RICERCA APPLICATA / Stress ossidativo, invecchiamento e malattie degenerative Finalmente chiarezza sull'originale fermentato da Carica papaya studiato da Luc Montagnier A cura del Dipartimento Scientifico Named I numerosi studi pubblicati da centinaia di ricercatori nel corso degli ultimi vent'anni hanno ormai accertato una stretta correlazione fra processi di invecchiamento, eccesso di radicali liberi, declino del sistema endocrino e immunitario ed insorgenza delle malattie degenerative La ricerca mirata all'individuazione di mezzi efficaci per contrastare l invecchiamento ha portato allo sviluppo di due principali modelli di lavoro: Sostegno delle funzioni immunitarie, attraverso la complementazione ormonale (DHEA, melatonina, ecc.), non esente da rischi e con stimolanti immunitari. Riduzione dello stress ossidativo e dell'eccesso di radicali liberi, mediante il miglioramento dello stile di vita e l integrazione con antiossidanti. La ricerca degli anti-ossidanti, focalizzata nello scorso decennio su sostanze con semplici funzioni scavenger (Vitamina A, C, E, Selenio, ecc.) ha individuato recentemente nuovi composti naturali ad ampio spettro, capaci di esercitare una precisa e complessa interazione con il network dell'equilibrio dei sistemi di ossidoriduzione e di immunomodulazione, fatti che comportano l'intervento dei composti in questione sulla regolazione genica. Tra i composti valutati, i risultati più interessanti sono stati ottenuti con un particolare fermentato da Carica papaya (Fermented Papaya Preparation o Immun'Âge) dei Laboratori Osato, Giappone. Secondo Luc Montagnier, immunologo di fama mondiale (co-scopritore del virus Hiv), a seguito delle sperimentazioni da lui effettuate, questo originale fermentato a base di Carica papaya (Immun'Âge), può essere considerato un anti-age "maggiore" poiché possiede delle notevoli proprietà per lottare contro lo stress ossidativo e per stimolare il sistema immunitario. FPP o Immun'Âge: come nasce Di origine naturale l FPP, o Immun'Âge, è considerato un complemento alimentare funzionale (functional food o nutraceutico nei paesi anglosassoni), ossia un alimento avente azioni sul piano nutrizionale e sul piano fisiologico, in accordo con la legislazione europea del luglio 2002. Note da tempo sono le proprietà antiossidanti della papaia frutto, prevalentemente riferibili al contenuto in vitamine e di papaina e chimo-papaina, proprietà che hanno affermato il largo impiego di questo frutto nell'integrazione nutrizionale. Per esprimere al meglio e potenziare le qualità anti-ossidanti e immuno-stimolanti e escludere quelle digestive, peraltro non prive di controindicazioni, la via più promettente è stata suggerita dalla tradizione giapponese che vanta grande esperienza nelle tecniche di 1
fermentazione applicate all'alimentazione ed alla farmaceutica. La lunga fermentazione della durata di 10 mesi è la condizione essenziale che sta alla base del processo che permette di potenziare le proprietà immuno-modulanti di FFP-Immun'Âge e di esaltare il processo utilizzato per ottenere l FPP. Questa strategia permette di conservare la caratteristiche antiossidanti derivate dalla papaia e di ottenere in più, nuove importanti proprietà immuno-modulanti, evidenziate sulle cellule endoteliali dei vasi cerebrali e su modelli sperimentali di epilessia in vivo, nei quali veniva ridotto il rilascio neuronale di monoamine-epilettogene (Mori, Santiago L.A. et al. Neurochemical Res. 1993; 18:717). FFP - Immun'Âge e Papaya a confronto La papaia fresca, in estratto o liofilizzata, possiede solo discrete proprietà anti-ossidanti esogene attribuibili alla Vit. A e C. Va ricordato inoltre che la papaina e la chimo-papaina, enzimi caratterizzanti il frutto fresco e non più presenti dopo il processo di fermentazione Osato, possono provocare reazioni avverse con manifestazioni allergiche quando si protragga l'uso di papaia frutto (Agricoltural Service - Dr. Duke's: phytochemicals and botanical databases). Il processo di fermentazione modifica profondamente il rapporto carboidrati complessi-proteine che, nella papaia liofilizzata, è di circa 10-1, mentre nell Immun'Âge raggiunge valori di 10-0,03, diventando cioè circa 30 volte superiore. Solo in questo particolare fermentato da Carica papaya si identificano nuove classi di oligosaccaridi a diversa polimerizzazione, con monomeri riconducibili alla struttura di base del β 1-3 D-glucano. Questi oligosaccaridi, separati a seconda del peso molecolare, esprimono, specialmente nelle frazioni a più basso peso molecolare, una elevata attività immuno-modulante (Tabella 1 e 2). La duplice azione di Immun'Âge L azione principale di Immun'Âge consiste nella sua capacità fisiologica di ripristinare le funzioni cellulari normali in tutto l organismo. È in grado infatti di variare l'espressione dell'rna messaggero, dell'ossido di azoto inducibile, del TNF-α e dell'interleuchina β. (Della Penna D, Science 1999, Rimbach G et al., Life Sc. 2000) (Figura 1- Reazione Fenton e Figura 2 -Attività immunomodulante). La peculiare azione di Immun'Âge sul sistema ossidativo è centrata sulla chelazione e sul controllo del sistema Fe++/Fe+++, la cui concentrazione è estremamente importante nella reazione di formazione dei radicali OH, principali responsabili delle lesioni della membrana cellulare e sull'effetto scavenger diretto sulle prime reazioni radicaliche dell'o 2 (Anticancer Reasearch 20:2907-2914, 2000). L FPP è il primo alimento funzionale in grado di controllare i radicali liberi per l eliminazione dei radicali idrossile, di vitalizzare l attività della superossido-dismutasi nell organismo e di esercitare un azione immunomodulatrice attraverso l attivazione dei macrofagi e la produzione di NO. Le azioni di Immun'Âge, associate alla sua atossicità e all'assenza di effetti secondari, consentono di raccomandare l integrazione con questo nutraceutico in molti casi. Vediamo i principali: Eccesso di radicali liberi (tabagismo, consumo di alcolici, stress, inquinamento, ecc.). Ottimizzazione delle difese immunitarie: invecchiamento, periodo invernale (tosse, raffreddamento, mal di gola, infiammazioni recidivanti delle vie respiratorie, ecc.). Patologie oncologiche e degenerative: Alzheimer, Parkinson, epatiti, malattie cardiovascolari, diabete, Aids. Dermatologia: strategia preventiva dell invecchiamento della pelle ad es. da fotoageing 2
Principali cause dell invecchiamento - L orologio biologico L invecchiamento è registrato nel nostro DNA. In anni recenti è stata scoperta l esistenza di una sorta di contatore posto all estremità dei cromosomi: il telomero. Ad ogni rinnovamento delle nostre cellule, il telomero si accorcia sino a una lunghezza critica, raggiunta la quale la cellula smette di riprodursi e muore. - Declino del sistema immunitario L invecchiamento immunitario è conseguenza di un declino delle capacità difensive del sistema immunitario e aumenta il rischio di infezioni e tumori. - Declino endocrino Parallelamente si assiste ad un invecchiamento delle funzioni endocrine, con una riduzione degli ormoni prodotti dalle ghiandole surrenali, dall ipofisi, dall ipotalamo, dalla tiroide, dal timo e dalla ghiandola pineale. - Declino del sistema difensivo antiossidante L invecchiamento si accompagna ad una riduzione delle capacità difensive del sistema antiossidante, un sistema di difesa contro i radicali liberi, molecole molto reattive prodotte normalmente dall organismo che diventano nocive quando in eccesso. I radicali liberi vengono eliminati grazie a due meccanismi antiossidanti: uno di origine endogena (enzimi codificati gene4ticamente come catalasi, superossido-dismustasi, glutatione-perossidasi) - su cui Immun'Âge è risultato particolarmente attivo - ed uno di origine esogena (nutrienti antiossidanti apportati con l alimentazione). Nell invecchiamento il meccanismo antiossidante endogeno diventa meno attivo e spesso il regime alimentare subisce un degrado e l apporto di nutrienti antiossidanti diminuisce. 3
Tabella 1: analisi dei prodotti presenti in FPP- Immun'Âge e papaia alla stato naturale CARBOIDRATI di cui oligosidi riconducibili a 1-3 beta D- Glucano FPP-IMMUNAGE papaia (x 100 g peso secco) (x 100 g peso secco) 97,7 g 7,15 g 8,9 g assenti FIBRE Assenti 11,25 g GRASSI Assenti 1,25 g PROTEINE TOTALI 0,3 g 12,5 g AMINOACIDI LIBERI 208 mg Assenti VITAMINE 259 µg 879,2 mg MINERALI 24,379 mg 2.503,75 mg Tabella 2: Caratteristiche della papaia liofilizzata e di FPP- Immun'Âge Proprietà antiossidanti esogene (vitamine, aminoacidi) Proprietà antiossidanti endogene (enzimi: superossidodismutasi, glutationeperossidasi) Papaia liofilizzata +++ - - Preparazione di + +++ +++ papaia fermentata Proprietà immunomodulanti (attivazione macrofagi, cellule Natural Killer, aumento produzione NO e interferoni) Figura 1: reazione di Fenton (H 2 O 2 + Fe 2+ ) misurata con ESR (Electron Spin Resonance) Senza FPP Con FPP 4
Figura 2: confronto dell azione sui macrofagi (attività immuno-modulante) al variare della concentrazione di Immun'Âge Cosa sono i radicali liberi? I radicali liberi sono molecole chimiche che possiedono un numero dispari di elettroni. Essi sono molto instabili, con una elevata reattività, e potenzialmente pericolosi per l organismo. I radicali liberi sono molto reattivi verso le molecole biologiche come: proteine, lipidi, carboidrati e DNA. I radicali liberi possono causare danni irreversibili alle funzioni metaboliche ed alle strutture di queste sostanze nell organismo. I radicali liberi più comuni nell organismo sono i seguenti: I Radicali superossido Vengono prodotti durante il metabolismo energetico cellulare sia come risultato dell auto ossidazione sia per azione di enzimi come le ossidasi. Essi vengono formati secondo le seguenti reazioni: ossidasi O2 O2 Ossigeno Radicale superossido I radicali superossido vengono inattivati dall enzima superossido-dismutasi (SOD) per formare del perossido di idrogeno secondo le reazioni seguenti: SOD 2O2-. + 2H+ + H2O2 + O2 radicale ione perossido ossigeno superossido idrogeno di idrogeno Il radicale superossido agisce secondo due meccanismi d azione differenti. È l agente principale nell azione battericida dei fagociti con l aiuto del processo detto <<vampata ossidativa>>. Nello stesso tempo esso può essere un mediatore nocivo nell infiammazione danneggiando anche i tessuti normali dell organismo. I Radicali Idrossile I radicali idrossile si formano seguendo numerose vie. In particolare essi possono essere generati dall idrolisi o dalla degradazione dell acqua che produce radicali idrogeno e radicali idrossile. 5
idrolisi H2O H. + OH. acqua radicale idrogeno radicale idrossile Essi possono anche essere prodotti dall interazione del perossido di idrogeno con il ferro secondo la reazione di Fenton Reazione di Fenton Fe2+ + H2O2 Fe+++ + OH- + OH. Ferro perossido di Ferro ione radicale ferroso idrogeno ferrico idrossile idrossile Essi possono anche essere prodotti dalla reazione di Haber - Weiss Reazione di Haber-Weiss H2O2 + O2 -. O2 + OH - + OH. perossido di radicale ossigeno ione radicale idrogeno superossido idrossile idrossile I radicali idrossile sono conosciuti per essere radicali liberi più reattivi. Essi sono i principali mediatori dei danni causati dai radicali liberi nell organismo. Ossido Nitrico ed Ossido Nitrico Sintetasi indotta (inos) L ossido nitrico (NO.) è un radicale libero gassoso idrosolubile che gioca un ruolo importante nella fisiopatologia cellulare. È stato dimostrato essere la chiave del trasferimento del messaggio vasodilatatore a partire dall endotelio alle cellule muscolari lisce, vascolari, ed essere un elemento costitutivo nella neurotrasmissione centrale e periferica ed un componente importante nella difesa immunitaria. Di conseguenza, la modulazione della concentrazione cellulare ed extracellulare di NO. è molto critica. Questi effetti regolatori sullo stato redox cellulare, in particolare per le condizioni di produzione di NO., hanno una applicazione clinica per la distruzione dei batteri infettivi o dei tumori cellulari. Come i radicali liberi possono provocare danni? Perossidazione delle membrane lipidiche Essa ha luogo quando i radicali liberi attaccano le membrane che circondano e proteggono le cellule dell organismo. I radicali liberi destabilizzano le membrane accelerando il deterioramento cellulare e tissutale. Formazione del legame disolfuro L ossidazione dei tioli (R - SH) come il glutatione (GSH) produce radicali tiolici ed ossigeno. Benché i radicali tiolici siano meno reattivi dei radicali idrossile, essi possono causare problemi biologici. Si tratta di radicali solforati (R - SH), di cui la divisione omolitica (legame crociato delle molecole di zolfo) sulle proteine produce la formazione di un legame di solfuro. Questo destabilizza la conformazione della struttura delle proteine attaccate, così come le sue funzioni metaboliche nell organismo. Alterazione del DNA Il DNA può anche essere attaccato dai radicali idrossile durante l esposizione dell individuo ai campi elettromagnetici, raggi X e ultravioletti. Quando la struttura del DNA è alterata per interazione di un radicale libero, mutazioni e a volte la morte possono colpire i discendenti di una linea. 6