Sindrome del vomito ciclico

a cura di Teresa Capriati GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE Cosa raccomanda la Consensus NASPGHAN? Cosa deve sapere il pediatra gastroenterologo? Cyclic vomiting syndrome NASPGHAN Consensus statement: what is recommended? What a pediatric gastroenterologist need to know? Cosa raccomanda la Consensus NASPGHAN? Nel 2008, la Società Nord Americana di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica (NASPGHAN) ha pubblicato la prima Consensus Statement sulla diagnosi e il management della Sindrome del Vomito Ciclico (SVC). In questa pubblicazione sono stati definiti i nuovi criteri diagnostici riportati nella Tabella I. Nell approccio clinico a questa condizione, inquadrata nell ambito dei disordini funzionali gastrointestinali, prevale la tendenza verso una diagnosi di esclusione attraverso l esecuzione di indagini di I livello, quali elettroliti sierici (sodiemia, potassiemia, cloremia), bicarbonatemia, glicemia, Blod Urea Nitrogen (BUN), creatinina ed ecografia addominale, specie durante la fase acuta. Un attenta raccolta anamnestica e l esame obiettivo possono orientare verso l indicazione a identificare quei sottogruppi di bambini in cui sono necessarie indagini di II livello (Tab. II). In pazienti di età inferiore a 2 anni, il riscontro di una relazione con il digiuno (o con pasti iperproteici), di ipoglicemia, di acidosi metabolica, di alcalosi respiratoria o di iperammoniemia possono indurre alla TABELLA I. Criteri clinici per la diagnosi di sindrome del vomito ciclico. Presenza di almeno 5 attacchi in qualunque periodo di tempo, oppure un minimo di 3 attacchi in un periodo di 6 mesi Episodici attacchi di intensa nausea e vomito di durata compresa tra 1 ora e 10 giorni, intervallati da un periodo di almeno 1 settimana Modalità di presentazione dei sintomi stereotipata nel singolo paziente Ricorrenza del vomito durante gli attacchi superiore a 4 volte in un ora Ripresa delle normali condizioni di salute nei periodi intercritici Assenza di altre patologie Claudio Romano 1 (foto) Donatella Comito 2 Osvaldo Borrelli 3 1 Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Messina; 2 Dipartimento di Pediatria, ASLTO5, Ospedale S. Croce, Moncalieri (TO); 3 Division of Neurogastroenterology & Motility, Department of Paediatric Gastroenterology, Great Omrond Street Hospital, London, UK Key words Cyclic vomiting syndrome Pediatric functional disorders Childhood episodic syndrome Metabolic diseases Abstract Cyclic vomiting syndrome (CVS) is characterized by recurrent and stereotyped episode of intense vomiting interspersed by periods of varying length during which the patients are completely symptom-free. The diagnosis is made by exclusion of other organic diseases, which can lead to extensive testing. Treatment has to be tailored to patient s needs and symptoms aiming at avoiding the trigger factors, terminating the acute phase, and preventing or reducing the frequency and intensity of acute episodes. Indirizzo per la corrispondenza Claudio Romano Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Messina via Consolare Valeria, 98125 Messina E-mail: romanoc@unime.it Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2017;IX:37-41; doi: 10.19208/2282-2453-150 37

C. Romano et al. TABELLA II. Segnali d allarme e diagnostica di laboratorio/strumentale. Vomito biliare, dolore addominale severo e/o ematemesi: è opportuno eseguire in ogni momento: ecografia addome e pelvi, amilasi e lipasi, EGDS; opportuno eseguire durante l attacco: ALT/GGT, amilasi e lipasi. Tutti gli attacchi che precipitano per il digiuno, malattie intercorrenti, pasto altamente proteico: dosare all inizio dell attacco e prima di avviare infusione ev di liquidi: glucosio, elettroliti per il gap anionico, chetoni nelle urine, lattati, ammonio, aminoacidi sierici, acidi organici urinari, considerare di eseguire carnitina plasmatica e acilcarnitina. Esame neurologico anormale (stato mentale alterato, movimenti oculari anomali, papilledema, asimmetria motoria, andatura anomala): come suggerito in B + RM encefalo. ricerca di una malattia metabolica o mitocondriale. In assenza di segnali d allarme è giustificato un intervento terapeutico o la profilassi degli accessi acuti con l utilizzo di diversi tipi di molecole. La presentazione clinica della SVC è caratterizzata da episodi di vomito stereotipati intervallati da periodi di benessere. In particolare sono state identificate quattro fasi: fase prodromica, caratterizzata da sintomi e segni di disfunzione autonomica; fase emetica, con intenso vomito spesso biliare; fase di recupero, in cui vi è una progressiva remissione dei sintomi e una riassunzione orale regolare di liquidi e alimenti e una fase di completo benessere. Ogni fase ha implicazioni terapeutiche da personalizzare in base al paziente e alle caratteristiche dei suoi sintomi. Durante la fase di benessere, tra una crisi e l altra, può essere utile avviare una modifica dello stile di vita (Tab. III), una profilassi farmacologica e una prevenzione degli episodi acuti (Tab. IV). Durante la fase prodromica e quella emetica è raccomandata una terapia di supporto e sintomatica che sarà più efficace quanto più tempestivamente sarà avviata (Tab. V). Nella fase di recupero i bambini possono rialimentarsi come di consueto, ma in alcuni casi è necessaria una gradualità, per evitare la ricomparsa di nausea. Cosa deve sapere il gastroenterologo pediatra? La Consensus Statement, redatta da un gruppo di esperti NA- SPGHAN nel 2008 1, ha fornito al pediatra un inquadramento della SVC, malgrado nel corso degli ultimi anni siano state apportate alcune minori modifiche. Nel 2006, sono stati pubblicati i Criteri di Roma III, e la SVC era stata classificata nell ambito dei Disordini TABELLA III. Modifiche dello stile di vita. Funzionali Gastrointestinali, una combinazione variabile di sintomi gastrointestinali cronici o ricorrenti età-dipendenti e non spiegabili con cause organiche 2. Studi epidemiologici e di patogenesi hanno mostrato una correlazione fra la SCV e una storia familiare positiva per emicrania o disturbi funzionali, ereditarietà materna, polimorfismi del DNA mitocondriale associati all emicrania e risposta a farmaci antiemicranici. La SVC è pertanto adesso considerata una variabile di equivalente emicranico e in una buona percentuale di casi precede la comparsa di emicrania in età adulta 3. Circa 2 anni dopo la pubblicazione NASPGHAN, un nuovo inquadramento ha previsto l inserimento di questa sindrome nell ambito delle Sindromi Periodiche del bambino. Nell ultima revisione del 2013, l International Classification of Headache Disorders, Third Edition (ICHD III beta) 4, considera la SVC come una delle varianti emicraniche pediatriche, denominate Sindromi Episodiche del bambino, insieme alle coliche Rassicurazione (p.e. gli episodi non sono autoindotti) e anticipazione (p.e. storia naturale) Evitare triggers: Compilare un diario del vomito dei fattori potenzialmente scatenanti l episodio Evitare il digiuno Riconoscere il ruolo potenziale delle emozione come trigger (minimizzare un evento importante) Mantenere una buona igiene del sonno (p.e. evitare la deprivazione di sonno) Evitare cibi potenzialmente trigger: cioccolato, formaggio, glutammato mosodico, antigeni alimentari Evitare un eccessiva produzione energetica Supplementare con carboidrati (per episodi indotti dal digiuno) Fornire succhi di frutta, altre bevande che contengono zucchero Fornire spuntini extra tra i pasti, prima di uno sforzo fisico o del sonno Attuare modifiche dello stile di vita per la cefalea Regolare esercizio aerobico (evitare eccessivo sforzo) Regolare schema alimentare (p.e. evitare di saltare i pasti) Evitare o moderare il consumo di caffeina 38

GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE TABELLA IV. Profilassi e/o prevenzione dei sintomi della SVC. Bambini 5 anni di età Antistaminici: Ciproeptadina I scelta 0,25-0,5 mg/kg/die in 2 o 3 dosi Effetti collaterali: aumento dell appetito, incremento ponderale, sedazione Pizotifene (disponibile in Gran Bretagna e Canada) Beta-bloccanti: Propanololo II scelta 0,25-1,0 mg/kg/die per 1-2 settimane Effetti collaterali: letargia, ridotta tolleranza all esercizio fisico Controindicazioni: asma, diabete, cardiopatie, depressione Bambini > 5 anni di età Antidepressivi triciclici: Amitriptilina I scelta dose iniziale 0,25-0,5 mg/kg; incremento settimanale fino a 1,0-1,5 mg/kg Monitorare intervallo QTc tramite ECG Effetti collaterali: costipazione, sedazione, aritmia, alterazioni comportamentali Beta-bloccanti: Propanololo II scelta (vedi sopra) Altri agenti: Anticonvulsivanti: fenobarbital 2 mg/kg Alternative: topiramato, acido valproico Supplementazione: L-carnitina: 50-100 mg/kg Coenzima Q10: 10 mg/kg/die gassose dell infanzia, al torcicollo, alle vertigini parossistiche benigne dell infanzia e all emicrania addominale. Tutte le varianti emicraniche pediatriche sono caratterizzate da attacchi stereotipati e reversibili con una ricorrenza periodica intervallati da un benessere clinico. La ICHD III beta rivisita i criteri clinici NASPGHAN della SVC, prevedendo almeno 5 attacchi di intensi nausea e vomito, che rispondano ai criteri A e B: A. stereotipati in ciascun paziente e ricorrenti con una periodicità prevedibile; B. tutto ciò che segue: 1. nausea e vomito almeno 4 volte in 1 ora; 2. gli attacchi durano 1 ora e fino a 10 giorni; 3. gli attacchi si verificano a una distanza di 1 settimana; 4. completa risoluzione dei sintomi tra 2 attacchi; 5. esclusione di patologia organica. La diagnosi prevede comunque l esclusione di cause organiche di vomito con un coinvolgimento in prima istanza del pediatra con competenze in ambito gastroenterologico. È dunque essenziale riconoscere o sospettare questa condizione, riducendo i tempi di un eventuale ritardo di diagnosi e avviando un corretto work-up diagnostico. Negli ultimi anni, la frequenza di questa condizione sembra essere aumentata, parallelamente a un aumento delle diagnosi di sindromi periodiche e dei disordini funzionali gastrointestinali in età pediatrica. È riportato un ritardo medio di diagnosi di 2-5 anni nel bambino. L incidenza è sottostimata all 1,7-2,7%, con una lieve prevalenza del sesso femminile. Il primo episodio si verifica tipicamente tra i 2 e i 9 anni, con un età mediana di 5 anni, e si risolve a 10 anni di età, per poi ricomparire talvolta nell adolescenza e nel giovane adulto. Spesso, i bambini con SVC giungono in Pronto Soccorso in fase acuta e vengono dimessi con diagnosi di vomito su base infettiva o chetosi, senza indagare sulla ricorrenza degli stessi episodi. Per il pediatra gastroenterologo è importante rispettare il work-up diagnostico, proposto dalla Consensus NASPGHAN, che prevede A) esami ematochimici: esami di laboratorio, work-up metabolico e test per escludere errori congeniti del metabolismo e talvolta, in presenza di segnali d allarme, anche B) esami strumentali: 1) per escludere cause ostruttive o gastroduodenali di vomito: a. imaging addominale (radiografia addominale o TC addome in casi selezionati, studio radiografico del transito con bario o entero- RM, ecografia addominale) b. esofagogastroduodenoscopia (se vomito ematico o sospetto di malattie specifiche come la celiachia, malattie infiammatorie e acido-correlate); 2) per escludere malattie neurologiche: imaging cerebrale (RM encefalo e fossa cranica posteriore), EEG. L identificazione di nuovi marker diagnostici specifici è comunque auspicabile in futuro, anche alla luce delle nuove conoscenze in ambito fisiopatologico. La terapia farmacologica presuppone l utilizzo di molecole diverse nell ambito del trattamento di profilassi delle crisi, abortivo e supportivo della fase acuta, e un ulteriore terapia di supporto o adiuvante che comprende l allontanamento di eventuali fattori precipitanti l attacco acuto e il supporto psicologico in molti casi. Le classi dei farmaci a disposizione sono riportati in maniera completa e con relativi dosaggi nella Tabella IV. Alcune molecole possono risultare off-label per alcune fasce 39

C. Romano et al. TABELLA V. Terapia della fase prodromica e della fase acuta. Terapia di supporto Fluidi, elettroliti e management nutrizionale Fluidi: soluzione glucosata al 10% + KCl a 1,5 volte la reidratazione di mantenimento oppure nel connettore a Y soluzione glucosata al 10% a 1,0 volta il mantenimento e soluzione salina normale a 0,5 volte il mantenimento Nutrizione: (mancata alimentazione per 3-5 giorni) nutrizione parenterale periferica con 1,5 g di AA/kg/die con intake energetico di 55-70 kcal/kg/die Antiemetici (antagonisti 5HT3) Ondansetron 0,3-0,4 mg/kg/dose ev ogni 4-6 h (fino a 20 mg) Effetti collaterali: stipsi Alternativa: granisetron Sedativi Difenidramina 1,0-1,25 mg/kg/dose ev ogni 6 h Lorazepam 0,05-0,1 mg/kg/dose ev ogni 6 h Effetti collaterali: depressione respiratoria, allucinazioni Clorpromazina 0,5-1,0 mg/kg/dose ev ogni 6 h + difenidramina ev Effetti collaterali: reazioni distoniche, se somministrata non in associazione Analgesici (non steroidei o narcotici) Ketorolac 0,4-1,0 mg/kg ev ogni 6 h (max 30 mg/dose, max 120 mg/die) Effetti collaterali: emorragie gastrointestinali Alternative: narcotici: morfina ev, fentanyl a bolo o in infusione paziente-controllata Trattamento segni e sintomi specifici Dolore epigastrico: soppressione acida con H2Ra o PPI (ranitidina o pantoprazolo ev) Diarrea: antidiarroici (Imodium) Ipertensione arteriosa: ACE inibitori (captopril) Trattamento complicanze specifiche Disidratazione e squilibrio elettrolitico: reintegro delle perdite Acidosi metabolica: determinare e trattare la causa SIADH: restrizione introiti idrici Ematemesi: H2Ra o PPI ev Perdita di peso: nutrizione naso gastrica o parenterale Terapia abortiva Antiemicranici (triptani) Sumatriptan: 20 mg intranasali all esordio dell episodio Effetti collaterali: dolore/bruciore al collo, vasospasmo coronarico Controindicazioni: emicrania dell arteria basilare Remissione dei sintomi e rialimentazione Alimentazione regolare ad libitum Legenda. H2Ra: antagonisti dei recettori H2; PPI (Proton Pump Inibitors): inibitori di pompa protonica; ACE (angiotensine converting enzyme): enzima di conversione della angiotensina; SIADH (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone): sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico di età, anche se nella Consensus sono indicati con un livello II e III di evidenza (o grado D di raccomandazione). La Consensus NA- SPGHAN consiglia di utilizzare i farmaci di profilassi all inizio a un dosaggio minimo, adeguandoli poi in base alla risposta clinica o al grado di tolleranza. Salvatore et al. riportano come indicazione ad avviare una profilassi la ricorrenza di almeno 6 crisi/anno, una presentazione clinica severa e la necessità di una ospedalizzazione della durata di almeno 3 giorni o più 5. Tra le nuove molecole, dal punto di vista farmacologico, Cristofori et al. hanno dimostrato l efficacia di un antagonista del recettore della neurokina-1 (aprepitant) nel management della profilassi delle forme di SVC refrattario alle terapie convenzionali 6. Al momento tale farmaco è disponibile solo in alcuni paesi. Accanto alla terapia farmacologica convenzionale è suggerito il ruolo della terapia complementare (carnitina, coenzima Q, contraccettivi orali a bassi estrogeni, agopuntura, psicoterapia) o di supporto. Mancano però anche in questo caso grandi trials clinici controllati che avallino tale atteggiamento terapeutico. In corso di attacco acuto, come viene raccomandato, è opportuno riconoscere, durante un accesso di Pronto Soccorso, questa condizione per avviare un adeguato programma di reidratazione insieme all utilizzo di farmaci antiemetici e/o sintomatici (Tab. VI). In conclusione, la Consensus NA- SPGHAN sulla SVC ha rappresentato un importante supporto per un approccio diagnostico e terapeutico appropriato a questa condizione. Il pediatra generalista e specialista deve conoscere e sospettare questa condizione in presenza di storia clinica e di sintomi suggestivi. Il follow-up 40

GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE TABELLA VI. Proposta di approccio in Pronto Soccorso. Ambiente buio, quiete, controllo parametri vitali ogni 4-6 ore Reidratazione ev: bolo di soluzione fisiologica a 10 ml/kg ripetibile se disidratato; infusione di soluzione glucosata al 10% (D10 0.45 NS+ Kcl) a 1,5 volte il mantenimento Ondansetron ev: 0,3 mg/kg/dose ogni 6 h x 24 h Ricovero SE: disidratazione > 5%, non urina da > 12h, Na < 139 meq/l, gap anionico > 18 meq/l o vomito incoercibile Intake idrico orale consentito In caso di sintomi persistenti e dopo consulenza specialistica possono essere utilizzati anche: Lorazepam ev: 0,05 mg/kg/dose ogni 6 h x 24 h Ketorolac ev: 1,0 mg/kg/dose ( 30 mg/dose totale) ogni 6 h se dolore addominale moderato-severo clinico e il trattamento farmacologico, in una buona percentuale dei casi, prevede un approccio multidisciplinare (pediatra gastroenterologo e neuropsichiatra infantile). Il supporto alle famiglie è previsto attraverso un sito web completamente gratuito proposto dal NASPGHAN e continuamente aggiornato http://cvsaonline.org/. Bibliografia 1 Li BU, Lefevre F, Chelimsky GG, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Consensus Statement on the diagnosis and management of cyclic vomiting syndrome. JPGN 2008;47:379-93. 2 Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D, et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: Child/ Adolescent. Gastroenterology 2006;130:1527-37. 3 Spiri D, Rinaldi VE, Titomanlio L. Pediatric migraine and episodic syndromes that may be associated with migraine. It J Pediatrics 2014;40:92. 4 The International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders; 3 rd edition (beta version). Cephalalgia 2013;33:629-808. 5 Salvatore S, Barberi S, Borrelli O, et al. Pharmacological interventions on early functional gastrointestinal disorders. Ital. J Pediatr 2016;42:68 [online]. 6 Cristofori F, Thapar N, Saliakellis E, et al. Efficacy of the neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant in children with cyclical vomiting syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:309-17. La Consensus Statement NASPGHAN sulla sindrome del vomito ciclico ha consentito di: definire i sintomi tipici; orientare il clinico verso una adeguata diagnostica differenziale; definire un protocollo di trattamento farmacologico della fase acuta e della profilassi. 41