Le vaccinazioni nel mondo

http://www.aslromaa.it/auslrma/ farmaanotizie Periodico mensile di informazione della ASL ROMA A su argomenti di farmacoepidemiologia/farmacoeconomia/farmacovigilanza Maggio 2013 anno 4 n 5 Le vaccinazioni nel mondo Afghanistan: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori provenienti da zone infette. Invece per la malaria il rischio esiste da maggio fino a fine novembre, sotto i 2000 metri per la P.Vivax nella forma benigna, anche se si è segnalata la resistenza del P. Falciparum alla clorochina. Profilassi raccomandata: clorochina + proguanil (C + P). Albania: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori di età superiore ad un anno provenienti da zone infette. Algeria: per quanto riguarda la febbre gialla il certificato è richiesto solo ai viaggiatori provenienti da zone infette con età superiore ad un anno. Non si raccomanda alcuna profilassi per la malaria in quanto il rischio è limitato. Andorra: nessun obbligo di vaccinazione per i viaggiatori internazionali. Angola: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori di età superiore a un anno provenienti da zone infette. Esiste inoltre per tutto l anno il rischio di malaria soprattutto nella forma maligna da P. Falciparum con frequente resistenza alla clorochina e alla sulfadossina pirimetamina. Si raccomanda pertanto profilassi con meflochina (MEF.). Antigua: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori di età superiore a un anno provenienti da zone infette. Antille Olandesi: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori di età superiore ai 6 mesi provenienti da zone infette. Arabia Saudita: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori provenienti da zone infette. Per quanto riguarda il rischio di malaria la forma maligna da P. Falciparum, spesso resistente alla clorochina, esiste tutto l anno nella provincia del Sud e in zone limitate della provincia dell Ovest. In queste aree si raccomanda profilassi con C + P. Argentina: nessun obbligo di vaccinazione, mentre si raccomanda una profilassi antimalarica con clorochina in alcune limitate aree (province di Salta, di Jujuy, di Corrientes e Misiones. Armenia: nessun obbligo di vaccinazione. Mentre, si raccomanda una profilassi con la clorochina contro la P. Vivax per chi va nel distretto di Masis. Australia: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori di età superiore a un anno che nei 6 giorni precedenti al loro arrivo nel paese abbiano trascorso almeno un giorno e una notte in un paese segnalato come infetto dal «Weekly Epidemiological Record». Austria: nessun obbligo di vaccinazione. Azerbaigian: nessun obbligo di vaccinazione, ma si raccomanda profilassi con clorochina in alcune limitate aree da giugno a fine ottobre nel sud del paese e nella regone settentrionale di Khatchmas. 1

Bahamas: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori di età superiore a un anno. Bahrein: nessun obbligo di vaccinazione. Bangladesh: ogni persona che arrivi per via aerea o marittima senza essere munita del certificato di vaccinazione per la febbre gialla viene tenuta in isolamento fino a 6 giorni se ha lasciato una zona infetta o se l ha attraversata meno di 6 giorni prima del suo arrivo o se è arrivata con un aereo che, passato da una zona infetta non è stato disinfestato secondo le leggi del paese o i metodi raccomandati dall OMS. Per quanto riguarda la malaria il rischio, con l unica esclusione della città di Dacca, esiste in tutto il paese e per tutto l anno, e con forti resistenze del P.Falciparum sia alla clorochina che alla sulfadossina-pirimetamina. Profilassi raccomandata C + P e MEF nelle aree forestali e nel sud-est del paese. Barbados: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori di età superiore a un anno provenienti da zone infette. Belgio: nessun obbligo di vaccinazione. Belize: il certificato di vaccinazione contro la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori provenienti da zone infette. Il rischio di malaria invece da P. Vivax (95 %) e da P. Falciparum (5 %) è più grande nel Sud e nell Ovest del paese. Nelle aree a rischio si raccomanda profilassi con clorochina. Bielorussia: nessun obbligo di vaccinazione. Benin: il certificato di vaccinazione è obbligatorio ai viaggiatori di età superiore a un anno provenienti da qualunque paese. Il rischio di malaria da P. Falciparum, clorochino-resistente esiste tutto l anno in tutto il paese. Si raccomanda profilassi con MEF. Bermuda: nessun obbligo di vaccinazione per i viaggiatori internazionali. Bhutan: il certificato di vaccinazione per la febbre gialla è richiesto ai viaggiatori provenienti da zone infette. Il rischio di malaria da P. Falciparum spesso resistente alla clorochina e alla sulfadossinapirimetamina è presente tutto l anno nella parte meridionale di 5 distretti: chierang, gaylegphug, samchi, samdrupjongkhar e shemgang. Si raccomanda nelle aree a rischio profilassi con C + P. Fonte Bibliografica: Viaggi internazionali e salute OMS per la medicina del turismo 2

ACIDI GRASSI OMEGA-3: Biochimica, funzioni, rimborsabilità maria rosaria macripò Le variazioni nel regime alimentare avvenute nel corso dell ultimo secolo, hanno comportato un significativo aumento del consumo di acidi grassi saturi e di acidi grassi polinsaturi (PUFA: polyunsatured fatty acids) omega 6 con una concomitante riduzione dell apporto di PUFA omega-3. Un maggiore consumo di pesce si è dimostrato un modo reale per aumentare l introduzione con gli alimenti di benefici PUFA omega-3 a catena lunga, come ad esempio l acido eicosapentaenoico (EPA) e l acido docosaesaenoico (DHA), e per ristabilire rapporti maggiormente equilibrati di omega-6/omega-3. In alcuni casi, quando l apporto alimentare risulta insufficiente, integratori o specialità medicinali possono rappresentare un rimedio promettente. Biochimica e Metabolismo. Gli acidi grassi (FA) in genere hanno un numero pari di atomi di carbonio (C) che varia da 16 a 26: quelli con singoli legami tra atomi di Carbonio adiacenti sono detti saturi, mentre quelli che hanno almeno un doppio legame C=C sono detti insaturi. Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) hanno due o più doppi legami e prendono il nome a seconda della posizione dei doppi legami e della lunghezza della catena. Il termine omega-3 sta ad indicare che, partendo dal gruppo metilico, che è situato alla fine della molecola, il primo doppio legame è situato tra il terzo ed il quarto C. Aumentando il grado di insaturazione degli acidi grassi diminuisce il punto di fusione, che conferisce ai PUFA la possibilità di aumentare la fluidità delle membrane e giustifica l elevata concentrazione di queste sostanze nei grassi di deposito dei pesci che vivono in acque fredde e profonde. 3

Figura 1: Formula di struttura dell'acido Docosaesaenoico (DHA) (C22:6, omega-3) L Acido Docosaesaenoico (DHA) e l Acido Eicosapentaenoico (EPA) sono sintetizzati a partire dal precursore della famiglia omega-3, l Acido α- Linoleico (ALA; 18:3, omega-3 ), mentre i PUFA a lunga catena omega-6, come l Acido Arachidonico (AA, C20:4, omega-6), sono sintetizzati a partire dal precursore Acido Linoleico (AL; 18:2, omega-6). Figura 2 : Acido Docosaesaenoico (DHA) Figura 3 :Acido Eicosapentaenoico (EPA) 4

ALA e AL sono essenziali nel regime alimentare in quanto nessuno dei due viene sintetizzato dagli esseri umani, e le famiglie omega-3/omega- 6 non possono essere interconvertite. Teoricamente, la capacità di convertire l ALA in EPA e DHA potrebbe indicare che gli esseri umani non necessitano di un rifornimento esogeno dei suddetti acidi grassi. Tuttavia, vi sono due ragioni che spiegano perché questo è vero solo in parte; la prima è che le vie metaboliche biosintetiche della famiglia degli omega-3 e degli omega-6 condividono un enzima chiamato Δ-6 desaturasi. Questo enzima, essenziale per la conversione dell ALA in DHA e EPA, ha una preferenza per l ALA ma la presenza di elevati livelli plasmatici di AL (causati da elevati apporti di questo acido grasso presente, per esempio, negli oli di semi) può spostare la sua azione verso le vie metaboliche della famiglia omega-6 (1). Il risultato che ne deriva è l inibizione della via metabolica che converte ALA in EPA e DHA, con possibili bassi livelli plasmatici di questi acidi grassi. In secondo luogo, si ritiene che la conversione di ALA in DHA sia poco efficiente (2). Esistono due sistemi enzimatici che sintetizzano e partecipano al metabolismo degli acidi grassi polinsauri omega-3 e omega-6 a lunga catena, che saranno poi incorporati nei fosfolipidi di neo-sintesi: la elongasi e la desaturasi. Il primo permette di allungare l acido grasso essenziale aumentando il numero di atomi di carbonio; il secondo permette, in base alle necessità funzionali, di aumentare il numero di doppi legami. Figura 4: Elongasi e Desaturasi Il potenziale enzimatico di un individuo dipende da molti fattori, come età, patologie, alimentazione errata; in queste situazioni la sintesi di acidi grassi polinsaturi a catena lunga potrebbe diventare insufficiente a soddisfare le necessità di EPA e DHA da parte dell organismo. Quando lo squilibrio è grave, occorre ricorrere a supplementi di integratori ad hoc al fine di riequilibrare la composizione degli acidi grassi dei fosfolipidi di membrana. Integratori dietetici e fonti alimentari e loro influenza sui valori lipidici Sono state sviluppate strategie nutrizionali innovative per migliorare le dislipidemie, che si basano su di un cambiamento un po rischioso di alcuni alimenti della dieta o ad incoraggiare il consumo di cibi sani e/o integratori alimentari, i cosiddetti NUTRACEUTICI, cioè prodotti che contengono composti attivi a determinate concentrazioni estratti da alimenti di origine vegetale, che possono essere usati sia come alternativa o in aggiunta alla riduzione dei lipidi (3). Ad oggi, tuttavia, i dati disponibili sugli alimenti funzionali è carente poichè mancano per l appunto studi della durata sufficiente per essere rilevanti per la storia naturale di dislipidemie e CVD (cardiovascular disease). 5

In larga misura, gli acidi grassi a lunga catena della famiglia omega-3 non sono di natura endogena, cioè non sono sintetizzati dal pesce, ma provengono dal cibo a disposizione dello stesso pesce; ciò dipende significamene dall area geografica in cui vivono le specie, dalla stagione dell anno e dalle fluttuazioni che si verificano di anno in anno. Le variazioni nel contenuto di acidi grassi nel tipico regime alimentare umano che sono avvenute nel corso del tempo a partire dall età Paleolitica, sono state discusse dai ricercatori del Centro di Genetica, Nutrizione e Salute di Washington (4), che hanno evidenziato come in passato, il regime alimentare conteneva piccole, ma approssimativamente uguali quantità di acidi grassi omega-6 e omega-3, mentre il moderno regime alimentare occidentale contiene quantità relativamente eccessive di acidi grassi omega-6, provocando una significativa riduzione del rapporto stesso. Le ipertrigliceridemie e meccanismo d azione dei Pufa Tutte le lipoproteine, ossia le molecole anfipatiche ed idrofobe deputate alla raccolta ed al trasporto di lipidi quali trigliceridi, colesterolo e colesterolo esterificato contengono trigliceridi, anche se in misura differente tra loro. Solo alcune sono però correlate all aterosclerosi e, di conseguenza, solo le frazioni di trigliceridi riferibili a quelle lipoproteine hanno rilevanza per il rischio CV (cardiovascolare); in particolare risultano importanti le piccole VLDL (very low density lipoproteins) e le IDL (intermediate density lipoproteins). Attualmente queste frazioni lipoproteiche non vengono rilevate nei normali laboratori e non sono quindi disponibili nell ambito della normale pratica clinica. È però noto che i soggetti con iperlipidemia combinata familiare e con sindrome metabolica sono caratterizzati da livelli elevati di IDL e piccole VLDL. I trigliceridi legati alle grandi VLDL ed ai chilomicroni, le lipoproteine a minore densità, non hanno sostanziale rilevanza per i processi aterosclerotici, ma possono favorire la comparsa di pancreatite. Le forme familiari relativamente più comuni in questi casi sono l ipertrigliceridemia familiare e il deficit familiare di lipoproteinlipasi o di apo CII, cioè quelle apoproteine sintetizzate dal fegato presenti su tutte le lipoproteine ad eccezione delle LDL con attività sul metabolismo delle lipoproteine stesse mediante l attivazione della lipasi lipoproteica. 6

La riduzione dell ipertrigliceridemia ha quindi lo scopo di diminuire gli eventi cardiovascolari o il rischio di pancreatite. I soggetti a rischio per un problema o per l altro costituiscono gruppi differenti tra loro, identificabili con ragionevole accuratezza in base alle alterazioni del quadro lipidico. Studi sperimentali e clinici hanno documentato che gli acidi grassi omega-3 sopprimono la produzione epatica di lipoproteine ricche in trigliceridi e ne accelerano, in parte, la rimozione. L azione sulla produzione dei trigliceridi avviene in massima parte a livello dell epatocita ed è legata ad una ridotta produzione di apolipoproteina B, la parte proteica delle VLDL. Ne consegue una ridotta immissione in circolo di trigliceridi. Per quanto riguarda l aumentata rimozione dei trigliceridi (quindi delle VLDL) è da correlarsi ad un incremento dell attività della lipasi lipoproteica, enzima localizzato a livello dell endotelio vascolare che risulta essere il principale determinante della rimozione dei trigliceridi dal circolo in periferia. Non a caso soggetti con deficit parziale di attività della lipasi lipoproteica sono ipertrigliceridemici. Poiché l ipertrigliceridemia che si osserva normalmente a digiuno si esplica attraverso alterazione o della secrezione o del catabolismo dei trigliceridi, gli acidi grassi omega-3 sono in grado di ridurre i livelli elevati di trigliceridi nella grande maggioranza dei casi di ipertrigliceridemia endogena. Figura 5 : Dimensioni, struttura, composizione dei Trigliceridi 7

Tuttavia una popolazione specifica che beneficerà in modo particolare è quella rappresentata dai pazienti affetti da iperlipidemia familiare combinata, condizione di alto rischio cardiovascolare che è presente nella popolazione generale in circa un soggetto su 200. Questi pazienti hanno un fenotipo spesso caratterizzato da ipertigliceridemia ed un profilo lipoproteico altamente aterogenico conseguente ad un marcato aumento della produzione di apo B epatica: sono quindi il bersaglio ideale per una terapia con acidi grassi della serie omega-3 (5). Linee guida internazionali Risulta molto utile, quindi, rivedere le caratteristiche cliniche delle varie dislipidemie familiari e il loro significato in termini di rischio coronarico o di pancreatite. A questo proposito sono state pubblicate nel 2007 e, successivamente aggiornate nel 2012 le LINEE GUIDA EUROPEE (6) che derivano dal lavoro congiunto dell ESC (European Society of Cardiology) e dell EAS (European Atherosclerosis Society), che si occupano della gestione delle dislipidemie come una parte essenziale e integrante della prevenzione cardiovascolare e sono rivolte non solo ai cardiologi ed agli specialisti di malattie metaboliche, ma anche ai medici di medicina generale (MMG). La somministrazione di acidi grassi della serie omega-3 porta ad una riduzione significativa della trigliceridemia influenzando dunque i livelli di uno dei principali fattori di rischio lipidico per malattie vascolari. La supplementazione con 2-3 g/die di olio di pesce (ricco di n-3 acidi grassi a lunga catena) può ridurre i livelli di trigliceridi del 25-30% sia in individui normolipidemici che con iperlipidemia, riducendo anche la risposta lipemica post prandiale (7). Gli acidi grassi a catena corta presenti in castagne, alcuni ortaggi e alcuni oli di semi o margarina vegetale arrichita con acidi grassi omega-3 sono invece risultati meno efficaci sui livelli di trigliceridi e con effetti cardioprotettivi non dimostrabili (8). Pur tuttavia, una recente metanalisi di 14 studi randomizzati, in doppio cieco, condotti su un totale di oltre 20.000 pazienti con una storia di malattia cardiovascolare, ha rilevato che un integrazione con acidi grassi omega-3 non ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari (9). 8

La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato due prodotti a base di olio di pesce per il trattamento di pazienti con livelli di trigliceridi 500mg/dl. Alle dosi raccomandate, Lovaza (in precedenza denominato Omacor), un associazione di EPA e DHA, riduce i trigliceridi del 20-50%, non interagisce con le statine e non aumenta il rischio di rabdomiolisi (10); Vascepa, prodotto lanciato negli Stati Uniti nel gennaio 2013, è un estere etilico dell EPA: nessuno dei due ha però mostrato di ridurre il rischio cardiovascolare ne di prevenire una pancreatite. Il parere dell AIFA In data 08.05.13 l AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha reso disponibile nel suo sito un comunicato con il quale l Agenzia prende atto che il TAR-Lazio, Sez. Terza-Quater, che a sua volta aveva accolto la domanda cautelativa proposta dalla società Sigma Tau, con apposite Ordinanze cautelari, ha sospeso provvisoriamente la determina AIFA relativa alla classe PUFA omega3, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n. 50 del 28.02.2013. La rimborsabilità degli acidi grassi, considerati protettivi del sistema cardiocircolatorio (G.u. n.72 27/03/07), era stata decisamente limitata a seguito della decisione della Commissione Tecnico-Scientifica dell AIFA, e dalla quasi contemporanea modifica della nota 13 mediante la determinazione del 26 marzo 2013 riguardante le Modifiche alla nota 13 di cui alla determina del 14 novembre 2012, pubblicata in G.U. n. 82 del 9 aprile 2013 (11). In definitiva l'agenzia Italiana del Farmaco aveva di fatto stabilito che i medicinali restassero a carico del SSN soltanto per le patologie identificate nella nota 13 (come modificata il 26 marzo), ovvero per alcune dislipidemie e non per la prevenzione secondaria del paziente con pregresso infarto del miocardio. La decisione della commissione consultiva tecnicoscientifica dell AIFA alla luce delle evidenze scientifiche emerse dalle linee guida Esc (European society of cardiology), che ne escludevano la rilevanza nella prevenzione del rischio, è stata contestata da una parte della classe medica e da alcune società scientifiche che ritengono tale esclusione ingiustificata dal momento che numerosi studi hanno evidenziato al contrario la validità nel prevenire la morte improvvisa post infarto e, conseguentemente, di grande importanza nella fase di prevenzione delle recidive. Si tratta evidentemente di diversità di opinioni che rimangono al vaglio del tribunale amministrativo al quale spetterà il non facile compito di valutarne l importanza, mentre in questo periodo di confusione, che poteva comportare un risparmio per il SSN di diversi milioni di euro/anno, medici e pazienti attendono un chiarimento e le prossime mosse dell AIFA. Una vicenda che farà ancora parlare di sé nei prossimi mesi. 9

BIBLIOGRAFIA 1. R, Powell BC, Gibson RA (2007) competition between 24:5 n-3 and ALA for Delta 6 desaturase may limit the accumulation of DHA in HepG2 cell membranes J Lipid Res 48(7) 1592-1598; 2. Harris WS, Miller M,Tighe AP, Davidson MH, Schaefer EJ (2008) Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk :clinical and mechanistic perspectives ----- cleatherosrosis 197 (1) 12-243; 3. Sirtori CR, Galli C, Anderson JW, Arnoldi (2009) A. Nutritional and nutraceutical approaches to dyslipidemia and atherosclerosis prevention: focus on dietary proteins.----- Atherosclerosis ;203:8 17; 4. Simopoulos AP (2006) Evolutionary aspects of diet, the omega- 6/omega-3 ratio and genetic variation :nutritional imlpication for chronic diseases Biomed Pharmacother 60 (9) 502-507; 5 A. Filippi Pufa e trigliceridi aggiornamenti ww.simg. Documenti/Rivista/2002-2004; 6. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias - -- The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS); 7. Mattar M, Obeid O. (2009) Fish oil and the management of hypertriglyceridemia.--- Nutr Health ;20:41 49; 8.D. kromauth et al (2010) -3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction ---- N. EnglandJ Medicine 363 :2015 ; 9. SM Kwak et al, (2012) Efficacy of omega-3 fatty acid supplements in the secondary prevention of cardiovascolar disease : a metanalysis of randomized double-blind,placebo-controlled trials. --- Ar-ch int. Med. 172: 686 10. Integratori di olio di pesce. Medical Letter 2012; 41:99; 11. www.agenziafarmaco.gov.it Home Operatore Siti consigliati http://www.paginesanitarieonline.it/ Riviste consigliate MaPS - Rivista di Management per le Professioni Sanitarie http://www.liuc.it/cmgenerale/default.asp?ssito=33&codice=89 Comitato di Redazione: Dott. Luigi Bellante Dott. Riccardo Rivolta Dott.sa Maria Rosaria Macripò Dott.sa Patrizia Montinaro Dott.sa Giovanna Riccioni UOC Farmacoeconomia, Farmacoepidemiologia e Farmacovigilanza ASL ROMA A - via Ariosto 3/9, 00185, ROMA, Fax 06/77307427, Tel 06/77307474; e-mail: farmainfo@aslromaa.it 10