CfS Che Fare Se... Che fare se le varici esofagee risanguinano dopo il primo trattamento endoscopico Simon Clara, Nicolò de Pretis, Andrea Iori, Andrea Mega, Lucia Piazzi problema clinico Un uomo di 47 anni, etilista, affetto da cirrosi epatica (Child-Pugh score B9) a genesi mista HCV ed esotossica viene ricoverato per ematemesi massiva. All'ingresso si presenta ipoteso (PA 95/60) e tachicardico (FC 112 b.p.m), con Hb di 5g/dl, GB 15.000, piastrine 65.000, PT INR 2, saturazione 96%. In anamnesi emerge un primo episodio di sanguinamento da rottura di varici esofagee (F 3) circa 2 mesi prima, trattato in urgenza con legatura elastica ed impostazione di terapia con Propranololo (80 mg/die). Successivamente sono state eseguite due ulteriori sedute di legatura endoscopica ad intervallo di tre settimane; la successiva sarebbe stata prevista tra una settimana. Previa stabilizzazione emodinamica, viene eseguita una gastroscopia urgente che evidenzia un sanguinamento massivo da una varice residua dell'esofago distale. Dato il sanguinamento massivo, non è stato possibile eseguire la legatura endoscopica e pertanto si è proceduto a scleroterapia mediante iniezione di Glubran (3 cc), ottenendo un emostasi efficace. INTRODUZIONE L'emorragia da varici esofagee è una delle maggiori complicanze della cirrosi epatica ed ancora oggi è gravata da una mortalità del 15-20%. I pazienti in cui viene ottenuta un emostasi efficace del primo episodio emorragico presentano un elevato rischio di risanguinamento (60% entro 1 anno), soprattutto precoce (20% entro le prime sei settimane dall evento acuto), in particolare se non viene impostata quanto prima un'adeguata terapia di profilassi secondaria. COSA FARE PER PREVENIRE IL RISANGUINAMENTO Le attuali linee guida (1) raccomandano come trattamento di prima linea per prevenire un risanguinamento da varici esofagee l associazione della terapia endoscopica con legatura delle varici esofagee (EBL) (un seduta ogni 2-4 settimane dall arresto del sanguinamento fino alla completa eradicazione delle varici) con la somministrazione di beta-bloccanti non selettivi (BBNS) (propranololo o nadololo) alla massima dose tollerata (obiettivo: riduzione della frequenza cardiaca di almeno il 25% rispetto al valore di partenza oppure con target di 55-60 battiti per minuto). QUALI FATTORI AUMENTANO IL RISCHIO DI RISANGUINAMENTO Non esistono criteri che permettano di predire in modo accurato il rischio di recidiva emorragica. In letteratura i fattori che sono più frequentemente associati al risanguinamento sono (2): stadio avanzato della malattia epatica: Child-Pugh C, MELD-Na>18; singoli fattori predittivi sarebbero livelli di Bilirubina > 3 mg/dl, presenza di piastrinopenia ed ipoalbuminemia; segni di severa ipertensione portale: pressione venosa epatica > 20 mmhg o presenza di trombosi venosa portale; presenza di infezioni batteriche; concomitante epatocarcinoma (HCC); riscontro di un'emorragia attiva durante l'esame endoscopico; presenza di encefalopatia epatica; persistente abuso alcolico. COME TRATTARE UN RISANGUINAMENTO DA VARICI ESOFAGEE Non esiste in letteratura una chiara distinzione tra il trattamento di un primo episodio di sanguinamento da varici esofagee e l'eventuale risanguinamento successivo. La gestione iniziale del paziente cirrotico con recidiva emorragica non differisce da quella del primo sanguinamento e prevede pertanto la messa in atto di tutte le misure generali di rianimazione e prevenzione delle complicanze associate al sanguinamento (infezioni batteriche, scompenso epatico, insufficienza renale) e della terapia vasoattiva per il controllo dell emorragia prima dell esecuzione endoscopia. Il ripristino e mantenimento della stabilità emodinamica mediante correzione dell ipovolemia e dell anemia sono essenziali prima di qualsiasi procedura endoscopica. Giorn Ital End Dig 2015;38:295-299 Divisione di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale Centrale di Bolzano 295
La trasfusione di emazie concentrate deve essere ponderata con lo scopo di mantenere il livello di emoglobina di 7-8 g/dl, che sembra favorire un miglior controllo dell emorragia rispetto a valori di emoglobina più elevati; nel singolo paziente tuttavia vanno considerati altri fattori quali età, comorbidità, in particolare patologie cardiovascolari, stato emodinamico e la persistenza del sanguinamento. Si può inoltre prendere in considerazione la correzione di eventuali deficit gravi della coagulazione o severe trombocitopenie (< 50.000/µl) benchè sulla base dei dati disponibili non si possono fare raccomandazioni in tal senso (1). La profilassi antibiotica è parte integrante della terapia dei pazienti cirrotici sanguinanti e deve essere instaurata al momento del ricovero in tutti i pazienti cirrotici, anche solo nel sospetto di un'emorragia da varici, in quanto è dimostrato associarsi ad una riduzione del rischio di infezioni batteriche e ad un miglioramento della sopravvivenza. Nei pazienti con cirrosi avanzata, già trattati o in trattamento con chinolonici o in caso di elevata prevalenza ospedaliera di infezioni resistenti ai chinolonici è indicata la somministrazione endovenosa di Ceftriaxone 1g/die (1). Anche la somministrazione dei farmaci vasoattivi (octreotide, somatostatina o terlipressina), per ridurre l ipertensione portale, deve essere iniziata il più precocemente possibile, prima dell esecuzione dell endoscopia (tabella 1). Tutti i farmaci vasoattivi si sono dimostrati ugualmente efficaci, in associazione alla terapia endoscopica, nel miglioramento del controllo dell emorragia e nella riduzione del rischio di risanguinamento, del tempo di ricovero e della mortalità rispetto al trattamento endoscopico o farmacologico utilizzati da soli. La terapia va proseguita per 5 giorni; nel caso di utilizzo di terlipressina, le recenti linee guida di Baveno VI (1) segnalano il rischio di iponatriemia, soprattutto in pazienti con funzione epatica preservata, per cui è consigliato un monitoraggio dei valori di sodio. Terapia endoscopica Il primo approccio al risanguinamento da varici rimane la ripetizione del trattamento endoscopico. La gastroscopia nei pazienti cirrotici sanguinanti va eseguita il più presto possibile, entro 12 ore dal ricovero (1). Ciò comporta necessariamente la disponibilità, nella struttura sanitaria, di un servizio di reperibilità endoscopica h 24 ovvero il trasferimento del paziente in una struttura di riferimento adeguata. Il più delle volte, in considerazione del rischio di aspirazione, soprattutto in pazienti encefalopatici o privi di coscienza, è indicata l'intubazione endotracheale. Le linee guida internazionali suggeriscono anche, se non controindicata (allungamento QT), l infusione di eritromicina (250 mg ev) 30-120 minuti prima dell esame endoscopico in quanto il suo effetto procinetico favorisce lo svuotamento di eventuali coaguli dalla camera gastrica (1). In Italia tale farmaco non è più disponibile in formulazione endovenosa. Sia la scleroterapia che la EBL sono efficaci nel controllo dell emorragia. La EBL è tuttavia il trattamento di prima scelta in quanto associata a meno complicanze e ad un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla terapia iniettiva. La scleroterapia andrebbe quindi riservata ai casi in cui la legatura non sia attuabile (sanguinamento massivo, esperienza dell'endoscopista) (3). Come agenti sclerosanti vengono utilizzati attualmente il polidocanolo ed il cianoacrilato a lenta polimerizzazione (Glubran). Entrambi si sono dimostrati efficaci nell'arrestare il sanguinamento da varici e pertanto possono essere utilizzati nella pratica clinica. Non esistono in letteratura studi che abbiano direttamente confrontato l'efficacia di queste due sostanze. La scleroterapia, comunque, non preclude un eventuale EBL successiva. Tabella 1 Farmaci vasoattivi nel trattamento dell emorragia da varici Farmaco vasoattivo Dosaggio Durata Octreotide Bolo iniziale di 50 µg ev., seguito da infusione continua di 50 µg/ora Somatostatina Bolo iniziale di 250 µg ev., poi alla dosi di 250 µg/h ev. Può essere utilizzato anche un dosaggio doppio: bolo iniziale di 500 µg ev, poi 500 µg/h le prime 24h, per passare a 250mcgr/h ev. nei giorni successivi 5 giorni Terlipressina 2 mg in bolo lento ev ogni ogni 4 ore; dopo il controllo del sanguinamento la dose va ridotta a 1 mg ogni 4-6 ore 296
COSA FARE SE LA TERAPIA ENDOSCOPICA FALLISCE In caso di fallimento del controllo endoscopico dell emorragia le possibili opzioni terapeutiche sono: Sonda di Sengstaken-Blakemore L utilizzo della sonda di Sengstaken-Blakemore è molto efficace nel controllo temporaneo del sanguinamento da varici (80%), ma è gravato da severe complicanze (ulcerazioni, necrosi di parete, perforazione, asfissia secondaria a migrazione prossimale della sonda) con una mortalità fino al 20% e da un elevata incidenza di risanguinamento alla sua rimozione. Per tale motivo il suo utilizzo va considerato esclusivamente come bridge therapy (massimo 24 ore) nei soggetti con sanguinamento massivo in cui la terapia endoscopia sia stata inefficace, in attesa di eseguire un trattamento definitivo. Stent metallici autoespansibili (SEMS) Un alternativa al tamponamento con pallone di un emorragia massiva non responder alla terapia standard (medica/endoscopica) sembra essere l utilizzo di stent metallici autoespansibili ricoperti rimovibili (SEMS). Dal 2006 ad oggi sono stati pubblicati in letteratura 10 studi, prevalentemente case reports e case series, per un totale di 103 pazienti (tabella 2). I risultati di questi lavori mostrano che i SEMS sono in grado di arrestare il sanguinamento in circa il 95% dei casi, con complicanze meno frequenti e meno severe rispetto alla sonda di Sengstaken-Blakemore (dislocazione, ulcera) (4). Benchè questi risultati siano molto promettenti, è necessario condurre ulteriori studi con casistiche più ampie prima di poterne consigliare l utilizzo nella pratica clinica. Hemospray Uno studio condotto da Ibrahim et al su una casistica limitata (30 pazienti) ha mostrato come l'utilizzo di polvere emostatica (Hemospray) sia in grado di arrestare il sanguinamento da varici dopo una singola applicazione nel 96,7% dei casi, con un unico episodio di risanguinamento precoce dopo 6 ore. Non sono stati inoltre segnalati eventi avversi severi. Il suo utilizzo nella pratica clinica necessita tuttavia di ulteriori studi ed in Italia il suo impiego nel sanguinamento acuto da varici esofagee non è stato ancora approvato. Shunt porto-sistemico intra-epatico trasgiugulare (TIPS) Il posizionamento di TIPS con stent ricoperti rappresenta la terapia di scelta nei pazienti con sanguinamento da varici esofagee, in caso di fallimento della terapia endoscopica. La TIPS permette di controllare l emorragia in oltre il 90% dei casi, ma è associata ad un alto tasso di mortalità (30-50%) in particolare se posizionata in pazienti con uno stadio avanzato di malattia (Child-Pugh C). In questo gruppo di pazienti infatti il peggioramento della funzionalità epatica secondario all'emorragia può determinare un'insufficienza epatica non reversibile. Per tale motivo negli ultimi anni è stata valutata l opportunità di ricorrere alla TIPS non solo come rescue therapy nei pazienti con sanguinamento inarrestabile all esame endoscopico, ma come trattamento preventivo nei soggetti ad alto rischio di risanguinamento. In un studio clinico controllato Garcia-Pagàn e coll. dimostrano che il posizionamento di TIPS entro 3 giorni dal sanguinamento acuto da varici in pazienti con stadio avanzato di malattia epatica (Child B con sanguinamento attivo all endoscopia o Child C < 14) permette di ottenere una significativa riduzione degli episodi di risanguinamento (3% vs. 45%) ed una riduzione della mortalità (12% vs 39%) rispetto alla terapia profilattica standard senza tuttavia incrementare del rischio di encefalopatia (5). Un successivo studio osservazionale retrospettivo condotto dagli stessi autori conferma questi risultati anche nella pratica clinica, calcolando che circa 1/5 dei pazienti cirrotici con sanguinamento da varici possa essere candidato ad una TIPS precoce (6). Sulla base dei dati disponibili anche le recenti linee guida sull ipertensione portale di Baveno VI consigliano il posizionamento di early TIPS in pazienti con Child score B con sanguinamento attivo all endoscopia o C < 14 (livello di evidenza 1b; grado di raccomandazione A) (1) (figura 1). Considerando che tale procedura attualmente viene eseguita solo in pochi centri, nel caso non sia disponibile nella struttura di accoglimento, è opportuno definire e predisporre una procedura concordata per l invio del paziente in un centro di riferimento. Chirurgia Gli interventi derivativi chirurgici (shunt portocavale, splenorenale distale) si sono dimostrati molto efficaci nell'arrestare il sanguinamento acuto da varici, ma gravati da elevata mortalità (50%). Attualmente l opzione chirurgica è sostanzialmente limitata ai pazienti che presentano controindicazioni alla TIPS (scompenso cardiaco, ipertensione polmonare severa, sepsi, grave insufficienza tricuspidale), per quanto queste costituiscano spesso anche un ostacolo per la chirurgia stessa. che fare se... Giorn Ital End Dig 2015;38:295-299 297
298 EBL: legatura varici ST: scleroterapia endoscopica SB: Sonda di Blakemore Zakaria et al Egitto 2013 16 A: 2 pz B: 8 pz C 6 pz Media 0.75 episodi Non riferito 15/16 (93,75%) 2-4 giorni 14/16 (87%) 0/14 (0%) migrazione stent (6) sviluppo di ulcera durante estrazione stent (1) 4/16 (25%) per insufficienza epatica Fierz et al Svizzera 2013 7 B:2 pz C 5 pz Non riferito EBL: 6 ST:2 6/7 (85%) 12 ore-5 giorni 6/6 (100%) 0/6 (0%) migrazione stent (2) 2/7 (28%) a 30 giorni per insufficienza epatica Holster et al Paesi Bassi 2013 5 B: 1 pz: C: 1 pz 1-2 episodi EBL: 5 5/5 (100%) 14-17 5/5 (100%) 0/5 (0%) migrazione stent (1) 3/5 (60%) per insufficienza epatica Dechene et al Germania 2012 8 C: 8 pz 1-6 episodi ST: 2 EBL: 8 SB: 1 8/8 (100%) 4-17 (media 11 giorni) 8/8 (100%) 3/8 (37,5%) nessuno 5/8 (62%) a 60 giorni Mishin et al Moldavia 2010 1 C: 1 pz 2 episodi EBL: 3 1/1 (100%) 8 1/1 (100%) 0/1 (0%) ulcerazioni nel sito dello stent (1) 0/1 (0%) Wright et al Inghilterra 2010 10 Non riferito 1-2 episodi EBL: 5 SB: 1 9/10 (90%) 6-14 (media 9) 7/9 (78%) 0/7 (0%) ulcerazioni nel sito dello stent (1) non riportato Dechene et al Germania 2009 1 Non riferito nessuno LV 1 1/1 (100%) 6 1/1 (100%) 0/1 (0%) restringimento del bronco sx da compressione dello stent (1) 1/1 (100%) a 7 giorni per insufficienza epatica Zehetner et al Austria 2008 34 B:13 pz C 21 pz Media 1 episodio (0-5 episodi) EBL: 21 34/34 (100%) 1-14 (media 5) 34/34 (100%) 0/34(0%) migrazione stent (7) ulcerazione nel sito di inserzione (1) 10/34 (29%) a 60 giorni per insufficienza epatica Matull et al Inghilterra 2008 1 Non riferito 1 episodio EBL e ST 1/1 (100%) 7 1/1 (100%) 0/1 (0%) nessuno 0/1 (0%) Hubmannn et al Austria 2006 20 B:8 pz C: 12 pz Media 2,4 (1-5 episodi) SB: 6 EBL: 18 ST: 5 20/20 (100%) 2-14 20/20 (100%) 0/20 (0%) ulcerazioni nel sito dello stent (1) migrazione stent (5) 2/20 (10%) dopo 3-5 giorni per insufficienza epatica Autore, sede, Anno N pz Child Score N episodi pregresso sanguinamento Pregresso trattamento Successo posizionamento Mantenimento stent (giorni) Controllo sanguinamento Risanguinamento Complicazioni (n pz) Mortalità Tabella 2 utilizzo di stents metallici autoespandibili ricoperti rimuovibili (SEMS) nel risanguinamento da varici (modif. da 4)
Figura 1 Algoritmo per risanguinamento da varici esofagee Risanguinamento da varici esofagee profilassi antibiotica farmaci vasoattivi stabilizzazione emodinamica che fare se... EGDscopia in urgenza con ritrattamento endoscopico (legatura o scleroterapia) Emostasi efficace Emostasi NON efficace TIPS in emergenza Profilassi secondaria SEMS? Sonda Blakemore Hemospray? Child A: EBL+BBNS Child B con sanguinamento attivo Child C<14: TIPS precoce TIPS o EBL/scleroterapia (?) Take home message Il rischio di risanguinamento dopo il trattamento della prima emorragia da varici esofagee è elevato soprattutto entro le prime sei settimane dall evento acuto, in particolare nei pazienti con malattia epatica avanzata, ipertensione portale severa, infezioni batteriche, HCC Il trattamento del risanguinamento da varici si basa in primis su un nuovo tentativo di emostasi endoscopica associata alla terapia farmacologica vasoattiva e di supporto generale. In caso di insuccesso dell emostasi endoscopica le opzioni terapeutiche possibili sono il tamponamento con pallone o SEMS, la TIPS o shunt chirurgico La successiva strategia, per prevenire un ulteriore recidiva emorragica, dovrebbe essere impostata sulla stratificazione del rischio del paziente. In particolare nei pazienti ad alto rischio (Child B con sanguinamento attivo all endoscopia o C < 14) va ponderata l indicazione alla TIPS precoce Bibliografia essenziale 1. de Franchis R, Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol 2015 Jun 3. pii: S0168-8278(15)00349. 2. Wang J,Wang AJ, Li BM et al. MELD-Na: effective in predicting rebleeding in cirrhosis after cessation of esophageal variceal hemorrhage by endoscopic therapy. Clin Gastroenterol 2014 Nov- Dec;48(10):870-7. 3. Laine L, Cook D. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for treatment of esophageal variceal bleeding. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995;123:280-87. 4. Changela K, Ona MA, Anand S et al. Self-Expanding Metal Stent (SEMS): an innovative rescue therapy for refractory acute variceal bleeding. Endosc Int Open 2014 Dec;2(4):E244-51. 5. Garcia-Pagàn JC, Caca K, Bureau C et al. Early Use of TIPS in patients with Cirrhosis and variceal Bleeding. N Eng J Med 2010; 362;25:2370-79. 6. Garcia-Pagàn JC, Di Pascoli M, Caca K et al. Use of early-tips for high-risk variceal bleding: Results of a post-rct surveillance study. J Hepatol 2013;58;45-50. Corrispondenza Lucia Piazzi Divisione di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale Centrale di Bolzano Via L. Boehler, 5 39100 Bolzano Tel. + 39 0471 908506 Fax + 39 0471 272383 E-mail: lucia.piazzi@sabes.it Giorn Ital End Dig 2015;38:295-299 299
LO PEG-CS scheda tecnica LOVOL ESSE AL GUSTO AGRUMI 4 buste da 64,5 g Preparato isotonico per la pulizia dell intestino con SIMETICONE CHE COS È LOVOL-ESSE E A COSA SERVE? LOVOL-esse è un preparato in polvere per la preparazione di una soluzione orale, da assumere per ottenere una semplice ed effi cace pulizia dell intestino. La rimozione dei residui solidi in tutto il colon (grosso intestino) è fondamentale per una diagnosi accurata. Il prodotto contiene macrogol 4000, una sostanza inerte che non viene assorbita, non irrita la mucosa, non fermenta e viene eliminata in forma non modifi cata. I sali presenti nel prodotto rendono la soluzione isotonica, per mantenere inalterato l equilibrio idro-salino dell organismo e garantire una elevata sicurezza d uso. La presenza di simeticone, una sostanza anti-gas, riduce la sensazione di gonfi ore nello stomaco e nell intestino. L aroma agrumi rende più gradevole l assunzione del preparato. LOVOL-esse è indicato in tutte le condizioni che richiedono una preparazione dell intestino prima di esami diagnostici del colon o di interventi chirurgici. COME SI PRESENTA LOVOL-ESSE? LOVOL-esse si presenta in buste il cui contenuto va sciolto in acqua per la preparazione di una soluzione orale. La confezione contiene 4 buste da 64,5 g di polvere ciascuna. COME SI USA LOVOL-ESSE? Per una preparazione ottimale e completa ad esami diagnostici quali, ad esempio, la colonscopia, è necessario che lei segua scrupolosamente le istruzioni che le verranno fornite dal Centro ove effettuerà l esame. Queste prevedono di regola, un regime dietetico controllato nei giorni che precedono l esame e l assunzione di 2-4 compresse di bisacodile (10-20 mg) quattro ore prima di iniziare a bere LOVOL-esse. Il contenuto di ogni busta di LOVOL-esse va disciolto in 500 ml di acqua. Raffreddi la soluzione in frigorifero per renderne l assunzione più gradevole. Beva il primo litro di LOVOL-esse nell arco di 1 ora o 1 ora e ½. Cerchi di bere 2 bicchieri da tavola (circa 250 ml) ogni 15-20 minuti. Dopo il primo litro è possibile prendere una pausa non superiore ad 1 ora. Beva quindi il secondo litro con le stesse modalità con cui ha assunto il primo. Per un adeguata pulizia dell intestino le raccomandiamo di assumere tutti i due litri di soluzione. COSA CI SI DEVE ASPETTARE DOPO L ASSUNZIONE DI LOVOL-ESSE? Di regola, dopo l assunzione del primo litro, lei comincerà ad avvertire movimenti intestinali e stimolo all evacuazione. Ciò è del tutto normale ed è segno che il preparato sta agendo. Le evacuazioni saranno progressivamente più liquide, fi nché sarà emesso solo liquido chiaro. Questo indica che la pulizia è stata completata correttamente e che lei è pronto/a per effettuare l esame. L effetto di LOVOL-esse non si accompagna generalmente a disturbi e dolori addominali. QUANDO NON USARE LOVOL-ESSE Non assuma LOVOL-esse in caso di: ipersensibilità nota verso uno dei componenti del prodotto; forme occlusive o stenotiche dell intestino; stasi gastrica; ileo dinamico; perforazione gastrointestinale; colite acuta grave; megacolon tossico. In gravidanza ed allattamento il preparato va somministrato sotto il diretto controllo medico. L uso di LOVOL-esse non è consigliato nei bambini al di sotto dei 2 anni. POSSO CONTINUARE AD ASSUMERE LE MIE TERAPIE MEDICHE DURANTE LA PREPARAZIONE CON LOVOL-ESSE? Lei può continuare le terapie in corso, evitando di assumere i farmaci per via orale nell intervallo che va da 1 ora prima della assunzione di LOVOL-esse fi no alla cessazione delle evacuazioni. Se lei assume anticoagulanti, antiaggreganti o farmaci per il diabete, consulti il proprio Medico o il Centro di Endoscopia per un eventuale variazione della posologia. POSSONO MANIFESTARSI EFFETTI INDESIDERATI? Prima dell evacuazione, possono presentarsi nausea, gonfi ore e distensione addominale. Se questi sintomi diventano intensi, le consigliamo di assumere il prodotto più lentamente, in tal modo i sintomi si riducono. Casi rari di reazioni allergiche (rash, orticaria): in questo caso informi il proprio medico o farmacista. QUALI SONO LE AVVERTENZE D USO? Non aggiungere altri ingredienti alla soluzione ricostituita. La soluzione ricostituita deve essere consumata entro 24 ore. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro e correttamente conservato. TENERE LONTANO DALLA PORTATA DEI BAMBINI. COMPOSIZIONE Macrogol 4000, acido citrico, sodio citrato, sodio cloruro, potassio cloruro, simeticone; antiagglomerante: biossido di silicio; edulcorante: acesulfame k, aroma arancia. UNA BUSTINA CONTIENE: Sodio Macrogol 4000 Cloro Potassio Rev. 02 del 07/2013 SENZA ZUCCHERO DISPOSITIVO MEDICO 500 mg 60743 mg 476 mg 100 mg Distributore: Alfa Wassermann S.p.A.- via E. Fermi, 1-65020 Alanno (PE) Italia CE 0426 2 Fabbricante: SIIT Srl Via Ariosto, 50/60 20090 Trezzano s/n (MI)