifene+OFS x 5 anni Exemestane +OFS x 5 anni Strata N, CT e modo OFS Pubblicazione n. 1 TEXT + SOFT, analisi congiunta (N=4690) EXE vs TAM Pubblicazione n. 2 SOFT, ruolo LHRH-a

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA Età mediana 43 anni N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA > 95% Overall Survival N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA 1000 pazienti, età mediana 40 aa N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA A tutte le donne in premenopausa dovrebbe essere proposta la soppressione ovarica? La soppressione ovarica con LH RH analoghi ha un valore aggiunto nel ridurre il rischio di recidiva nelle situazioni a maggior rischio, specie in pazienti di età inferiore a 35 anni e in pazienti trattate con chemioterapia adiuvante

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA N. E. Davidson; St Gallen 2015. O. Pagani; NEJM 2014

TEXT + SOFT (EXE vs TAM) + OS EP1 DFS Follow-up 5,7 anni Vantaggio in DFS (differenza del 3,8% a 5 anni) per EXEMESTANE +SOPPRESSIONE OVARICA Non beneficio in sopravvivenza Non sottogruppi differenti

TEXT + SOFT (EXE vs TAM) + OS Safety SOFT TAM vs TAM + OS

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA Conosciamo le tossicità e gli effetti tardivi dei trattamenti ormonali? Negli studi TEXT e SOFT dall analisi dei patient reported outcome (questionari di QoL comprendente vari indicatori relativi ai sintomi al basale, ogni 6 mesi per 2 anni e ogni anno negli anni da 3 a 6) non emergono sostanziali differenze tra Tamoxifene ed Exemestane associati alla soppressione ovarica con LH RH analoghi. Mancano informazioni sugli effetti a lungo termine

Farmaci innovativi e rilevanza clinica Il carcinoma della mammella

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA Nella pratica clinica. nelle donne con ca mammario ormonoresponsivo La combinazione OS+ IA rappresenta una possibile e valida opzione terapeutica basata sull evidenza Attenzione alle tossicità e alla salute dell osso! Valutazione del rapporto rischio- beneficio nella singola paziente: «personalizzazione!» Indispensabile un follow-up più lungo per verificare il beneficio della OS+IA sulle ricadute a distanza, sulla sopravvivenza e per valutare la tossicità a lungo termine in queste giovani donne

Ormonoterapia adiuvante Ormonoterapia adiuvante in premenopausa Durata del trattamento ormonale adiuvante Prevenzione della perdita della funzione ovarica indotta da chemioterapia La qualità di vita delle pazienti: obesità, dieta ed attività fisica

Ricaduta dopo 5 anni di Tam

Neoplasie ormono - dipendenti Recettori positivi Recettori negativi Analisi condotta su 3585 pazienti affette da carcinoma della mammella nell ambito di 7 Trial clinici ECOG Intervallo anni 0-12-year, HR per ricaduta maggiore per le pazienti ER-negative rispetto alle ER-positive (P <.00001) Picco di ricadute precoce nella malattia a recettori negativi Intervallo anni 3-4 il rischio si sovrappone per i due gruppi ed oltre il 5 anno si mantiene maggiore per le pazienti a recettori ormonali positivi (P =.00002) Saphpner JCO 1996

Accrual dal 1996 al 2005 da 36 Paesi 12894 donne randomizzate a continuare TAM fino a 10 aa o stop 6486 donne con RE positivi (solo 10% in premenopausa) Lancet, 2012

Riduzione delle recidive e della mortalità per tumore nelle donne trattate per 10 anni Lancet, 2012

Conclusioni practice-changing

Letrozolo dopo 5 anni di TAM più efficace nelle donne in premenopausa Differenza in DFS a 4 aa 10% in pre vs 3,3 % in postmenopausa di Goss PE, Ann Oncol 2013

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA Qual è la durata del trattamento ormonale adiuvante? Prolungare la terapia ormonale per un totale di 10 anni dovrebbe essere un opzione da considerare per pazienti in premenopausa con linfonodi ascellari positivi o con altre caratteristiche biologiche sfavorevoli Inibitori delle aromatasi dopo 5 anni di tamoxifene nelle donne post-menopausali al termine del tamoxifene Considerare TAM per 10 anni nelle donne pre-menopausali al termine del tamoxifene

1. TERAPIE GONADOTOSSICHE Danno vascolare Induzione diretta dell apoptosi di follicoli e ovociti < 40 anni 22-61% Tam > 40 anni 22-61% RISCHIO DI AMENORREA PERMANENTE 1. Età > 40 anni 60-97% 2. Ormonoterapia Analoghi GnRH > 40 anni 30% 3. Chemioterapia Classe e dosaggio del farmaco 9-75%

AMENORREA PERMANENTE La fertilità può essere compromessa pur in presenza di un attività ciclica mestruale (pool follicolare deteriorato) anche per la possibile insorgenza di menopausa precoce (pool follicolare ridotto)

TECNICHE SPERIMENTALI TECNICHE CONSOLIDATE 2. TECNICHE DI PRESERVAZIONE FERTILITA Crioconservazione di ovociti maturi Crioconservazione di embrioni Crioconservazione di tessuto ovarico Soppressione ovarica con analoghi del GnRH

Età della paziente e sua riserva ovarica Tipo di terapia pianificata Rischio di metastasi alle ovaie Presenza di un partner al momento della diagnosi Tempo disponibile prima dell inizio del trattamento

Soppressione ovarica con analoghi GnRH Razionale: i farmaci citotossici colpiscono in particolare i tessuti a rapido turn-over cellulare inducendo l inibizione gonadica si protegge il tessuto ovarico Durante il trattamento chemioterapico, anche in combinazione con altre strategie Metodo semplice ed economico Potenziale preservazione non solo della fertilità ma dell intera funzione ovarica Risultati promettenti in studi clinici di fase III

218 pazienti affette da tumore alla mammella non ormonoresponsivo CT + Goserelin vs CT PZ GOSERELIN + CT: FALLIMENTO OVARICO : 8% (vs 22%) (odds ratio, 0.30; 95% IC, 0.09 to 0.97; two-sided P=0.04) GRAVIDANZA: 21% (vs. 11%, P=0.03) MIGLIORE DISEASE-FREE SURVIVAL (P=0.04) e OVERALL SURVIVAL (P=0.05) Moore, New England Journal of Medicine, 2015

PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONALITÀ OVARICA E nella pratica clinica? Offrire a tutte le donne interessate alla preservazione della fertilità la possibilità di effettuare un counselling presso un centro specializzato per la riproduzione La somministrazione di LH-Rh analogo prima della CT è una opzione «sicura» per preservare la funzionalità ovarica e la fertilità, che può essere impiegata insieme alle tecniche tradizionali (criopreservazione degli ovociti) Può essere impiegata anche nelle donne non interessate ad una futura gravidanza per proteggere le ovaie ed evitare sintomi menopausali e perdita di BMD

La preservazione della fertilità è un tema di importanza fondamentale per tutte le giovani donne con diagnosi di cancro Un counselling precoce e adeguato dovrebbe essere garantito a tutte le pazienti a rischio di perdere la propria fertilità Il clinico deve avviare con le pazienti una serena e corretta comunicazione, in collaborazione con un gruppo multidisciplinare

INIBITORI DELL AROMATASI in postmenopausa: Confronto con Tamoxifene Randomisation TAMOXIFEN ANASTROZOLE BIG 1-98 2 years 2 years 5 years 5 years 3 years 3 years LETROZOLE ATAC 5 years 5 years EXEMESTAN 5 years PLACEBO IES 2 3 years 2 3 years 2 3 years ARNO 2 years 3 years 3 years ABCSG-8 2 years 3 years 3 years ITA 2 3 years 2 3 years 2 3 years MA. 17 5 years 5 years 5 years 5 years

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN POST-MENOPAUSA H. J. Burstein; St Gallen 2015

Neoplasie ormono - dipendenti Cosa abbiamo imparato da tutti i trials clinici di trattamento adiuvante con inibitori dell aromatasi ovvero qual è la strategia di terapia endocrina più efficiente?

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN POST-MENOPAUSA H. J. Burstein; St Gallen 2015

14 St Gallen Conference: Consensus Session

Qualità di vita La terapia ormonale adiuvante può avere un importante e prolungato impatto sulla qualità di vita delle pazienti dal punto di vista fisico e psicologico Tra i criteri di scelta di una terapia ormonale, importante la valutazione dell impatto degli specifici effetti collaterali sulla singola paziente

QOL after breast cancer Many of breast cancer (BC) survivors suffer from symptoms, which result directly from BC treatment with tamoxifen, aromatase inhibitors, ovarian suppression. These women experience: - Vasomotor symptoms (hot flashes, night sweats, palpitations) - Vaginal dryness - Sexual dysfunction - Cognitive dysfunction - Poor sleep and tiredness - Osteoporosis.. - Fertility problems Up to 20% of BC patients consider stopping or actually cease endocrine therapy. Hickey, Ann Oncol 2008 Loprinzi, Lancet Oncol 2008

Terapia ormonale e compliance: perchè ha interrotto la terapia? Motivazione Early discontinuers (<12m) Late discontinuers (>12m) Significatività Effetti collaterali 43 % 24 % P=0.0001 Altre ragioni 56 % 74 % P=0.0001 Altre ragioni: paura degli effetti collaterali convinzione di essere guarito non so Owsu et al., JCO 2008

Risks and benefits of endocrine therapy TAMOXIFEN AROMATASE INHIBITORS Venturini M, Del Mastro L, Cancer Treat Rev 2006

TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi Durante il trattamento per carcinoma mammario dobbiamo ricordarci della salute dell osso Associare una terapia con bifosfonati se le pazienti presentano osteoporosi o altri fattori di rischio Oltre alla terapia farmacologica ricordiamoci di indagare gli altri fattori di rischio e riduciamoli

INQUADRAMENTO DEL PROBLEMA Circa il 40% delle pazienti sottoposte a trattamento con IA andrà incontro all insorgenza di sintomi dolorosi artromialgici Sintomatologia che nella maggior parte delle pazienti compare entro i primi mesi dall inizio del trattamento, con intensità da lieve a moderata; in una minoranza di pazienti (< 5%) può insorgere in forma più grave con dolori spesso refrattari ai normali trattamenti analgesici I dolori artromialgici rappresentino la prima causa di ridotta aderenza alla terapia, con il rischio di una potenziale riduzione di efficacia della terapia stessa Al momento non sono disponibili linee guida condivise per il trattamento di questo evento avverso, non avendo a disposizione approcci terapeutici efficaci e validati in studi clinici specifici

Nelle pazienti trattate con IA, l artromialgia si presenta in genere bilateralmente, con dolore simmetrico nei punti di inserzione muscolare e rigidità mattutina, che tendono ad attenuarsi con il movimento. Al quadro si associano spesso disturbi del sonno

DA CHIARIRE Estrogeni ad effetto antinocicettivo periferico con ruolo nella modulazione centrale del dolore Con la soppressione estrogenica da IA si modifica la soglia del dolore: ciò comporta la percezione del tono muscolare stesso con contratture muscolari riflesse. Queste ultime sono alla base della sensazione di dolore alle articolazioni e causa della rigidità mattutina in corso di IA

Supplementazione con vitamina D - dose di carico pari a 300.000 UI di colecalciferolo per os, per 2 giorni consecutivi, - mantenimento con 100.000 UI (1 fiala al mese) per os. La Vit D, oltre a essere indispensabile per il mantenimento della salute ossea, potrebbe essere di beneficio in particolare anche nelle pazienti con dolori articolari, grazie al suo potenziale effetto antalgico

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 NEGATIVA

4 marcatori immunocitochimici Recettori estrogeni Recettori progesterone HER2 Indice di prolifer (Ki67) 500 geni 5 sottotipi intrinseci

Il carcinoma della mammella: una malattia biologicamente eterogenea 51% 16% 7% 20% Perou et al. Nature 2000 Winer, Educational Book ASCO 2005

St Gallen 2011, 2013, 2015 <20%

ANATOMIA PATOLOGICA: RUOLO DEL KI67 G. Viale; St Gallen 2015

Misura quantitativa della proliferazione L utilità clinica di queste firme geniche è largamente ristretta alla malattia ER positiva E possibile che diventeranno molto importanti nell identificare il gruppo di neoplasie a basso rischio di ricaduta, usualmente con attività proliferativa molto bassa, usualmente non responsive alla chemioterapia

Misura quantitativa della proliferazione Differenziare le neoplasie Luminal A e B può consentire una più accurata selezione delle pazienti candidate alla chemioterapia adiuvante nell ambito della malattia ormonosensibile Nella pratica clinica, la possibilità di individuare queste due diverse patologie si avvale di strumenti sub-ottimali: - Ki-67: viene usato ma è influenzato dalla assenza di riproducibilità interlaboratorio e nella definizione dei cut-off - Grading Tumorale: può essere utilizzato sebbene è ancora un problema classificare le neoplasie G2

QAP: quality assurance programs

Chemotherapy: Yes, No or Maybe Generally Yes Generally No High grade High Ki67 Weak ER and PR Unfavorable signature Luminal B or surrogate Early recurrence risk Low grade Low Ki67 Strong ER and PR Favorable signature Luminal A or surrogate Late recurrence risk

Chemotherapy: Yes, No or Maybe Non dimenticare la paziente! Età avanzata Caratteristiche della paziente Comorbidità importanti Preferenze della paziente

CT ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 NEGATIVA NEI CARCINOMI LUMINAL B Antracicline e Taxani rimangono i farmaci di riferimento NEI CARCINOMI TRIPLO NEGATIVI Antracicline e Taxani rimangono i farmaci di riferimento L aggiunta del platino non andrebbe considerata per tutte le pazienti I regimi a base di platino sono da considerare per le pazienti BRCA mutate

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 POSITIVA

La scelta della terapia: SETTING ADIUVANTE Nel trattamento adiuvante della carcinoma mammario HER2+, il trastuzumab è un farmaco cardine, in quanto ha radicalmente migliorato la prognosi delle pazienti con malattia HER2 + Il trastuzumab è approvato nel trattamento delle pazienti N+ e in quelle N0 ma con T >1 cm, sebbene il suo utilizzo debba essere valutato anche nelle pazienti N0 con T< 1 cm ma ad alto rischio di ricaduta I risultati dei trials HERA e PHARE hanno confermato la durata standard del trattamento, che è attualmente di 12 mesi Nelle pazienti anziane???

Trastuzumab nei tumori di piccole dimensioni, N0 Dimensioni Indicazione Forza/Grado NCCN 1 pt1a Considerare soprattutto se ER/PgR negativo Valutare beneficio assoluto e rischio di tossicità cardiaca II, B SAN GALLE N 2 pt1mic-pt1a Generalmente non indicato sotto i 5 mm Non definito ESMO 3 pt1a-b Da considerare, soprattutto nelle pazienti con ER/PgR negativo AIOM 4 pt1mic-pt1a Non indicato trastuzumab (tuttavia considerare Grading, Ki67, età e comorbidità). IV, B Non definito 1 2 3 4 V. 3. 2013

Circa 50% tumori inferiori a 1 cm Studio multicentrico su 406 pz con Paclitaxel per 12 settimane e Trastuzumab per 9 mesi FU mediano 4 anni Sopravvivenza libera da ricaduta a 3 anni è stata del 98,7% Non cardiotossicità (0,5% scompenso cardiaco) Tolaney S, NEJM 15

CT ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 POSITIVA Chiara Saggia Oncologia AOU Maggiore della Carità - Novara M. Piccart-Gebhart; St Gallen 2015

CT ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 POSITIVA Sono state osservate solo 12 recidive di malattia di cui 2 mts a distanza Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni del 98,7% Nelle pazienti in stadio I il trattamento con trastuzumab + taxolo è associato ad un rischio di recidiva precoce del 2% mentre il 6% delle pazienti hanno interrotto il trattamento chemioterapico per eventi avversi (fatigue, diarrea e neuropatia) Questo studio sembrerebbe ovviare alle difficoltà di arruolare pazienti con basso rischio di recidiva in trial di fase III che richiederebbero migliaia di pazienti per un confronto tra chemioterapici S.M. Tolaney NEJM, 2015; T.K. Burky, Lancet Oncol 2015

14 St Gallen Conference: Consensus Session Tumori in stadio I

UNA NOVITA : TRASTUZUMAB SOTTOCUTE

TRASTUZUMAB SOTTOCUTE Una novità nel setting adiuvante e anche neoadiuvante riguarda la formulazione sottocutanea del trastuzumab, i cui dati provengono dallo studio HannaH la somministrazione SC rispetto a quella EV non è inferiore in termini di farmacocinetica ed efficacia 596 pazienti il tasso di prc è indipendente dal peso corporeo il profilo di tossicità è il medesimo indipendentemente dalla modalità di somministrazione e dal peso corporeo Tra le due modalità di sommministrazione, non vi è una differenza significativa in termini di costo del farmaco, ma con l Herceptin sc si ha un risparmio di risorse

Trastuzumab sottocute: posologia e modalità di somministrazione Trastuzumab sottocute è stato approvato da AIFA nell Agosto 2014. La dose raccomandata per la formulazione sottocutanea è 600 mg/5ml indipendentemente dal peso del paziente. Non è richiesto nessun aumento della dose. La dose di 600 mg deve essere somministrata unicamente mediante iniezione sottocutanea di 2.5 minuti. Il sito di iniezione deve essere alternato tra la coscia sinistra e la coscia destra. Le nuove iniezioni devono essere somministrare ad almeno 2.5 cm dal precedente punto di iniezione. Vacher Cancer Chemoter Pharmacol 2013

Eventi avversi più frequenti durante il trattamento chemioterapico rispetto al trastuzumab da solo in mantenimento Eventi cardiaci sovrapponibili tra CT concomitante e sequenziale Ad un FU di 2 anni, incidenza eventi avversi G3 e G4 sovrapponibile tra Trastuzumab sottocute ed endovena Non aumento di tossicità con Trastuzumab sc nelle pazienti con basso peso corporeo

IL TRASTUZUMAB SOTTOCUTE NELLA NOSTRA REALTA

La scelta della terapia: SETTING NEOADIUVANTE Il trattamento del carcinoma mammario in fase neoadiuvante attualmente prevede l utilizzo di chemioterapia e Trastuzumab Recentemente però il Chmp dell Ema ha dato parere favorevole all approvazione del Pertuzumab per il trattamento neoadiuvante, sulla base dei dati di risposta patologica degli studi NEOSPHERE e TRYPHAENA ER+ and/or PgR + (%) Operable (%) Inflammatory (%) Ref NEOSPHERE 47-48 60-63 5-9 Gianni, Lancet Oncol 2012 TRYPHAENA 46-53 63-72 5-7 Schneeweiss, Ann oncol 2013

Cosa è cambiato nella terapia di I linea? La terapia standard è da anni trastuzumab ma pertuzumab e lo studio CLEOPATRA hanno rivoluzionato la I linea di trattamento Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Subdomain IV Trastuzumab does not inhibit ligand-activated HER2 dimerisation Trastuzumab prevents HER2 activation by extracellular domain shedding Trastuzumab inhibits ligand-independent HER2 signalling and flags cells for destruction by the immune system Dimerisation domain Pertuzumab inhibits ligand-activated HER2 dimerisation Pertuzumab flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab suppresses multiple HER signalling pathways, leading to a more comprehensive blockade of HER2-driven signalling Cho et al. Nature 2003;421:756 760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550 1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317 328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343 2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330 9336

Neosphere: study design Gianni, Lancet Onc 2012 NEOSPHERE E TRYPHAENA Tryphaena: study design Schneeweiss, Ann oncol 2013

NEOSPHERE E TRYPHAENA: RISULTATI Trial CT weeks Anti HER2 ypt0/is (%) ypt0/is (%) HR+ ypt0/is (%) HR- NEOSPHERE T 12 H 29.0 20.0 36.8 NEOSPHERE T 12 P 24.0 17.4 30.0 NEOSPHERE T 12 HP 45.8 26.0 63.2 NEOSPHERE no 12 HP 16.8 5.9 27.3 Gianni, Lancet Onc 2012 Gianni, Lancet Onc 2012 Gianni, Lancet Onc 2012 Gianni, Lancet Onc 2012 TRYPHAENA FEC/T 18 HP 61.6 46.1 79.4 TRYPHAENA FEC/T 18 HP* 57.3 48.5 65.0 TRYPHAENA TC 18 HP 66.2 50.0 83.7 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013

CT NEOADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 POSITIVA Chiara Saggia Oncologia AOU Maggiore della Carità - Novara M. Piccart-Gebhart; St Gallen 2015

NUOVI MEDICAMENTI UN PASSO DOPO L ALTRO

Storia clinica Ritratto genico Istologia Target molecolare Viale G.The Breast 2009

Dinh P. & Sotiriou C. Annals of Oncology 2008

Sorriso Ascolto ILTEMPO Contatto Speranza

Le componenti necessarie nel trattamento del carcinoma della mammella Trattamento su misura Conoscenza degli studi clinici Dialogo con la paziente L arte di curare le pazienti con carcinoma mammario

Grazie per l attenzione

Il trattamento adiuvante del carcinoma mammario LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

Sviluppo della Chemioterapia Adiuvante nel Cancro Mammario 1970 1980 1990 2000 Pre antracicline CMF, CMFVP Con antracicline Combinazioni: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF Sequenziale ed alternante (INT Milano) Dose intensity,dose density, HDCT Taxani Sequenziale: AC T Combinazioni: AT, TAC Agenti Biologici: Herceptin Integrazione nella strategia chemioterapica

La chemioterapia adiuvante da dove siamo partiti. CMF adiuvante vs Sola Chirurgia % Relapse-free survival 100 CMF Surgery % Overall survival 100 CMF Surgery 50 50 51% 36% 35% LOG-RANK : P = 0.002 WILCOXON : P = 0.0001 26% LOG-RANK : P = 0.02 WILCOXON : P = 0.02 0 1 3 5 7 9 11 13 15 years 0 1 3 5 7 9 11 13 15 years Bonadonna G. Cancer Res. 1992.

Opinioni di esperti e metanalisi Oxford Overview Analysis for Polychemotherapy in Early Breast Cancer 6 mesi di polichemioterapia con antraciclina permette di ottenere: 1. Riduzione del tasso annuale di morte per ca mammella di circa il: - 38% per donne con meno di 50 anni - 20% per donne di 50 69 anni Indipendentemente da: uso di tamoxifene, status ER, stato linfonodale o altre caratteristiche tumorali 2. Regimi sono significativamente più efficaci (p=0 0001 ricaduta, p<0 00001 mortalità) del CMF Poche donne con età > 70 anni sono state incluse nei trials valutati nella metanalisi EBCTCG, Lancet 2005

La chemioterapia adiuvante: il passaggio successivo con l introduzione delle Antracicline 1^ generazione 2^ generazione Passaggio successivo: regimi con Antracicline con dimostrata superiorità agli schemi CMF like

Le generazioni di chemioterapia 1a generazione (equiefficaci) CMF 1-8 giorno ogni 28 giorni x 6 cicli (ciclofosfamide 600; methotrexate 40; 5 fluorouracile 600mg/mq) AC o EC 1:21 x 4 cicli (adriamicina 60 o 75 o epirubicina 75 o 90; ciclofosfamide 600 mg/mq) Schemi per lo più riservati a donne con LINFONODI NEGATIVI - ORMONORESPONSIVITA ALTA e/o INCOMPLETA 117

Le generazioni di chemioterapia 2a generazione: più efficaci di CMF o AC/EC FAC/FEC 1:21 per 6 cicli (5 fluorouracile 600 mg/mq - adriamicina 60/75 mg/mq o epirubicina 75/90 mg/mq - ciclofosfamide 600 mg/mq) A/E 1:21 x 4 CMF 1-8:28 x 4 cicli (adriamicina 60-75 mg/mq o epirubicina 75-90-120 mg/mq CMF) TC 1:21 x 4 (docetaxel 75 mg/mq-ciclofosfamide 600 mg/mq) 118

Le generazioni di chemioterapia 3a generazione: più efficaci di almeno UNA schedula di 2 generazione FEC 1:21 x 3 Taxolo settimanale x 12 (5 fluorouracile 600 mg/mq - epirubicina 90 mg/mq - 5 fluorouracile 600 mg/mq paclitaxel 80 mg/mq) FEC 1:21 x 3 Docetaxel x3 Ciclofosfamide 500 mg/mq - epirubicina 100 mg/mq - 5 fluorouracile 500 mg/mq docetaxel 100 mg/mq) AC/EC 1:21 x 4 Taxolo settimanale x 12 o docetaxel 1:21 x 4 (adriamicina 60-75 mg/mq/epirubicina 75-90 mg/mq paclitaxel 80 mg/mq o docetaxel 100 mg/mq) 119

La scelta della terapia TRATTAMENTO ADIUVANTE: quale chemioterapia Taxanes > Anthra > CMF > No Chemo 50 40 30 10y gain 4.2% p < 0.00001 Control 36.4% 4.2% 10-y gain 4.3% p < 0.00003 CMF 31.3% 10-y gain 5.1% p < 0.00001 Anthra 31.0% 4.3% 5.1% 20 % + SE 10 20.5 17.8 CMF 32.2% 19.9 16.5 Anthra 27.0% 15.3 12.8 Taxane 25.9% 0 Years Years Years 0 5 10 0 5 10 0 5 10 EBCTCG Metanalisi 2005-2006 dei TCR di chemioterapia adiuvante Mortalità per BC EBCTCG 2005-06, Overview Peto SABCS 2007

Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella Sparano JA NEJM 2008 Rochè H. JCO 2006

Chemioterapia: Effetti tossici su tessuti ad elevato indice mitotico BULBI PILIFERI SISTEMA NERVOSO CENTRALE MIDOLLO OSSEO RENI CUORE FEGATO TRATTO GI GONADI 122

Istruzioni rilasciate alla paziente

Malattia metastatica Sopravvivenza mediana: da 2 a 3 anni, con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% Circa il 10% delle donne sono metastatiche alla nuova diagnosi di carcinoma mammario. La malattia metastatica è considerata inguaribile

Terapia nella malattia metastatica Prolungare la sopravvivenza Migliorare la qualità di vita Ridurre i sintomi correlati alla malattia (dolore, nausea, vomito, dispnea ) Ridurre gli effetti tossici della terapia somministrata

Trattamento Tailored per il carcinoma mammario metastatico Caratteristiche della paziente Età biologica Comorbidità Performance status Stato menopausale Fattori socioeconomici e psicologici Preferenze della paziente QoL Caratteristiche della patologia Sede di ricaduta DFI Risposta ai precedenti trattamenti Trattamenti adiuvanti Burden tumorale Necessità di rapido controllo dei sintomi Caratteristiche della patologia Biologiche Stato recettoriale ormonale Stato HER2 Indici proliferativi

Trattamento sistemico del carcinoma mammario metastatico

Chemioterapia nella paziente anziana Il trattamento nella malattia metastatica ha soprattutto finalità palliativa nella donna anziana, con mantenimento o miglioramento della qualità di vita La chemioterapia dovrebbe essere considerata nelle pazienti con tumore a recettori ormonali negativi, oppure ormonorefrattari e nei casi di malattia aggressiva Non esiste uno standard terapeutico

Mean plasma estradiol levels before and during therapy with the three treatment regimens Klijn, J. G. M. et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:903-911 Copyright restrictions may apply.