PAOLO BENUSSI Un ritorno al futuro: digitale e scompenso cardiaco
Nel 1542 il monaco tedesco Fuchsius utilizza per la prima volta il termine digitale
Birmingham, July 1, 1785
Digitalis purpurea Digitalis lanata
Farmacocinetica Assorbimento gastrointestinale: 1 3 ore (inattivata da colonie batteriche). Fase di distribuzione: 6 8 ore. Quota metabolizzata: 16% (il resto eliminato con le urine). Emivita: 36 48 ore con normale funzione renale (in pazienti anurici 3,5 5 giorni). Non eliminata da plasmaferesi, dialisi peritoneale, BP cardiopolmonare Con dosaggio abituale (e funz. renale normale) il livello plasmatico terapeutico viene raggiunto mediamente in 7 giorni.
Meccanismo d azione Inibizione diretta della sodio-potassio ATPasi di membrana ( pompa del sodio ). Incremento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++ disponibili per le proteine contrattili. Aumento della forza di contrazione.
Nel cuore sano L aumento dello stato contrattile non comporta aumento della gittata cardiaca per adattamento del pre-carico, del post-carico e della frequenza cardiaca.
Nel cuore insufficiente Aumentano (a ritmo sinusale): FRAZIONE DI EIEZIONE, GITTATA SISTOLICA Diminuiscono (a riposo e durante sforzo): RESISTENZE POLMONARI Effetto inotropo positivo
1. E piu evidente nei soggetti con funzione miocardica maggiormente compromessa. 2. L aumento del consumo di ossigeno viene bilanciato dalla riduzione dei volumi ventricolari e dello stress parietale (l. di Lapalace). 3. Nei soggetti con insufficienza cardiaca normalizzata mediante diuretici e vasodilatatori, la somministrazione di digitale e.v. non determina ulteriori miglioramenti significativi in termini di FE, GC, PAP. 4. Gli effetti emodinamici si mantengono costanti nel tempo.
Effetti Elettrofisiologici In dosi terapeutiche: Prevalente attività parasimpaticomimetica sul miocardio atriale. Rallentamento della conduzione ed allungamento del periodo refrattario del nodo a/v (non sulle fibre del sistema di Purkinje). Aumento di velocità della fase 0 e < durata fasi 2 e 3. Sebbene il sovradosaggio terapeutico possa scatenare aritmie letali (aumento della depolarizzazione diastolica e comparsa di potenziali oscillatori), dosaggi terapeutici non sembrano aumentare l incidenza di aritmie in assenza di ischemia. NEJM 1988; 259: 539
Alicandri C, Fariello R, Boni E, Zaninelli A, Castellano M, Beschi M, Agabiti Rosei E, Muiesan G. Captopril versus digoxin in mild-moderate chronic heart failure: a crossover study. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;9 Suppl 2:S61-7. Gheorghiade M, Hall V, Lakier JB, Goldstein S. Comparative hemodynamic and neurohormonal effects of intravenous captopril and digoxin and their combinations in patients with severe heart failure. J Am Coll Cardiol. 1989 Jan;13(1):134-42.
Effetti neuro-ormonali 1. Inibizione dell attività simpatica (indipendente dagli adattamenti emodinamici). 1. Incremento del tono vagale. 2. Miglioramento dell attività baro-recettoriale. 3. Riduzione della norepinefrina, della renina e dell aldosterone (presente già a bassi livelli ematici ed indipendente dall effetto inotropo). 4. Riduzione della fibrosi perivascolare mediante un meccanismo anti-aldosteronico.
PROVED: Digit. e diur. / diuretico. RADIANCE: Digit., diuretico e ace / diuretico e ace. Risultati: Riduzione delle ospedalizzazioni per aggravamento dello scompenso. Miglioramento della FE, della capacità di esercizio e della qualità di vita. Analisi post hoc: 1. Riduzione dei costi sociali. 2. Efficacia della terapia a livelli plasmatici più bassi. PROVED J Am Coll Cardiol, 1993; 22:955-962 RADIANCE N Engl J Med 1993; 329:1819-1820, Dec 9, 1993.
DIG (Digitalis Investigation Group) N Engl J Med 1997; 336:525-33 7788 pz in II-III NYHA, FE < 45%, a ritmo sin. ed in trattamento con diuretici ed ace-inibitori. FU medio: 37 mesi. Riduzione non significativa della mortalità globale. Riduzione del numero di ricoveri: -13% (p<0.001). Per aggravamento dello sc. -28% (p<0.001) Nei casi in NYHA III-IV, riduzione della mortalità: -12% p<0.06%. Lieve incremento della m.improvvisa e per IMA.
La FDA approva l uso della digitale nel trattamento dello scompenso cardiaco congestizio cronico. Eichhorn EJ, Gheorghiade M N Engl J Med. 2002; 347: 1394
Pharmacological therapy of heart failure due to Left Ventricular Systolic Dysfunction NYHA I For Survival/Morbidity mandatory therapy Cont. ACE-inhibitor/ARB if ACEinhibitor intolerant, continue aldosterone antagonist if post-mi add beta-blocker if post-mi For Symptoms reduce / stop diuretic NYHA II ACE-inhibitor as first-line treatment/arb if ACE-inhibitor intolerant add betablocker and aldosterone antagonist if post MI +/- diuretic depending on fluid retention NYHA III ACE-inhibitor plus ARB or ARB alone if ACE intolerant beta-blocker add aldosterone antagonist + diuretics + digitalis If still symptomatic NYHA IV Continue ACE-inhibitor/ARB beta-blocker Aldosterone antagonist +diuretics + digitalis + consider temporary inotropic support
Revisione degli schemi posologici
Indicazioni alla terapia digitalica. 1. La digitale è indicata nei pz con SC e ridotta funzione sistolica, anche a ritmo sinusale, se sintomatici e con manifestazioni cliniche, nonostante la terapia con aceinibitori e beta-bloccanti. 2. La digitale risulta particolarmente efficace nei pazienti fortemente sintomatici, con FE minore del 25% e cardiomegalia all Rx torace. Nei pazienti con scompenso diastolico la digitale può venir utilizzata nel caso di FA ad elevata risposta ventricolare e/o in presenza di grave sintomatologia che non trae beneficio dall ottimizzazione della terapia convenzionale. 1. La digitale è indicata nei pazienti in FA ad elevata risposta ventricolare, associata o meno a scompenso cardiaco. 2. Indipendentemente dalle indicazioni, dovrebbero venir sempre utilizzati bassi dosaggi (0,125 mg/die). 3. La digitale va utilizzata con estrema cautela nei soggetti molto anziani, in presenza di alterazioni avanzate della eccito-conduzione, nelle sindroni coronariche acute e nell insufficienza renale.
Nella cardiopatia ischemica L ischemia miocardica determina inibizione della pompa Na. Conseguente maggior sensibilità all effetto aritmogeno della digitale anche a basse SDC. Da non utilizzare nelle ACS (può indurre aggravamento dell ischemia).
Nella donna Rappresentano più del 50% dei pazienti con SC. Maggiore incidenza di mortalità (DIG). Nei casi di FE molto bassa e NYHA III-IV (sempre in associazione alla terapia standard) è raccomandabile utilizzare dosaggi molto bassi.
Negli anziani Ridotta massa magra (scarso volume di distribuzione) Ridotta funzionalità renale. La diagnosi di tossicità può essere difficile. Non dimostrati benefici in caso di SC diastolico salvo se in FA ad elevata risposta ventricolare.
Nello scompenso cardiaco acuto da disfunzione sistolica Può essere utile per via e.v. Determina incremento della gittata, miglioramento del profilo neuroormonale e riduzione della PAP non necessariamente correlato con un miglioramento dei sintomi. La rapida infusione e.v. può aggravare il quadro per effetto precoce di vasocostrizione
Scompenso cardiaco destro nel cuore polmonare cronico Aumenta la gittata Riduce la concentrazione di norepinefrina Necessitano ulteriori dati
Precauzioni particolari Alterazioni avanzate della eccito-conduzione in assenza di elettrostimolazione (blocco seno atriale - BAV II) Sindrome di WPW CM ipertofica, CM restrittiva, Amiloidosi Alterazioni della funzione tiroidea. Preferibile sospenderla alcuni giorni prima di una CVEL.
Interazioni farmacologiche Modificano: Assorbimento Clearance Volume di distribuzione Potenziamento degli effetti tossici Particolare attenzione a: Chinidina Verapamil Amiodarone Diuretici (l ipokaliemia è la principale causa di tossicità da digitale)
Intossicazione digitalica Attualmente rappresenta < 1% dei casi trattati (sovradosaggio, intossicazione, overdose). E caratterizzata da aritmie, disturbi GE e del SNC. E maggiormente correlata a: ipokaliemia insufficienza renale ischemia amiloidosi Nei casi più gravi, va trattata con anticorpi specifici con buoni risultati.
CONCLUSIONI 1. GLI EFFETTI NEUROUMORALI DELLLA DIGITALE SEMBRANO RAPPRESENTARE OGGI LA PIU PROMETTENTE (ED EFFICACE) AZIONE DEL FARMACO NELLA TERAPIA DELLO SCOMPENSO CONGESTIZIO CRONICO. 2 SEBBENE I RISUTATI MIGLIORI DELL USO DELLA DIGITALE SI OTTENGANO NEGLI STADI PIU AVANZATI DELLO SCOMPENSO, I DATI DEI PIU RECENTI TRIALS INDICHEREBBERO UNA CERTA EFFICACIA DEL FARMACO ANCHE NEI SOGGETTI A RITMO SINUSALE E NELLE FASI MENO AVANZATE DELLA MALATTIA. 3 SI OTTENGONO RISULTATI EFFICACI SOPRATUTTO CON DOSI BASSE. 4 LA DIGITALE NON VA UTILIZZATA NELL INFARTO MIOCARDICO ACUTO E NELLO SCOMPENSO CARDIACO DELLA CARDIOPATIA POST INFARTUALE DEVE VENIR UTILIZZATA CON ESTEREMA CAUTELA.
After all, in spite of opinion, prejudice or error, time will fix the real value upon this discovery. Sir William Withering,
Fibrillazione atriale: controllo della frequenza PRO: mono somministrazione, buona tollerabilità, costi molto bassi, agevole controllo di sospetto sovradosaggio. CONTRO: non soddisfacenti risultati nei casi di SC avanzato con particolare incremento dell attività simpatica o in associazione con infusione di inotropi. Nei soggetti con disfunzione sistolica, l associazione più vantaggiosa risulta la combinazione di digitale e betabloccanti. Nei soggetti con disfunzione prevalentemente diastolica sembrano dare risultati migliori il diltiazem o il verapamil.
Controllo del ritmo Non efficace nel ripristino del RS. Nella FAP è in grado di ridurre la frequenza degli episodi e di migliorarne la tolleranza. Non va utilizzata nelle tachicardie atriali a genesi multifocale.