LA CONTRACCEZIONE Franca Fruzzetti, Veronica Lazzarini Dipartimento della Medicina della Procreazione e dell Età Evolutiva, Divisione di Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università di Pisa Introduzione I metodi contraccettivi si dividono in naturali, meccanici, di barriera, ormonali e di intercezione post-coitali. La loro efficacia è dipende dai seguenti meccanismi: inibizione della produzione dei gameti, inibizione della fecondazione, inibizione dell annidamento dell embrione nell utero ed è definita dall indice di Pearl, che indica il numero di fallimenti per 100 anni-donne di esposizione ad un determinato metodo contraccettivo. Un metodo contraccettivo è valido se l indice è compreso tra 0 e 2 ed è tanto più affidabile quanto più tale indice tende a 0. I requisiti di un buon metodo contraccettivo sono l efficacia, la sicurezza, la reversibilità, il basso costo e la praticità d uso. Tabella 1. Efficacia contraccettiva di diversi metodi. Metodo contraccettivo Indice di Pearl: come comunemente usato Indice di Pearl: come correttamente usato Contraccettivi orali 6-8 0.1 Solo Progestinici orali 5 0.5 Dispositivi sottocutanei 0.1 0.1 Spermicidi 26 6 Diaframma + spermicidi 20 6 IUD al rame 0.8 0.6 Coito interrotto 19 4 Metodi naturali 20 1-9 Sterilizzazione femminile 0.5 0.5 Condoms 14 3 Metodi contraccettivi di BARRIERA Condom Il condom maschile è facilmente reperibile, di facile uso, poco costoso, e se correttamente e costantemente utilizzato anche molto efficace. Può essere in lattice, in poliuretano (per allergici al lattice) ed in silicone. Offre efficacia contraccettiva e una sicura protezione contro le malattie sessualmente trasmesse (HPV e HIV). Può essere usato con creme o gel spermicidi, che però possono indurre dismicrobismi della flora vaginale e quindi infezioni genito-urinarie ricorrenti (1).Il fallimento del condom è dovuto all errato uso e solo in una piccola percentuale dei casi alla rottura (1-8 % dei rapporti) (2). Diaframma Metodo di barriera di varie morfologie e dimensioni che presenta una porzione convessa in materiale plastico e un anello in metallo che si applica nella parte piu distale della vagina subito a contatto con la cervice. Si deve utilizzare il diaframma della misura più adatta, rimuoverlo dopo almeno 6 ore dall avvenuto rapporto, pulirlo opportunamente dopo l uso evitando sostanze aggressive e conservarlo al riparo dal caldo e dalla luce. E controindicato nelle donne che hanno avuto un aborto al 2 trimestre di gravidanza a meno che non siano trascorse più di 6 settimane 1
dall evento, in donne che hanno partorito da meno di 6 settimane, in quanto l utero e la vagina devono subire un lento processo di involuzione per riacquisire le dimensioni iniziali, nelle obese e in donne con prolasso genito-urinario o con anomalie anatomiche cervicali. Metodi contraccettivi di tipo MECCANICO I sistemi meccanici di contraccezione sono dispositivi in materiale plastico, medicati o non con sostanze farmacologiche, che vengono collocati in cavità uterina e chiamati comunemente spirale (IUD). I dispositivi medicati possono rilasciare rame, progesterone o il levonorgestrel (LNG). Per tutti l effetto contraccettivo dipende dalla risposta infiammatoria sterile innescata dal corpo estraneo, la quale crea un ambiente ostile all annidamento dell embrione, e in più, nei medicati, dall effetto specifico delle sostanze farmacologiche in essi contenuti; infatti il rame (IUD al rame-200: indice di Pearl 3%; IUD al rame-380a: 0.5-0.8%) causa modificazioni biochimiche e morfologiche dell endometrio e del muco cervicale, mentre il progesterone induce la decidualizzazione dell endometrio e l atrofia delle ghiandole endometriali, inibisce la capacitazione dello spermatozoo e ne ostacola la sopravvivenza, e determina un ispessimento del muco cervicale. Infine quello al levonorgestrel (indice di Pearl complessivo di 0.14)(4) è un sistema intrauterino formato da una struttura a forma di T in polietilene che dismette costantemente minuscole quantità di LNG (20 µg/die) per una durata di 5 anni consecutivi. Con questo IUD il rischio di gravidanze ectopiche è tra i più bassi di tutti i metodi contraccettivi (5), ed è ridotta anche l incidenza di malattie infiammatorie pelviche (PID) (10). Lo IUD al LNG induce, nei primi mesi dopo l inserimento, un aumento dei sanguinamenti ematici intermestruali, poi porta ad una progressiva riduzione della durata del flusso e/o delle eventuali perdite ematiche intermestruali (6) e nel 35% della dismenorrea (7). In perimenopausa lo IUD può essere indicato nella prevenzione della proliferazione endometriale eventualmente indotta dalla somministrazione transdermica di estradiolo (12). Prima di inserire lo IUD il ginecologo è tenuto ad interrogare la paziente sulla quantità del flusso mestruale e su eventuali meno-metrorragie e valutare se ci sono controindicazioni assolute al suo uso (Tabella 2). Tabella 2. Controindicazioni assolute all uso dello IUD Gravidanza PID negli ultimi 3 mesi Malattie a trasmissione sessuale negli ultimi 3 mesi, infezioni vaginali Tubercolosi pelvica in atto Sanguinamenti vaginali irregolari Anomalie anatomiche cervico-vaginali e fibromatosi deformante utero Recente sepsi nel puerperio od aborto settico recente Recente patologia neoplastica del trofoblasto Neoplasia dell endometrio/della cervice/dell ovaio 2
Contraccezione di tipo ORMONALE La contraccezione ormonale consiste nella somministrazione di estro-progestinici o del solo progestinico ed è il metodo di controllo della fertilità più sicuro, efficace e reversibile. Attualmente si stanno ricercando formulazioni contenenti dosaggi decrescenti di etinilestradiolo e di progestinici al fine di minimizzare gli effetti collaterali e nuovi progestinici con miglior profilo antiandrogenico e antimineralcorticoide. Per contraccettivi a basso ed alto dosaggio si intende un contenuto di etinilestradiolo, rispettivamente minore e maggiore di 50 µg. Attualmente estroprogestinici con 50 µg o più di etinilestradiolo non sono praticamente più disponibili sul mercato, mentre sono disponibili contraccettivi a basso e bassissimo dosaggio con 30 e 20-15 µg di etinilestradiolo (Tabella 3). Steroidi sessuali sintetici Gli estrogeni naturali, estradiolo, estrone, ed estriolo così come il progesterone naturale una volta somministrati per via orale vengono rapidamente metabolizzati a livello epatico e resi inattivi. Gli steroidi sintetici hanno invece una durata ed una potenza biologica che consente il loro uso a scopo contraccettivo anche quando assunti per via orale. Gli steroidi vengono in genere somministrati per via orale ma i preparati contenenti il solo progestinico esistono anche altre vie di somministrazione come la via intramuscolare (preparati Depot), l introduzione intrauterina (IUD medicato), o l inpianto sottocutaneo. Preparati di uso più comune in Europa: Dosaggio Etinilestradiolo Formulazione Progestinico 30 µg monofasica Levonorgestrel 150 µg Desogestrel 150 µg Gestodene 75 µg Dienogest 2 mg Drospirenone 3 mg 20 µ monofasica Desogestrel 150 µg Gestodene 75 µg Levonorgestrel 100 µg 15 µg Monofasica (con riduzione Gestodene 60 µg dell intervallo di sospensione) 30/40 µg Bifasica Desogestrel 25 µg 30/40/30 µg Trifasica Levonorgestrel 50-75-125 µg Gestodene 50-70-100 µg Estrogeni di sintesi Molti dei contraccettivi disponibili contengono etinilestradiolo che deriva dall estradiolo, con l aggiunta di un gruppo etinilico in posizione C17 che ne ritarda la clearence epatica prolungandone l emivita, ma mantiene lo stesso spettro d azione. Componenete progestinica In base al tipo di progestinico presente nelle pillole i CO si distinguono in pillole di prima, seconda e terza generazione. Le pillole della seconda generazione contengono progestinici come il levonorgestrel (LNG), il noretindrone, l etinidiolo diacetato. Le pillole di terza generazione contengono progestinici come il gestodene (GSD) e il desogestrel (DSG) ed il norgestimate il quale da alcuni è considerato un progestinico di 2 a generazione in quanto per essere biologicamente attivo viene convertito a LNG. 3
I progestinici più utilizzati per la contraccezione orale derivano dal testosterone e sono definiti come 19-nor-testosterone derivati; questi composti mostrano affinità elevata per i recettori androgenici, con conseguenti effetti di tipo androgenico e per le SHBG e ne modulano i livelli (generalmente in senso inverso a quanto fatto dall estrogeno). Dall interazione estro-progestinica può risultare uno spiazzamento del testosterone libero dalle SHBG con produzione di diversi gradi di androgenicità a livello clinico (acne, seborrea e irsutismo). I progestinici ad attività androgenica modificano in senso aterogeno il metabolismo lipidico e riducono la sensibilità periferica all insulina, riducendo la utilizzazione periferica del glucosio, e causando iperinsulinemia. La comparsa di questi effetti di tipo androgenico è strettamente legata alla dose. La dose a cui i progestinici come il levonorgestrel esplicano effetti di tipo progestinico (inibizione ovulazione, ecc.) è molto minore rispetto alla dose necessaria per avere l effetto androgenico clinicamente rilevabile (13-15). Sono progestinici di terza generazione Il gestodene e il desogestrel (14,16); il primo deriva dal levonorgestrel, è privo di attività androgenica (16) ed è dotato di maggiore attività antiestrogenica che il levonorgestrel, ha elevata attività progestinica anche a dosaggi molto bassi. Già a basse dosi (40 µg) il gestodene è capace di inibire l ovulazione (16) grazie anche alla sua biodisponibilità nel sangue del 100%. Il desogestrel invece per avere la sua attività progestinica viene trasformato in 3-keto desogestrel (14,16) che inibisce l ovulazione alla dose di 60 µg (14,16). Ciò che differisce essenzialmente il gestodene e il desogestrel rispetto ai progestinici della seconda generazione è la significativa minore affinità per i recettori degli androgeni e di conseguenza al quasi totale assenza di attività androgenica (13,16); inoltre pur non riducendo le LDL-colesterolo, aumentano o non modificano le HDL (Tabella 4) (13), non modificano il metabolismo dei carboidrati, aumentano i livelli di SHBG, e riducono il testosterone totale e libero (13). Tabella 4. Effetti metabolici di pillole contenenti levonorgestrel, gestodene e desogestrel Colesterolo HDL-C LDL-C Glicemia Insulina Levonorgestrel Aumento Riduzione Aumento Aumento Aumento (0.250 mg) Levonorgestrel No effetti No effetti No effetti/ No effetti No effetti (0.100 mg) Aumento Gestodene Aumento/ Aumento/ No effetti No effetti No effetti (0.075 mg) No effetti No effetti Desogestrel (0.150 mg). Aumento Aumento No effetti No effetti No effetti Nell ambito dei nuovi progestinici ricordiamo inoltre il drospirenone e il dienogest (Tabella 5). Il dienogest è un progestinico ibrido con spiccata attività antiandrogenica (18); infatti 2 mg di dienogest associati a 30 µg di EE determinano un significativo aumento della SHBG e un decremento degli androgeni di circa il 50-60% (18); migliora quindi i disturbi androgenodipendenti (20). Il drospirenone invece deriva dal 17α-spirolactone (20) e presenta una spiccata attività antimineralcorticoide ed antiandrogenica, infatti esplica la prima azione bloccando a livello recettoriale l attività dell aldosterone, ostacolando un accumulo di acqua e di sodio (20), mentre possiede attività antiandrogenica (21) in quanto blocca l azione degli androgeni a livello del loro recettore, non inibisce la sintesi epatica di SHBG a differenza degli altri progestinici, e blocca la steroidogenesi ovarica. L effetto sull escrezione urinaria del sodio del drospirenone è nettamente inferiore a quella di un altro derivato del 17αspirolactone, lo spironolattone. 4
Tabella 5. Profilo farmacologico dei progestinici Attività Attività Progestinica Androgenica Attività Antiandrogenica Attività Antimineralcorticoide Progesterone + - (+) + Drospirenone + - + + Levonorgestrel + (+) - - Gestodene + (+) - (+) Desogestrel + (+) - - Dienogest + - + - Ciproterone A. + - + - + effetto presente; - nessun effetto; (+) effetto trascurabile Nuovi regimi di somministrazione Per migliorare la compliance della donna nei confronti della contraccezione ormonale si può sostituire la via orale con altre vie di somministrazione capaci di ovviare agli inconvenienti dalla via orale (cefalea, senso di gonfiore addominale, malessere generale, modificazioni dell appetito, dismenorrea che compaiono generalmente nella settimana di sospensione del contraccettivo) ed in primis di ovviare alla necessità di una assunzione giornaliera per mantenere costanti le concentrazioni degli steroidi circolanti. Vie di somministrazione non orale di Estro-Progestinici Cerotto transdermico Questo sistema prevede l applicazione di un cerotto che dismette giornalmente 20 µg di EE e 150 µg di norgestimate a settimana per tre settimane, utile perché bypassa il ciclo gastroenterico e mantiene livelli di steroidi circolanti costanti. È in studio un altro cerotto contenente 1,9 mg di gestodene e 0,9 mg di EE. L efficacia contraccettiva di questo sistema è molto elevata (0.83%), mentre bassa è l incidenza di spotting e di intermestrual bleeding (22). Anello vaginale L anello vaginale (23) è un sistema in materiale plastico che dismette giornalmente 120 µg di etonorgestrel, derivato attivo del desogestrel, e 15 µg di EE; consente un controllo ottimale del ciclo, ha una buona efficacia contraccettiva (indice di Pearl di 0.65) (24) e permette di evitare oscillazioni sieriche degli steroidi secondarie a problemi gastro-intestinali. La sostituzione trisettimanale dell anello migliora la compliance nell uso e le dimenticanze nell assunzione rispetto alla pillola. Gli eventi avversi inerenti a questa tipologia di contraccettivo ormonale, quali la sensazione di corpo estraneo, interferenze con il coito, espulsione dell anello sono stati riportati nel 4,4% dei casi(25). Dispositivi sottocute In Italia è disponibile un dispositivo sottocutaneo con durata triennale che rilascia basse quantità di etonorgestrel (35-45 µg/die nel primo anno, 30-40 µg/die nel secondo anno e 25-30 µg/die durante il terzo anno) utile per donne che richiedono una protezione contraccettiva prolungata. La presenza del solo progestinico lo rende adatto a quelle donne per cui c è una controindicazione all uso di estrogeni sintetici. L efficacia contraccettiva, che dipende dalla completa inibizione dell ovulazione e dalle modificazioni fisico-chimiche del muco cervicale, è elevatissima essendo l indice di Pearl prossimo 5
allo zero (26). L assorbimento transdermico dell etonorgestrel shuntando il metabolismo di primo passaggio epatico determina un minore impatto sul fegato. Linee guida alla prescrizione di contraccettivi orali Le linee guida alla prescrizione dei contraccettivi orali dettate dal WHO consensus del 2000 distinguono quattro categorie di donne: quelle donne per cui non esiste alcuna indicazione all uso della pillola, quelle in cui i vantaggi tratti dall uso della pillola superano i rischi teoricamente attribuibili ad essa, quelle in cui i rischi previsti dall uso della pillola superano i vantaggi del suo uso, ed infine quelle donne in cui la controindicazione è assoluta in quanto le conseguenze dell uso della pillola sarebbero inaccettabili (Tabella 6). Tabella 6-A Attenzione alla somministrazione di estro-progestinici in queste donne: Fumatrici Obese Affette da valvulopatia non complicata Affette da anemia falciforme Massa palpabile della mammella non ancora indagata Pressione arteriosa > 140/100 Emicrania senza segni di focalità Severa cefalea soprattutto se in relazione alla somministrazione di estro-progestinici Diabete mellito non complicato Carcinoma della cervice Interventi chirurgici seguiti da immobilizzazione Tabella 6-B Indicazione all uso di un estro-progestinico solo se nessun altro metodo contraccettivo è tollerato o disponibile: Patologie della colecisti in atto o in trattamento Uso di farmaci potenzialmente in grado di modificare l efficacia contraccettiva della pillola come alcuni antibiotici (griseofulvina, rifanpicina ) Sanguinamento vaginale irregolare non indagato Puerperio Allattamento Tabella 6-C Condizioni in cui non deve essere somministrato un estro-progestinico : Valvulopatia complicata Gravidanza Storia personale di trombosi venosa profonda Eventi celebro-vascolari Cardiopatia ischemica Allattamento durante le prime 6 settimane post-partum 6
Vantaggi non contraccettivi della contraccezione ormonale I CO proteggono dai tumori ginecologici in particolare dell ovaio e dell endometrio e il beneficio è tanto maggiore quanto più prolungata è l assunzione della pillola, inoltre hanno un effetto protettivo sul tumore del colon-retto, sulle patologie benigne della mammella e sulla formazione di cisti ovariche funzionali, migliorano le irregolarità mestruali, l acne e positivizzano il bilancio calcico soprattutto nelle donne oligo/amenorroiche e nella perimenopausa. Contraccettivi orali e rischio cardiovascolare Durante gli anni la tendenza a ridurre le concentrazioni di etinilestradiolo nei contraccettivi orali è stata dettata dall evidenza di un aumento del rischio di eventi trombotici sia di tipo venoso che di tipo arterioso riscontrati in donne utilizzatrici di CO ad alto dosaggio. La trombosi consegue ad un attivazione della coagulazione indotta dagli estrogeni contenuta nella pillola (27), un attivazione di entità dose-dipendente (28-29). Nella donna sana che assume la pillola vi è un continuo stato di sollecitazione del sistema emocoagulativo che è però neutralizzato da una contemporanea attivazione della fibrinolisi. Alcune condizioni acquisite (l immobilizzazione, interventi chirurgici, l obesità, il fumo di sigaretta) e altre congenite (alterazioni geneticamente determinate dei fattori della coagulazione: deficit di proteina C, S e antitrombina III, fattore V di Leiden mutato, protrombina mutata possono però alterare questo equilibrio favorendo la comparsa di trombosi. Infarto del miocardio - Il rischio di infarto del miocardio aumenta con l età e con fattori di rischio quali fumo, ipertensione, diabete, iperlipidemia, obesità, familiarità per malattie cardiovascolari. La riduzione della dose di EE da 50 µg a 30 µg ha ridotto il rischio di IMA (30) e si è visto che i CO di terza generazione, e cioè contenenti basse dosi di estrogeni associate a desogestrel o gestodene, non aumentano il rischio di ammalare di questa patologia in donne sane non fumatrici (30) e non aumentano la mortalità per IMA in donne in età riproduttiva avanzata (30). L età non rappresenta pertanto più un limite per l uso della pillola. L età può invece essere una controindicazione all uso della pillola quando a questa si associano altri fattori di rischio per IMA. Infatti la pillola aumenta ulteriormente il rischio di IMA legato al fumo (31) proporzionalmente al numero di sigarette fumate. Ictus - Il rischio di ictus cerebrale nella donna giovane è molto basso, e nella donna che assume CO dipende dalla dose di EE in essi contenuta. La riduzione della dose di estrogeni ha ridotto in modo significativo l incidenza di tale patologia associata alla pillola (34). Le pillole a basso dosaggio non aumentano il rischio di ictus cerebrale. Mentre si è visto che l ipertensione ed il fumo di sigaretta sono fattori di rischio di emorragia cerebrale (30) che potenziano il rischio dato dal CO. Trombosi venosa profonda - L uso dei contraccettivi orali è associato ad un aumento del rischio di TVP in modo dose dipendente di EE (30). L aumento del rischio è presente solo in corso di assunzione. Nell ottobre del 1995 il UK Committee on Safety of Medicines evidenziò che le pillole con desogestrel e gestodene hanno un rischio 2 volte superiore di TVP rispetto a quelle della seconda generazione (30). Contraccettivi orali e tumori I contraccettivi orali influenzano il rischio di sviluppare neoplasie in base alla capacità degli steroidi in essi contenuti di favorire od inibire la proliferazione cellulare nei tessuti ormonosensibili. Il cancro dell ovaio sembra essere dipendente dal numero cumulativo di ovulazioni avvenute, sono quindi fattori di rischio per esso il menarca precoce, la menarca precoce, quella tardiva, la nulliparità e la familiarità per il cancro all ovaio e/o al seno (mutazione del gene soppressore tumorale BRCA 1-2). I contraccettivi orali esercitano un effetto protettivo nei confronti del cancro dell ovaio (36) in quanto inibiscono l ovulazione, e ciò è vero sia per le pillole tradizionali sia per le 7
più nuove pillole a basso dosaggio, e l effetto protettivo è tanto maggiore quanto più lungo è stato il periodo di assunzione e permane fino a 10-15 anni dopo la sospensione della pillola. Il rischio di carcinoma dell endometrio aumenta in caso di una esposizione non adeguatamente bilanciata ad estrogeni e progesterone; in questa situazione gli estrogeni sono infatti in grado di stimolare l attività mitotica delle cellule endometriali. Il rischio di carcinoma dell endometrio diminuisce dopo la menopausa, decresce al decrescere dell età al momento della menopausa, decresce all aumentare della parità, mentre aumenta nelle donne sottoposte a terapia sostitutiva estrogenica e nelle donne sovrappeso o francamente obese. Con i CO solo nei 7 giorni di intervallo libero dalla pillola, l endometrio può essere esposto all effetto non bilanciato degli estrogeni, che comunque rimangono a livelli piuttosto bassi. Quindi i CO proteggono dall insorgenza di carcinoma dell endometrio e l effetto protettivo permane fino a 10 anni dopo la sospensione della pillola. L infezione sessualmente trasmessa da Human Papilloma Virus (HPV) è un importante fattore etiologico per l insorgenza del carcinoma del collo dell utero, sono quindi fattori di rischio per questa neoplasia i comportamenti sessuali a rischio, la precocità del primo rapporto sessuale, il non uso di sistemi di barriera, nonché la coinfezione da HSV-2 o Chlamydia. Anche l uso di CO sembra essere associato al carcinoma della cervice, ma è difficile stabilire se questi rappresentino di per sé un fattore di rischio oppure se l associazione è dovuta al fatto che le donne che fanno uso della pillola si sottopongono più frequentemente al Pap-test e/o potrebbero avere comportamenti sessuali più a rischio rispetto alle donne che non ne fanno uso (37). Studi epidemiologici hanno evidenziato che il rischio di cancro della mammella diminuisce dopo la menopausa, con una precocità della menopausa e un ritardo nel menarca. La terapia sostitutiva estrogenica aumenta il rischio specialmente se associata alla somministrazione di progesterone. La proliferazione delle cellule della mammella nelle donne che fanno uso di CO potrebbe dipendere dalla dose relativa di estrogeni e progesterone contenuti nella specifica pillola assunta. Contraccezione d emergenza o metodi di intercezione postcoitali La contraccezione postcoitale d emergenza agisce principalmente ritardando l ovulazione, ostacolando la facondazione dell ovocita e l impianto dell uovo fecondato. La contraccezione postcoitale può essere ormonale con estroprogestinici (metodo Yuzpe), progestinici (ad es. levonorgestrel), antiprogestinici o danazolo oppure non ormonale con lo IUD. La tabella 7 riporta l efficacia dei diversi metodi. Yuzpe: metodo che prevede la somministrazione di due dosi di etinilestradiolo 0.1 mg e norgestrel 1 mg a distanza l una dall altra di 12 ore. E tanto più efficace quanto più breve è l intervallo di tempo tra il coito e la loro assunzione e tale intervallo non dovrebbe essere superiore alle 72 ore (41). Levonorgestrel: metodo che prevede la somministrazione di due dosi di levonorgestrel 0.75 mg a distanza l una dall altra di 12 ore. Previene circa l 85% delle gravidanze (42) ed è meglio tollerato del metodo Yuzpe (minore incidenza di nausea, vomito, cefalea). Le due dosi possono essere anche combinate in una monosomministrazione (43). Antiprogestinici: si tratta del cosidetto Mifepristone, un antiprogestinico da somministrare al dosaggio di 10 mg, che agisce fondamentalmente inibendo l ovulazione. Contraccezione d emergenza di tipo non-ormonale: prevede l inserimento dello IUD 5-7 gg dopo l ovulazione o 5-7 gg dopo un rapporto se avvenuto nella fase precoce del ciclo. Lo IUD impedisce l attecchimento dell embrione all endometrio. 8
Tabella 7. Efficacia dei diversi metodi contraccettivi post-coitali. Yuzpe Levonorgestrel Mifepristone IUD Percentuale di gravidanze indesiderate evitate 60-75% 85% 80% 100% Bibliografia 1) Hooton TM, Hillier S, Joohnson C, Roberts PL, Stamm WE, Escherichia coli bacteriuria and contracceptive method, JAMA 265:64,1991. 2) Sparrow MJ, Lavill K, Breakage and slippage of condoms in family planning trial, Contracception 50:117,1994. 3) Frezieres RG, Walsh TL, Nelson AL, Clark VA, Coulson AH, Breakage and acceptability of a polyurethane condom: a randomized, controlled study, Fam Plann Perspect 30:73,1998. 4) Sivin I, Schdmidt F, Effectivness of IUDs: a review, Contracception 36:55,1987. 5) Andersson K, Odlind V, Rybo G. Levonorgestrel-releasing and copper-releasing IUDs during five years of use: a randomised comparative trial. Contraception 49:56-72,1994. 6) Nilsson CG, Lahteenmki PLA, Luukkainen T. Levonorgestrel plasma concentrations and hormone profiles after insertion and after one year of treatment with a levonorgestrel-iud. Contracception 21:225-233,1980. 7) Nilsson CG, Luukkainen T, Diaz J, Clinical performance of a new levonorgestrel releasing intrauterine device. A randomised comparison with NOVA T-copper device. Contraception 25:345-356,1982. 8) Silverberg SG, Haukkamaa M, Arko H, Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel releasing intrauterine device. International Journal of Gynecological Pathology 5:235-241, 1986. 9) Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa M, Five years experience with levonorgestrel releasing IUDs. Contracception 33: 139-148, 1986 10) Anon. Does infection occur with modern intrauterine device? Lancet 339:783-784,1992 11) Belhadj H, Sivin I,Diaz S, Recovery of fertility after use of the levonorgestrel 20 mcg/d or copper T 380Ag intrauterine device. Contracception 34:261-267,1986 12) Andersson K, Mattsson LA, Rybo G, Intrauterine release of levonorgestrel a new way of adding progestogen in Hormone replacement therapy :Obstet Gynecol 79: 963-967, 1992 13) Krauss RM, Tribble DL Oral contraceptives and plasma lipoprotein metabolism. In Contraception D.Shoupe and F.P. Haseltine editors, Springer-Verlag, 1993, pag 34 14) Chez A.R. The new progestins. In Contraception D.Shoupe and F.P. Haseltine editors, Springer-Verlag, 1993, pag 60 15) Young RL, Del Conte A Effects of a low dose monophasic levonorgestrel with ethinylestradiol on serum lipid levels: a twenty four month clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1999, 81:S59- S62ì 16) Kuhl H, Comparative pharmacology of newer progestogens, Drugs 51:188-215, 1996 17) Neumann F, Hasan SH. Clinical and pharmacological properties of cyproterone acetate a potent antiandrogen. In Advances in Experimental Medicine, Amsterdam: Elsevier/North Holland Biochemical Press 1980, pag 429 18) Oettel M, Carol V., Graser T, Klinger G, Mellinger U, Moore C, Schindler AE, Winkler UH, Effect of ethinyl estradiol-dienogest combination on serum androgen concentrations, Zentralbl Gynakol 1997;119 (12): 597-606 9
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