2 NEUROPATIE PERIFERICHE: sintomi e segni. Tipo di fibre Sintomi e segni Esiti irritativi deficitari Motorie fascicolazioni paresi anchilosi atrofia muscolare contratture ipotonia muscolari ipo-areflessia Sensitive parestesie ipo-anestesia ulcere trofiche disestesie dolori Autonomiche iperidrosi ipo-anidrosi ulcere trofiche Neuropatie dismetaboliche acquisite Neuropatia diabetica Neuropatia renale Neuropatia demielinizzante nella malattia epatica cronica Polineuropatia demielinizzante ed epatiti virali Neuropatia sensitiva con cirrosi biliare primaria 3 4 Circa il 60% dei pz con IRC presenta polineuropatia È molto più frequente nei maschi Si correla con il grado e la durata del danno renale È sensitivo-motoria, distale e simmetrica, coinvolge prevalentemente gli arti inferiori Crampi muscolari e sindrome delle gambe senza riposo si osservano frequentemente Degenerazione assonale Demielinizzazione segmentaria secondaria Rimielinizzazione 5 6 Scaricati da 1
Fisiopatologia Nell insufficienza renale cronica, il rallentamento della conduzione nervosa inizia quando la clearance della creatinina è circa il 10% del normale Alla base c è una inibizione tossica della pompa Na + -K + di membrana assonale, per l accumulo di metaboliti uremici. È un processo reversibile che non altera la morfologia del nervo La polineuropatia clinicamente manifesta è imprevedibile nell esordio e nel decorso Sequenza eventi: atrofia assonale -> sollevamento e retrazione della mielina paranodale -> demelinizzazione -> remielinizzazione Terapia Emodialisi: stabilizza la neuropatia Trapianto renale: migliora e talora guarisce la neuropatia 7 8 Neuropatia demielinizzante nella malattia epatica cronica: si presenta generalmente in forma molto lieve o infraclinica; non si conosce il meccanismo responsabile, ma alcuni studi sottolineano l importanza dello shunt portosistemico Polineuropatia demielinizzante ed epatiti virali: fenotipo simile alla Guillain-Barrè o CIDP, appare essere mediata da immunocomplessi circolanti, prodotti in corso di infezione da virus epatite B Neuropatia sensitiva con cirrosi biliare primaria: clinicamente connotata da parestesie ed iperestesie delle estremità distali, neuropatologicamente è caratterizzata da infiltrati lipidici nel perinevrio e nell epinevrio Disordini epatici e neuropatie 9 Nei paesi occidentali, l'alcool rappresenta la 2 causa di polineuropatia. La controversia etiopatogenetica: La neuropatia è legata ad una tossicità diretta dell alcool? Alla malnutrizione? Ad una combinazione delle due? Numerosi AA hanno privilegiato il fattore nutrizionale nella genesi della neuropatia alcolica. D altra parte, lavori clinici ed istologici dimostrano che non esistono significative differenze tra la neuropatia dell alcolista denutrito e quella dell alcolista ben nutrito. I risultati rimangono equivoci, tuttavia è certo che il deficit vitaminico, non è sufficiente per generare una neuropatia alcolica, dal momento che la supplementazione vitaminica non è efficace nella maggior parte dei pazienti. In ogni caso, la diagnosi di neuropatia alcolica sarà posta dopo esclusione di altra potenziale causa etiologica. 10 Neuropatia diabetica 10-50% degli alcolisti Prevalenza di diabete mellito - 60.000/milione di persone Primi sintomi a carattere progressivo: agli arti inferiori, in maniera simmetrica, con parestesie e dolori (sensazione di piedi freddi, dolori urenti, dolori lancinanti.) Ed anche: crampi e faticabilità nella marcia; Instabilità nella marcia (per coinvolgimento della sensibilità profonda e per degenerazione cerebellare). 11 Prevalenza delle neuropatie in generale - 80000/milione di persone Prevalenza di neuropatia in diabete mellito - All esordio: 7.5% - 25 anni dall esordio: 50% - Overall: 30% - 37,5% di tutte le neuropatie Simile o lievemente maggiore in NIDDM vs. IDDM 12 Scaricati da 2
Neuropatia diabetica Fattori di Rischio Età il rischio di sviluppare neuropatia diabetica aumenta con l aumentare dell età. Cattivo controllo della glicemia peggiore è il controllo della glicemia, maggiore è il rischio di neuropatia. Durata del diabete il rischio aumeta con la durata di malattia. Anormale metabolismo lipidico il rischio è maggiore nei pz con bassi livelli di HDL. Neuropatia diabetica La neuropatia diabetica può coinvolgere un nervo (mononeuropatia) o diversi nervi (mononeuropatie multiple). Più frequentemente la neuropatia diabetica è diffusa e simmetrica (polineuropatia distale simmetrica) Fumo di sigarette 13 14 Classificazione della neuropatia diabetica Classificazione della neuropatia diabetica Polineuropatia distale simmetrica (DPN) Neuropatia autonomica diabetica Poliradicolopatia diabetica Radici L-2, L-3, L-4: amiotrofia diabetica Radici da T-4 a T-12: radicolopatia toracica diabetica Radici L-5, S-1(S-2) Radici C-5, C-6 (C-7 a T-1) Poliradicolopatia diabetica più DPN Mononeuropatia cranica diabetica Mononeuropatia diabetica degli arti Mononeuropatia degli arti superiori Mononeuropatia degli arti inferiori Mononeuropatia diabetica multipla 15 Neuropatia diabetica:classificazione e stadiazione Neuropatia diabetica: Classe I: neuropatia sub-clinica Tests elettrofisiologici patologici 1. Ridotta velocità di conduzione del nervo 2. Ridotta ampiezza dei pot. evocati del muscolo o del nervo Modalità sensoriali quantitativamente anomali 1. Vibratoria/tattile 2. Termica 3. Altre Tests autonomici patologici 1. Ridotta funzione sudomotoria 2. Aumentata latenza pupillare 3. Ridotta aritmia sinusale Classe II: neuropatia clinica Neuropatia diffusa 1 Polineuropatia simmetrica- distale a. neuropatia primariamente delle piccole fibre b. neuropatia primariamente delle grandi fibre c. mista 2. Neuropatia autonomica a. funzione pupillare anormale b. disfunzione sudomotoria c. neuropatia autonomica genito-urinaria d. neuropatia autonomica gastro-intestinale e. neuropatia autonomica cardiovascolare Neuropatia focale 1. Mononeuropatia 2. Mononeuropatia multipla 3. Plessopatia 4. Riadicolopatia 5. Neuropatia cranica 16 Protocollo di prevenzione delle ulcere neuropatiche del piede in pazienti con diabete mellito 17 18 Scaricati da 3
Test annuale secondo Michigan Neuropathy Screening Instrument ETIOPATOGENESI IPERGLICEMIA Ulcera Alterazioni microangiopatiche attivita della via dei polioli Glicosilazione non enzimatica delle proteine Perdita di sensibilità, assenza di ulcera Non segni di infezione (nessun segno di infiammazione o evidenza di osteomielite in Rx) Moderata infezione (superficiale, cellulite <2 cm, assenza di severa ischemia, assenza di coinvolgimento osteo- articolare) paziente affidabile con buon sostegno familiare. Arto a rischio per infezione(ulcera a tutto spessore, cellulite >2cm, con o senza linfangite, coinvolgimento osteo- articolare, tossicità sistemica o severa ischemia) pz non affidabile con cattivo sostegno familiare Ipossia endoneurale Trasporto assonale Mioinositolo tissutale Alterazione dei fosfoinositidi Stretto regime dietetico e meticolosa cura della ferita Stretto regime dietetico, appropriate colture, terapia antibimicrobica empirica, meticola cura della ferita e follow-up ravvicinato Ricovero ospedaliero, stretto regime dietetico, controllo metabolico o glicemico, coltura appropriata, terapia antibiotica empirica, precoce intervento chirurgico e meticolosa cura della ATROFIA ASSONALE disgiunzione asso-gliale Attività Na + -K + ATPasi influsso di Na + Rimarginazione dell ulcera ferita demielinizzazione paranodale Blocco canali Na + Programma continuo di protezione dei piedi, educazione e follow-up ravvicinato per la terapia dei calli e delle unghie 19 DEMIELINIZZAZIONE SEGMENTARIA Velocità di conduzione 20 Oxidative stress and apoptosis in diabetic neuropathy 1 CONTROLLO DELL IPERGLICEMIA Dieta e insulina 2 PREVENZIONE DELLA NEUROPATIA Inibitori dell aldoso-reduttasi 21 22 Antidepressivi Gli antidepressivi triciclici, bloccando il reuptake della norepinefrina, sono frequentemente utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico. Farmaci come la Amitriptilina hanno dimostrato una certa efficacia nel 67 %, la Maprotilina nel 42 %, la Imipramina nel 58 %, il Trazodone nel 60-80 %. Talvolta hanno dimostrato una certa efficacia gli SSRI (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina). Antiepilettici La Carbamazepina (CBZ) o la Difenilidantoina (DPH) sono stati utilizzati senza grandi risultati. Attualmente Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato sono in fase di studio. Antiaritmici La Mexiletina (onalogo della Lidocaina) bloccando i canali del sodio delle piccole fibre nervose mieliniche le rende incapaci di depolarizzarsi e di trasmettere i segnali dolorosi. Terapia topica Capsaicina, il cui meccanismo d azione è legato alla riduzione della sostanza P, si è dimostrata capace di ridurre il dolore neuropatico. Analgesici Tramadolo 23 Neuropatia autonomica:terapia Gastroparesi Antagonisti dei Rec. H2 (Ranitidina) ad alte dosi sono indicati per il controllo dell acidità gastrica in caso di reflusso conseguente alla gastroparesi. In caso di insuccesso sono indicati inibitori della pompa protonica (Omeprazolo, Lansoprazolo). La perdita di motilità gastrica può beneficiare dell utilizzo di farmaci procinetici (Domperidone, Metoclopramide) Disfunzioni sessuali Auto-iniezione intrapene di Prostaglandine è un opportunità terapeutica per questo disturbo. La recente introduzione in commercio di Sildenafil (Viagra) ha incrementato l utilizzo di terapia orale per il trattamento dell impotenza. Lubrificanti vaginali, come creme agli Estrogeni, sono un grosso aiuto per le disfunzioni sessuali nelle donne con diabete. Complicanze cardio-vascolari L Idrocortisone succinato sodico (Flebocortid) è utilizzato per la sua efficacia nell aumentare la sensibilità alle catecolamine ed aumentare così il volume plasmatico. Gli Alfa-2 agonisti (Midodrina cloridrato- Gutron) appaiono particolarmente utili per il trattamento dell ipotensione ortostatica nella neuropatia diabetica. Un importante aiuto per prevenzione e trattamento delle ulcere del piede diabetico è offerto dalla Pentossifillina per la sua azione sulla microcircolazione. 24 Scaricati da 4
POLINEUROPATIE AMILOIDOSICHE FAMILIARI PORFIRIE Acuta intermittente Coproporfiria ereditaria Variegata Deficit della deidrasi dell Ac. Aminolevulinico DISORDINI DEL METABOLISMO LIPIDICO Leucodistrofie Metacromatica Krabbe (Cellule globoidi) Adrenoleucomieloneuropatia Malattie da accumulo di Ac. fitanico Refsum classica Deficit di lipoproteine Deficit di HDL (Tangier) Abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig) Deficit di α-galattosidasi (Fabry) Colestanolosi (Xantomatosi cerebro-tendinea) Lipidosi sfingomielinica (Niemann-Pick) DISORDINI DA DIFETTOSA RIPARAZIONE DEL DNA Xeroderma pigmentoso Sindrome di Cokayne Atassia teleangectasia 25 26 Trasmissione Gene e cromosoma Funzione biochimica deficitaria Esordio Marker sierico e/o urinario (sostanza di accumulo) Neuropatia SNC Trasmissione Gene e cromosoma Funzione biochimica deficitaria Marker sierico Esordio e/o urinario (sostanza di accumulo) Neuropatia SNC 27 28 Trasmissione Gene e cromosoma Funzione biochimica deficitaria Esordio Marker sierico e/o urinario (sostanza di accumulo) Neuropatia SNC Caso clinico Maschio di 3 anni Genitori consanguinei di II grado; Anamnesi familiare negativa per patologie geneticamente determinate Nato a termine da parto operatorio: peso 3,100 kg. Primi atti fisiologici e condizioni neonatali nella norma: controllo del capo a 4 mesi; posizione seduta a 6 mesi; stazione eretta a 12 mesi con sostegno; gattonamento o deambulazione con doppio sostegno a 12 mesi; lallazione a 3-4 mesi; prime parole a 12 mesi. A 2 anni regressione delle acquisizioni, soprattutto motorie Ricovero 29 30 Scaricati da 5
Caso clinico: osservazione a 2 anni e 2 mesi Indici auxologici: altezza 84,2 cm (5 percentile); peso 13 kg (50 percentile); circonferenza cranica 50,5 cm (50-75 percentile); Esame neurologico: bozze frontali prominenti; passaggio dalla posizione seduta a quella eretta solo con aiuto, deambulazione possibile solo con doppio sostegno; ipotonia e ipotrofia arti inferiori; ipoareflessia osteo-tendinea diffusa; pronuncia pochi vocaboli; EEG: attività diffusamente disregolata e rallentata per l età; EMG/ENG: (tibiale anteriore; peroneale dx, mediano sin.) sofferenza neurogena; velocità di conduzione motoria ridotte; Esami ematochimici ed urinari: parametri di routine, oligo test, aminocidemia, aminoaciduria, oligosaccaridi urinari, nei limiti fisiologici; ECG e RX torace: assenza di modificazioni patologiche. 31 Caso clinico: osservazione a 2 anni e 8 mesi Indici auxologici: altezza 87 cm (<5 percentile); peso 13 kg (25 percentile); circonferenza cranica 51 cm (75-90 percentile); Esame neurologico: capo non controllato; nistagmo; fondo oculare nella norma; ipoacusia; ipotrofia muscolare ai 4 arti; areflessia osteo-tendinea; tetraparesi spastica; Babinski bilaterale; atteggiamento cifotico; pianto indotto dal toccamento; EEG: modeste anomalie irritative (salve di elementi aguzzi e qualche complesso punta onda) diffuse ma prevalenti in bi-occipitale; BSAP: ipoacusia neurosensoriale bilaterale, medio grave; RMN encefalica: iperintensità diffusa in T2 della sostanza bianca biemisferica; Biopsia nervo surale: riduzione del numero delle fibre mieliniche (2000/mm 2 ), istogramma di distribuzione dei diametri con picco unimodale a 3-4 µm; demielinizzazione, accumuli metacromatici nelle c. di Schwann e in macrofagi; Arilsulfatasi A(leucociti: p-nitro-catecol-solfato): 112 nmol/h/mg (v.n. 80-200); β-galattosidasi (leucociti: metil-umbelliferone): 136 nmol/h/mg (v.n.80-220); Sulfatidi urinari: elevati 32 Scaricati da 6