Fattori di rischio per asma bronchiale

Aprile-Giugno 2012 Vol. 42 N. 166 Pp. 92-97 Fattori di rischio per asma bronchiale Allergologia respiratoria Franca Rusconi 1, Livia Drovandi 2, Silvia Agostiniani 1 1 Unità di Epidemiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria A. Meyer, Firenze 2 Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino, sezione di Pediatria, Università degli Studi di Firenze Riassunto L asma è una malattia multifattoriale nel cui determinismo e scatenamento concorrono fattori di rischio genetici e ambientali. La conoscenza dei fattori ambientali associati ad asma bronchiale e la loro interazione con i fattori genetici è importante in termini di prevenzione e di salute pubblica. L articolo riassume le evidenze emerse in letteratura sui fattori di rischio per asma, con un attenzione particolare alla realtà italiana. Vengono riportati più in dettaglio dati relativi a due fattori di rischio che hanno recentemente trovato ampio spazio in letteratura, le infezioni respiratorie virali e la vitamina D, e ne verrà discusso il ruolo causale. Summary Asthma is a multifactorial disease where genetics and environmental risk factors coexist and interact. The knowledge of environmental risk factors is important in order to implement public health programs. This article summarizes evidences on asthma risk factors, with an attention to data obtained from Italian children. We report literature data about two recently discussed risk factors: viral infections and vitamin D; their role in causality of asthma will be discussed. Metodologia della ricerca bibliografica La ricerca bibliografica ha preso in esame la letteratura scientifica degli ultimi 3 anni con riferimento a asthma and risk factors in children utilizzando come motore di ricerca PubMed. Sono stati utilizzati i seguenti filtri Humans, Editorial, Practice Guideline, Review, English, All Child: 0-18 years. Ciò ha permesso di selezionare due tematiche (fattori di rischio) per cui sono state effettuate ricerche ad hoc con riferimento alle seguenti parole chiave: viral respiratory infections vitamin D, asthma e wheezing. Sono inoltre stati inclusi studi sugli argomenti selezionati di cui gli autori erano a conoscenza, e studi epidemiologici su fattori di rischio che si riferiscono all Italia. L asma bronchiale, una malattia multifattoriale È noto come l asma bronchiale rappresenti la più frequente patologia cronica dell infanzia e, almeno per i paesi industrializzati, un problema di importante rilievo in termini di salute pubblica. In Italia due studi effettuati nelle scuole di 6 regioni italiane nel 1994 e nel 2002 (Studi Italiani sui Disturbi Respiratori nell Infanzia e l Ambiente, SIDRIA) hanno stimato per l asma una prevalenza del 9 e del 10%, rispettivamente in alunni di 6-7 e di 13-14 anni (Galassi et al., 2005). I dati epidemiologici suggeriscono anche come l epidemia di asma degli anni 80-90 non possa, per la rapidità con cui la frequenza della patologia è aumentata nel corso di pochi anni, essere dovuta a modificazione di fattori genetici, quanto piuttosto a cambiamenti nei fattori di rischio ambientali. L International Study of Allergy and Asthma in Children (ISAAC), a cui anche l Italia ha partecipato, ha riportato una variabilità di 15 volte nella prevalenza di asma in diverse popolazioni; l asma è stato associato al vivere in nazioni sviluppate e, tra queste, in particolare in paesi di lingua anglosassone quali Regno Unito, Australia e Nuova Zelanda (Asheret el al., 2010). Gli studi ISAAC hanno anche mostrato come in paesi sviluppati ad alto reddito l allergia è più strettamente legata all asma. La riunificazione della Germania ha rappresentato un buon modello per verificare come l allergia e l asma fossero meno comuni nei bambini della Germania dell Est rispetto a quelli dello stesso ceppo genetico della Germania dell Ovest, che vivevano in un paese più benestante. Un altra osservazione, che attiene anche alla nostra realtà, è che la frequenza di asma e sintomi asmatici sono maggiori nei bambini italiani rispetto ai bambini figli di migranti e, tra questi, la frequenza è più bassa in coloro che vivono in Italia da meno tempo (Migliore et al., 2007). A tutt oggi non vi è una risposta univoca e definitiva alla domanda su quali aspetti dello stile di vita delle nazioni dell Europa dell Ovest e in generale delle nazioni più agiate siano particolarmente importanti nel determinismo della malattia. La dieta, il sovrappeso e l obesità, e la sedentarietà fattori tra loro spesso associati sono stati considerati come fattori di rischio importanti in diverse realtà, tra cui l Italia, ma il loro ruolo nel determinismo della malattia necessita la conferma in studi longitudinali (Corbo et al., 2008). L epidemiologia ha portato un contributo non solo alla descrizione della frequenza della malattia, ma anche alla comprensione di meccanismi e cause in gioco e, in termini di salute pubblica, un attenzione ai fattori di rischio prevenibili. Gli studi epidemiologici trasversali, che fotografano una popolazione in un determinato momento, hanno fornito dati importanti per mettere in luce alcuni possibili meccanismi causali. L asma è stato associato a diversi fattori tra cui i più importanti sono: la familiarità per asma/allergia, l età, il sesso e l esposizione al fumo di tabacco (Rusconi et al., 1999). L importanza della genetica nel determinismo della malattia ha grandemente favorito negli anni passati la ricerca di un gene responsabile dell asma, ricerca che tuttavia è finora rimasta senza successo. Quello che si può affermare con sicurezza è che asma e atopia non sono dovute a mutazioni in un singolo gene e che, come per tutte le malattie complesse, la relazione tra geni e 92

Fattori di rischio per asma bronchiale asma dipende anche da fattori ambientali (Le Souëf, 2009). Numerosi studi hanno dimostrato come il possedere un certo genotipo rende alcuni soggetti particolarmente sensibili all effetto di fattori ambientali; ad esempio la relazione tra asma ed esposizione a fumo è maggiore in soggetti che hanno una riduzione su base genetica delle capacità antiossidanti delle vie aeree (Sly, 2011). Questo è un aspetto che potrebbe in un futuro non lontano essere rilevante in termini di salute pubblica: la prevenzione dell esposizione a fattori ambientali potrebbe rivelarsi particolarmente importante in soggetti geneticamente predisposti. Come si è già anticipato, l epidemiologia ha anche focalizzato l attenzione sui cosiddetti fattori prevenibili: si tratta perlopiù di fattori che non determinano un aumento considerevole del rischio di sviluppare la malattia nel singolo soggetto esposto; comportano invece un elevata frazione attribuibile di malattia nel caso in cui vi sia esposta una parte cospicua della popolazione. Ad esempio, lo studio Italiano SIDRIA 2 ha definito come la quota di malattia prevenibile per i disturbi respiratori nell infanzia (non solo asma e allergie ma anche tosse e catarro) sia dell ordine del 15-18%, modificando l esposizione a fumo di tabacco, a umidità/muffe in casa (per il loro ruolo allergizzante e pro-infiammatorio), e l esposizione a traffico veicolare (Forastiere et al., 2005; Migliore et al., 2009; Heinrich, 2011). Gli studi epidemiologici più recenti hanno seguito in modo prospettico un gruppo (coorte) di bambini dalla nascita o dalla prima infanzia (studi longitudinali). Sono al momento attivi numerosi studi di coorte in diversi paesi europei ed extraeuropei che, in particolare in Europa, si sono consorziati in progetti collaborativi. In Italia sono in corso due piccoli (1500 soggetti) studi di coorte iniziati nel 2003 a Roma (GASPII: Gene ed Ambiente: uno Studio Prospettico nell Infanzia in Italia) e a Bologna (CONER: Cohort of Newborns in Emilia Romagna) e lo studio NINFEA (Nascita e Infanzia: gli Effetti dell Ambiente, con 4638 bambini finora arruolati). È inoltre appena iniziato in diverse regioni italiane il reclutamento di una coorte tradizionale, con la raccolta anche di campioni biologici, che permetterà di condurre studi più mirati (www. piccolipiu.it). Gli studi di coorte hanno dimostrato in modo incontrovertibile che l inizio precoce dell asma e l alterata funzionalità polmonare in bambini che presentano manifestazioni asmatiche già dai primissimi anni di vita sono strettamente associati anche ad una alterata funzionalità respiratoria in età adulta; si tratta dunque, presumibilmente, di importanti fattori di rischio per l insorgenza di patologia cronica ostruttiva delle vie aeree dell adulto (Martinez, 2009a). Questi studi hanno avuto anche il merito di chiarire la rilevanza di fattori di rischio che intervengono molto precocemente nello sviluppo delle vie aeree e quindi anche della malattia asmatica, compresi alcuni fattori della gravidanza come l esposizione a fumo materno in utero, il fattore di gran lunga più studiato, ma anche alcune patologie materne quali ipertensione e diabete (Rusconi et al., 2007; Sly, 2011). Rispetto al fumo, è stato recentemente dimostrato come i bambini figli di madri che hanno smesso di fumare durante il primo trimestre di gravidanza non hanno un maggior rischio di asma all età di 5 anni in confronto ai bambini nati da madri non fumatrici, e come l esposizione a fumo sia associata a una riduzione delle dimensioni del feto (e probabilmente anche del polmone e delle vie aeree) fin dal secondo trimestre di gravidanza (Prabhu et al., 2011). È stato anche chiarito come l associazione tra fumo in gravidanza e rischio di asma sia indipendente dall esposizione al fumo in epoca post-natale e dal peso alla nascita del bambino, di nuovo confermando l ipotesi di un danno diretto del fumo a livello del sistema respiratorio (Duijts et al., 2011). Considerata l estensione della letteratura sull argomento fattori di rischio per asma bronchiale nei successivi due paragrafi saranno analizzati più in dettaglio due fattori di rischio su cui si è recentemente focalizzata l attenzione, discutendone il ruolo causale nel determinismo della malattia. Trovare un associazione, infatti, non significa dimostrare un meccanismo di causa-effetto. Gli studi epidemiologici possono avere dei limiti, e soprattutto in un campo apparentemente così semplice ma invero abbastanza complesso come quello del wheezing in età pre-scolare e della malattia asmatica è importante conoscere a fondo il problema che si sta trattando e pensare non solo in termini di associazione, ma anche e soprattutto, di meccanismi causali. A questo proposito, e sempre sull argomento che stiamo trattando, segnaliamo l ampia mole di lavori che trovano un associazione tra somministrazione di paracetamolo o di antibiotici nei primi anni di vita e sviluppo di asma: l associazione è effettivamente presente ma, come recentemente dimostrato, è probabilmente interamente dovuta a un bias (confounding by indications): i bambini che assumono paracetamolo e/o antibiotici nel primo anno di vita per lo più lo assumono per infezioni respiratorie spesso associate a wheezing, e i bambini con wheezing sviluppano più frequentemente asma in età scolare (Lowe et al., 2010; Rusconi et al., 2011). Infezioni respiratorie e asma Che le infezioni del tratto respiratorio possano scatenare episodi acuti di asma bronchiale è noto da tempo, e l utilizzo di metodiche di diagnostica molecolare ha recentemente permesso di dimostrare la presenza di virus respiratori in oltre l 80% dei soggetti in corso di riacutizzazione asmatica (Busse et al., 2010). Il punto che rimane ancora definitivamente da chiarire è se esiste un rapporto causale tra infezioni virali respiratorie e sviluppo di wheezing o asma o se le infezioni si limitano a rivelare la suscettibilità allo sviluppo di asma in pazienti geneticamente predisposti (Sly et al., 2010), come sostenuto nella teoria dei two hits (Lemanske, 2002). Secondo questa teoria, i pazienti con un alterata regolazione del sistema immunitario (first hit) per esempio con un deficit nella produzione di interferone o un incremento delle risposte immuni del tipo Th-2 mediato, caratteristico del fenotipo allergico se colpiti da infezione virale (second hit), in particolare in un età critica per lo sviluppo del polmone, vanno incontro allo sviluppo di asma. Il ruolo del virus respiratorio sinciziale (VRS) La bronchiolite da VRS è stata storicamente associata ad un incremento del rischio di sibili ricorrenti. I dati più indicativi in tal senso provengono da studi di coorte longitudinali, effettuati in diversi paesi come il Tucson Children s Respiratory Study (USA) e lo studio AL- SPAC (Bristol, UK) (Stein, 2010). Sigurs e collaboratori (2010) hanno recentemente riportato i risultati del follow-up a 18 anni su una casistica molto selezionata, mostrando come soggetti ospedalizzati per bronchiolite nel primo anno di vita avessero, rispetto ai controlli, un rischio aumentato di sviluppare non solo wheezing ricorrente, ma anche asma, atopia e alterazioni della funzionalità polmonare (Sigurs et al., 2010). Gli autori, in quest ultimo e nei precedenti lavori, hanno dedotto che una grave infezione da VRS potrebbe compromettere lo sviluppo del polmone e determinare un rimodellamento delle vie aeree. Tale ipotesi, per lungo tempo sostenuta anche da altri, è stata solo recentemente confutata non solo da un punto di vista teorico, ma anche sulla base dei risultati di studi prospettici effettuati in Danimarca su un ampio campione di gemelli (Stensballe et al., 2009; 93

F. Rusconi, L. Drovandi, S. Agostiniani Thomsen et al., 2009): i bambini ospedalizzati per bronchiolite da VRS presentavano un rischio 6-8 volte maggiore di sviluppare broncostruzione, ma limitatamente ad un periodo di alcuni mesi; d altra parte, i soggetti che in seguito avrebbero sviluppato asma, presentavano un incremento di 3 volte del rischio di pregressa ospedalizzazione per grave infezione da VRS. Per analizzare il ruolo di fattori genetici e ambientali nello sviluppo di asma, gli stessi ricercatori hanno inoltre studiato trentasette coppie di gemelli monozigoti, all interno delle quali solo un gemello era stato ospedalizzato nel primo anno di vita per grave bronchiolite da VRS; in età scolare i gemelli non differivano per sviluppo di asma e di atopia e neppure per funzionalità polmonare e markers di flogosi (Poorisrisak et al., 2010). Tali risultati non confermano la relazione ipotizzata tra infezione severa da RSV e sviluppo successivo di asma, suggerendo che fattori ambientali ancora sconosciuti svolgano un ruolo importante in tal senso. Il ruolo del rhinovirus (RV) Negli ultimi anni, grazie alle aumentate possibilità di diagnosi virologica, numerosi studi hanno evidenziato l importanza del ruolo di altri virus, in particolare del RV, nello sviluppo di bronchiolite e di wheezing (Valkonen et al., 2009, Midulla et al., 2011): il RV sarebbe un determinante maggiore di ricorrenza o persistenza di wheezing rispetto al VRS. In uno studio prospettico (Jackson et al., 2008) è stato valutato il nesso tra specifiche infezioni virali associate a wheezing e sviluppo successivo di asma, analizzando anche il ruolo dell atopia. Nei primi tre anni di vita i bambini con wheezing da RV hanno un rischio maggiore di sviluppare asma in età scolare rispetto ai bambini con wheezing da VRS. La concomitanza di wheezing da RV e sensibilizzazione allergica, inoltre, è il maggiore determinante dello sviluppo futuro di asma. Questi dati non permettono tuttavia di accertare la natura causale dell associazione tra infezione da RV e asma. In realtà è inverosimile che il RV causi l asma, perché è un infezione respiratoria molto comune, e solo una parte degli affetti sviluppa wheezing e in seguito patologia asmatica. La suscettibilità di un individuo allo sviluppo sia di asma/atopia che di gravi infezioni virali delle basse vie respiratorie con componente ostruttiva potrebbe invece essere determinata da un fattore causale comune, imputabile ad un alterazione della risposta immunitaria T- mediata e della regolazione della cascata infiammatoria (Martinez, 2009b). Alcuni bambini sarebbero dunque predisposti a sviluppare risposte immunitarie anomale contro i virus, e l espressione clinica di questa suscettibilità potrebbe spaziare da episodi acuti e gravi di ostruzione delle vie aeree e wheezing ricorrente fino allo sviluppo di asma conclamato. Di recente è stato infine suggerito un ruolo possibile per la vaccinazione contro RV come mezzo per prevenire le riacutizzazione asmatiche indotte da tale virus (Edlmayr et al., 2011; Rohde, 2011). Vitamina D e asma Oltre che al ben noto effetto sulla regolazione dell omeostasi del calcio, la vitamina D è stata negli ultimi anni associata allo sviluppo di diversi disordini accomunati da un infiammazione immunomediata e alla suscettibilità ad alcuni agenti infettivi. L osservazione, nei soggetti con carenza di vitamina D, di una maggiore suscettibilità allo sviluppo di infezioni respiratorie, è stato probabilmente il primum movens per studiare la relazione tra vitamina D e patologia broncostruttiva. I primi studi che riguardano l età pediatrica (Tab. I) sono stati effettuati su coorti di madri in gravidanza; è stata riscontrata un associazione tra assunzione di vitamina D con la dieta e riduzione del rischio nei figli di wheezing nei primi 2-5 anni di vita (Camargo et al., 2007; Devereux et al., 2007; Miyake et al., 2010), e di asma e rinite atopica a 5 anni (Erkkola et al., 2009). Purtroppo in questi studi è stato calcolato l intake di vitamina D mediante questionari che indagavano la frequenza di assunzione di alimenti ricchi in vitamina D, senza accertarne i livelli sierici. Un ulteriore limite è che, come noto, l assunzione con la dieta fornisce solo una piccola frazione della vitamina D circolante: l 80-90% dipende invece dall esposizione a luce solare. I meccanismi ipotizzati per spiegare l azione della vitamina D sulla funzionalità respiratoria sono essenzialmente Tabella I. Studi di coorte su assunzione e livelli di vitamina D in gravidanza e asma o wheezing nei figli Autori Soggetti studiati (N) Risultati Camargo e coll. (2007) 1194 Ogni incremento di 100-UI nell intake di vitamina D durante la gravidanza era associato con un ridotto rischio di wheezing (OR 0.81; 95% IC, 0.74-0.89). Devereux e coll. (2007) 1253 In confronto con il quintile più basso, il quintile più alto di intake materno di vitamina D durante la gravidanza era associato con un ridotto rischio di wheezing (OR 0.48; 95% IC, 0.25-0.91) o wheezing ricorrente (OR 0.33; 95% IC, 0.11-0.98). Gale e coll. (2008) 178 Vitamina D >75 Nmol/L durante la gravidanza era associata con un rischio maggiore di asma infantile (OR 5.4; 95% IC 1.1-26.7) a 9 anni di età. Erkkola e coll. (2009) 1669 Rispetto ai tre quartili inferiori, il quartile più alto di assunzione di vitamina D durante la gravidanza era associato con un ridotto rischio di asma (HR 0.76; 95% CI, 0.59-0.99). Miyake e coll. (2010) 763 Intake di vitamina D durante la gravidanza al di sopra del primo quartile (> 172 UI/die) era associato con un ridotto rischio di wheezing (OR 0.64; 95% CI, 0.43-0.97) Camargo e coll. (2011) 922 I livelli di vitamina D nel sangue del cordone ombelicale erano inversamente associati con wheezing, ma non con asma a 5 anni. Morales e coll. (2012) 1724 Nessuna associazione significativa. Camargo e coll. (2011) 922 I livelli di vitamina D nel sangue del cordone ombelicale erano inversamente associati con wheezing, ma non con asma a 5 anni. OR= odds ratio; IC= intervallo di confidenza al 95%; HR= hazard ratio. 94

Fattori di rischio per asma bronchiale due: una possibile attività immunomodulatrice (inibizione della secrezione di interleuchina 2 e interferon-gamma) e un azione di stimolazione sullo sviluppo del polmone fetale. In uno studio più recente Camargo e collaboratori hanno dosato la 25-idrossivitamina D nel sangue cordonale, dimostrando un associazione inversa tra i livelli di vitamina D e il rischio di infezioni respiratorie e di wheezing infantile; tale associazione, tuttavia, era al limite della significatività statistica dopo correzione per alcuni fattori confondenti (Camargo et al., 2011). Non è stata invece osservata un associazione con lo sviluppo di asma a 5 anni. Questi dati sono stati confermati dallo studio di coorte INMA (INfancia y Medio Ambiente) (Morales et al., 2012). D altra parte, un altro studio (Tab. I) ha invece riscontrato un maggior rischio di eczema a 9 mesi, e di asma a 9 anni in bambini le cui madri avevano concentrazioni sieriche più elevate di 25-idrossivitamina D in gravidanza (Gale et al., 2008), nonostante la perdita del 70% dei soggetti arruolati durante il follow-up. Altri studi si sono concentrati sulla relazione tra livelli sierici di vitamina D e diversi outcome in bambini affetti da asma bronchiale (Tab. II). Brehm e collaboratori hanno dimostrato un associazione inversa tra livelli sierici di vitamina D e reattività delle vie aeree, eosinofili ed IgE circolanti, e rischio di ospedalizzazione per asma (Brehm et al., 2009). Trattandosi di uno studio trasversale, non è stato possibile stabilire un collegamento temporale tra bassi livelli di vitamina D e morbilità per asma; gli stessi autori hanno quindi successivamente condotto uno studio longitudinale su bambini con asma persistente (Brehm et al., 2010). In questo studio, la carenza o l insufficienza di vitamina D era associata ad aumentato rischio di esacerbazioni asmatiche gravi (ricovero ospedaliero o visita al Pronto Soccorso) durante 4 anni di follow-up. Altri studi trasversali, di cui due effettuati in Italia (Searing et al., 2010; Chinellato et al., 2011a; Chinellato et al., 2011b), su casistiche più piccole di, hanno dimostrato che bassi livelli di vitamina D erano associati ad un ridotto controllo dell asma, ad una ridotta funzionalità polmonare e ad un aumentato utilizzo di corticosteroidi. Infine, in due recentissimi studi (Hollams et al. 2011, van Oeffelen et al., 2011) su coorti nati di popolazione generale, in cui è stata studiata la relazione fra livelli sierici di vitamina D nei bambini e sviluppo successivo di asma a diverse età, i risultati appaiono contrastanti (Tab. II). Sia negli studi effettuati in gravidanza che in quelli in età pediatrica, è stata riscontrata un elevata percentuale di donne e di bambini con livelli di vitamina D considerati sub-ottimali (Tab. II), anche in paesi con alta frequenza di esposizione alla luce solare. Una relazione causale tra deficit di vitamina D e broncostruzione o atopia potrebbe quindi rappresentare un importante problema di sanità pubblica. D altra parte, oltre ai risultati contrastanti degli studi finora pubblicati e ai limiti del disegno di alcuni di questi (Paul et al., 2012), che per brevità non possiamo qui discutere, è necessario anche considerare alcune potenziali fonti di bias; la minore assunzione di vitamina D con gli alimenti, ma anche la minore esposizione alla luce solare, potrebbero essere un marker di stili di vita (alimentazione, esposizione ad inquinanti, altri fattori confondenti non misurati ) e di basso stato socioeconomico e culturale, a loro volta associati a sviluppo di asma o a mancato controllo della malattia in pazienti asmatici. Per ciò che riguarda gli effetti della supplementazione di vitamina D in gravidanza, una risposta potrebbe arrivare da due studi d intervento tuttora in corso: Vitamin D Supplementation During Pregnancy for Prevention of Asthma in Childhood: An Interventional Trial in the ABC (Asthma Begins in Childhood) Cohort (http://clinicaltrials. gov/show/nct00856947) e Randomized Trial: Maternal Vitamin D Supplementation to Prevent Childhood Asthma (VDAART) (http:// clinicaltrials.gov/show/nct00920621); in questi due studi le madri, reclutate durante la gravidanza, ricevono un supplemento giornaliero di Vitamina D3 ed è previsto di studiare prospetticamente lo sviluppo di asma nei figli. Tabella II. Studi osservazionali sui livelli di vitamina D in età pediatrica e asma o wheezing Autori Soggetti studiati (N) Risultati Brehm e coll. (2009) Brehm e coll. (2010) Searing e coll. (2010) Chinellato e coll. (2011a) Chinellato e coll. (2011b) Hollams e coll. (2011) van Oeffelen e coll. (2011) 616 1024 100 75 45 989 bambini di 6 anni, 1380 bambini di 14 anni, 689 bambini ad entrambe le età 372 bambini di 4 anni OR= odds ratio; IC= intervallo di confidenza al 95%; FVC= capacità vitale forzata. Livelli sierici di vitamina D inversamente correlati con ospedalizzazione (OR 0.05; 95% IC 0.004-0.71) e reattività delle vie aeree (OR 0.15; 95% IC 0.024-0.97). Livelli sierici insufficienti di vitamina D correlati con esacerbazioni asmatiche gravi in 4 anni di follow-up (OR 1.5; 95% IC, 1.1-1.9). Livelli sierici di vitamina D correlati con funzionalità polmonare e inversamente correlati con IgE totali, grado di atopia e uso di steroidi (p=0,001). Correlazione borderline tra livelli sierici di vitamina D e FVC (p= 0,04). Correlazione tra livelli sierici di vitamina D e C-ACT scores (p=0,011). Livelli sierici di vitamina D più bassi nei bambini con broncocostrizione indotta da esercizio fisico. Nessuna associazione significativa fra livelli sierici di vitamina D e asma a 6 e 14 anni. A 6 anni i livelli di vitamina D sono inversamente associati ad outcomes a 14 anni: BHR: OR 0.28, 95% IC 0.06-1.37. Atopia: OR 0.14, 95% IC 0.04-0.47. Asma: OR 0.11, 95% IC 0.02-0.84. A 4 anni i livelli di vitamina D sono inversamente associati ad asma a 5-8 anni (OR 0.45, 95% IC 0.32-0.57). A 8 anni i livelli di vitamina D sono direttamente associati con asma alla stessa età (OR 2.21, 95% IC 0.88-5.57). 95

F. Rusconi, L. Drovandi, S. Agostiniani Box di orientamento Cosa si sapeva prima: L asma bronchiale è una patologia multifattoriale di cui sono noti diversi fattori di rischio congeniti e post-natali, tra cui indiscutibilmente i fattori genetici, il sesso, l esposizione a fumo e a umidità/muffe. La conoscenza dei fattori di rischio ambientali qui utilizzata, nella accezione ampia dell OMS, è importante per aumentare la consapevolezza della possibilità concreta di misure efficaci per ridurre il rischio delle malattie respiratorie. Cosa sappiamo adesso: L ampia letteratura sui fattori di rischio per asma bronchiale nell infanzia ha permesso di evidenziare la presenza di numerosi fattori di rischio confermati come tali in diverse parti del mondo tra cui l Italia. Alcuni fattori di rischio, quelli ambientali, sono fattori prevenibili e, data la loro diffusione, concorrono a livello di popolazione ad una importante frazione prevenibile della malattia. Gli studi di coorte prospettici in atto contribuiranno a chiarire il ruolo causale di questi fattori nel determinismo della malattia. Relativamente ai rapporti tra infezioni respiratorie virali e vitamina D, il riscontro di una associazione tra alcuni fattori di rischio e outcome (asma) non è sufficiente a provare il ruolo di questi fattori nel determinismo della malattia e non vanno esclusi dall analisi importanti bias. Bibliografia Asher MI, Stewart AW, Mallol J et al. Which population level environmental factors are associates with asthma, rhinoconjunctivitis and eczema? Review of the ecological analyses of ISAAC Phase One. Respir Res 2010;11:8. Brehm JM, Celedon JC, Soto-Quiros ME et al. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:765-71. ** Primo studio a mostrare una correlazione fra i livelli di vitamina D e il rischio di riacutizzazioni asmatiche in una coorte di asmatici: anche in una zona del mondo vicina all equatore può esservi carenza di vitamina D. Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL et al. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study. J Allergy Clin Immunol 2010;126:52-8. Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. The role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet 2010; 376: 826-34. ** Descrive il ruolo dei virus respiratori nello sviluppo dell asma e nelle sue riacutizzazioni, analizzando i risultati degli studi più recenti e significativi. Camargo CAJ, Ingham T, Wickens K et al. Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediatrics 2011;127:180-7. Camargo CAJ, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA et al. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at age 3 years. Am J Clin Nutr 2007;85:788-95. ** Fra i primi studi a mostrare che l assunzione in gravidanza di vitamina D è associata ad un minor rischio di wheezing nei bambini. Chinellato I, Piazza M, Sandri M et al. Vitamin D serum levels and markers of asthma control in italian children. J Pediatr 2011a;158:437-41. * Conferma in Italia l associazione in pazienti asmatici tra livelli di vitamina D e markers di controllo dell asma. Chinellato I, Piazza M, Sandri M et al. Serum vitamin D levels and exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma. Eur Respir J 2011b;37:1366-70. Corbo GM, Forastiere F, De Sario M et al. and SIDRIA collaborative group. Wheeze and asthma in children: associations with body mass index, sports, television viewing, and diet. Epidemiology 2008;19:747-55. ** Dimostra l associazione tra alcuni stili di vita caratteristici delle nazioni sviluppate, l obesità e l asma. Devereux G, Litonjua AA, Turner S et al. Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing. Am J Clin Nutr. 2007;85:853-9. ** Fra i primi studi a mostrare che l assunzione in gravidanza di vitamina D è associata ad un minor rischio di wheezing nei bambini. Duijts L, Jaddoe VWV, van der Valk RJP et al. Fetal exposure to maternal and paternal smoking and the risks of wheezing in preschool children. The generation R Study. Chest; Prepublished online September 29,2011;DOI 10.1378/chest.11-0112. Edlmayr J, Niespodziana K, Popow-Kraupp T, et al. Antibodies induced with recombinant VP1 from human rhinovirus exhibit cross-neutralisation. Eur Respir J. 2011;37:44-52. Erkkola M, Kaila M, Nwaru B et al. Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associated with asthma and allergic rhinitis in 5-year old children. Clin Exp Allergy. 2009;39:875-82. ** Studio di coorte che ha mostrato un effetto protettivo dell assunzione materna di vitamina D sull asma e sulla rinite allergica nei bambini a 5 anni. Forastiere F, Galassi C, Biggeri A et al e Gruppo Collaborativo SIDRIA. La frazione dei disturbi respiratori dell infanzia attribuibile a fattori di rischio modificabili e non modificabili. Epidem Prevenz 2005;2:67-9. ** Evidenzia il peso dei fattori di rischio per asma modificabili nel determinismo della malattia nella popolazione italiana. Galassi C, De Sario M, Biggeri A et al. Changes in prevalence of asthma and allergies among children and adolescents in Italy, 1994-2002. Pediatrics 2006;117:34-42. Gale CR, Robinson SM, Harvey NC et al. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur J Clin Nutr 2008;62:68-77. * Trova un associazione diretta tra livelli di vitamina D in gravidanza e asma a 9 anni. Heinrich J. Influence of indoor factors in dwellings on the development of childhood asthma. Int J Hyg Environ Health 2011;214:1-25. * Riassume l evidenza sui fattori di rischio indoor. Hollams EM, Hart PH, Holt BJ et al. Vitamin D and atopy and asthma phenotypes in children: a longitudinal cohort study. Eur Respir J 2011;38:1320-7. ** Primo studio di coorte che valuta il valore predittivo dei livelli sierici di vitamina D in età scolare e lo sviluppo di atopia, iperreattività bronchiale e asma. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:667-72. Jackson DJ, Lemanske RF Jr. The role of respiratory virus infections in childhood asthma inception. Immunol Allergy Clin North Am. 2010;30:513-22. ** Riporta le acquisizioni più recenti sul ruolo delle infezioni respiratorie virali, in particolare RSV e RV, nello sviluppo di asma. Le Souëf PN. Gene-environmental interaction in the development of atopic asthma: new developments. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009;9:123-7. ** Riassume l evidenza disponibile su interazione geni-ambiente nella patogenesi dell asma. Lemanske RF Jr. The childhood origins of asthma (COAST) study. Pediatr Allergy Immunol 2002;13:1538-43. Lowe AJ, Carlin JB, Bennett CM et al. Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study. BMJ 2010;341:4616-19. Martinez FD. The origins of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in early life. Proc Am Thorac Soc 2009a;6:272-7. Martinez FD. The connection between early life wheezing and subsequent asthma: the viral march. Allergol Immunopathol 2009b;37:249-51. Midulla F, Pierangeli A, Cangiano G et al. Rhinovirus bronchiolitis and recurrent wheezing: one year follow-up. Eur Respir J. 2012;39:396-402. * Conferma anche per la realtà italiana l associazione tra Rhinovirus e wheezing ricorrente. Migliore E, Berti G, Galassi C et al. Respiratory symptoms in children living near busy roads and their relationship to vehicular traffic: results of an Italian multicenter study (SIDRIA 2). Environ Health 2009;18: 8-27. * Dimostra l associazione tra asma e inquinamento da traffico veicolare nella popolazione italiana. Migliore E, Pearce N, Bugiani M et al. Prevalence of respiratory symptoms in migrant children to Italy: the results of SIDRIA-2 study. Allergy 2007;62:293-300. 96

Fattori di rischio per asma bronchiale ** Uno dei primi lavori pubblicati e il primo in Italia a suggerire come l ambiente in cui i bambini sono cresciuti e in particolare i figli di migranti rispetto ai bambini italiani possa influenzare la prevalenza di asma e altri sintomi respiratori. Miyake Y, Sasaki S, Tanaka K et al. Dairy food, calcium and vitamin D intake in pregnancy, and wheeze and eczema in infants. Eur Respir J 2010;35:1228-34. Morales E, Romieu I, Guerra S et al. Maternal vitamin D status in pregnancy and risk of lower respiratory tract infections, wheezing, and asthma in offspring. Epidemiology 2012;23:64-71. Paul G, Brehm JM, Alcorn JF et al. Vitamin D and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:124-32. Poorisrisak P, Brydensholt Halkjaer L, Thomsen SF et al. Causal direction between respiratory syncytial virus bronchiolitis and asthma studied in monozygotic twins. Chest 2010;138:338-44. ** Analizza il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo di infezioni gravi da RSV e di asma. Prabhu N, Smith N, Campbell D et al. First trimester maternal tobacco smoking habits and fetal growth. Thorax 2010;65:235-40. * Riafferma l importanza dell esposizione a fumo materno in gravidanza come fattore di rischio per asma e indica come la cessazione precoce del fumo in gravidanza sia fondamentale per la riduzione del rischio. Rohde GG. Rhino virus vaccination: the case in favour. Eur Respir J. 2011;37:3-4. Rusconi F, Gagliardi L, Galassi C et al. Paracetamol and antibiotics in childhood and subsequent development of wheezing/asthma:association or causation? Int J Epidemiol 2011;40:662-7. Rusconi F, Galassi C, Corbo GM et al and SIDRIA Collaborative Group. Risk factors for early, persistent, and late-onset wheezing in young children. SIDRIA Collaborative Group. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1617-22. ** Conferma anche in Italia i principali fattori di rischio per asma già evidenziati in altre popolazioni e trova associazioni diverse tra fattori di rischio precoci e i diversi fenotipi di asma. Rusconi F, Galassi C, Forastiere F et al. Maternal complications and procedures in pregnancy and at birth and wheezing phenotypes in children. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:16-21. ** Trova un associazione tra fattori di rischio in gravidanza e al parto e diversi fenotipi di wheezing. Searing DA, Zhang Y, Murphy JR, Hauk PJ et al. Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol 2010;125:995-1000. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman Bengt, et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax 2010;65:1045-52. Sly PD. The early origins of asthma: who is really at risk? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011; 11:24-8. ** Riassume l evidenza disponibile tra la suscettibilità all asma in soggetti con un certo assetto genetico, e in particolare la suscettibilità all esposizione a fumo passivo. Riassume l evidenza sui fattori di rischio precoci. Stein RT, Martinez FD. Respiratory syncytial virus and asthma: still no final answer. Thorax 2010;65:1033-4. Stensballe LG, Simonsen JB, Thomsen SF et al. The causal direction in the association between respiratory syncytial virus hospitalization and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:131-7. Thomsen SF, van der Sluis S, Stensballe LG et al. Exploring the association between Severe Respiratory Syncytial Virus Infection and Asthma- a Registrybased Twin Study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:1091-7. * Analizza la relazione tra infezione da RSV e sviluppo successivo di asma, cercando di chiarire il ruolo dei fattori genetici. Valkonen H, Waris M, Ruohola A et al. Recurrent wheezing after respiratory syncytial virus or non-respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy: a 3-year follow-up. Allergy 2009;64:1359-65. * Confronta i dati di prevalenza di asma e alcuni fattori di rischio rilevati in diversi paesi del mondo con la stessa metodologia e discute l importanza dei fattori ambientali. van Oeffelen AA, Bekkers MB, Smit HA et al. Serum micronutrient concentrations and childhood asthma: the PIAMA birth cohort study. Pediatr Allergy Immunol 2011;22:784-93. Corrispondenza Franca Rusconi, Unità di Epidemiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria A. Meyer, viale Pieraccini 24, 50139 Firenze. Tel + 39 055 5662556. E-mail: f.rusconi@meyer.it 97