Ipertensione polmonare Pressione polmonare media > 25 mm Hg a riposo o >30 mm Hg sotto sforzo Pressione sistolica in arteria polmonare >40 mmhg (corrispondente ad una velocità del jet trans-tricuspidale di 3.0-3.5 m/secgradiente A-Vdx
Comulative probability of developing isolated PHT according to patient s level of DLco P=0.032
Ipertensione polmonare primitiva Forma sporadica Forma familiare : 6%-10% dei casi: Carattere autosomico dominante a poenetranza incompleta Gene PPH1 mappato sul cromosoma 2 (2q33) Alterata funzione del recettore BMPR2 (bone morphogenic protein receptor type II)
Cosa sono le BMP Famiglia di proteine (almeno 10 peptidi) correlati a TGF-beta, prodotte da molti tipi cellulari e con azioni multiple sulla crescita e lo sviluppo L attivazione del recettore BMPR2 induce apoptosi in molti tipi cellulari Il diminuito segnale attraverso questo recettore si associa ad una abnorme proliferazione endoteliale in risposta agli stimoli (lesioni plessiformi monoclonali)
Alterazioni del BMPR2 Sono documentate in oltre il 25% dei casi sporadici In altri casi vi sono alterazioni a valle della trasduzione del segnale In tutti i casi vi è una incapacità di porre fine alla proliferazione delle cellule endoteliali di fronte a stimoli esterni (anoressizzanti, cocaina, anfetamine, virus, ipertensione portale)
Nella PPH sono presenti alterazioni delle cellule endoteliali Alterazioni dei canali del K voltaggio-dipendenti (Kv), da diminuita trascrizione o diminuita stabilità del mrna del gene della subunità alfa del Kv: aumento del Ca intracellulare e quindi del tono arteriolare polmonare. Tali alterazioni sono importanti anche nei casi sporadici associati ad impiego di anfetamine o ipossia. Diminuita produzione di prostaciclina e NO, ed aumentata sintesi di endotelina
L ipertensione polmonare peggiora la prognosi in maniera drammatica 100 Percent survival 80 60 40 20 0 PAH / SSc (n = 17) Lung Involvement (without PAH, n = 73) 0 2 4 6 8 10 12 Years from Diagnosis of PAH No heart, lung, or kidney involvement (n = 138) Koh et al. Br J Rheumatol 1996;35:989-993
Survival in PPH with Calcium Channel Blocker Therapy 100 80 Response / Warfarin Response / No Warfarin Survival (%) 60 40 No Response / Warfarin 20 No Response / No Warfarin 0 Rich et al. N Engl J Med.. 1992;327:76. 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months
Epoprostenol Improves 6-min Walk Test in Scleroderma Median change (meters) 80 60 40 20 0-20 -40 Week 1 13.3-7.0 Epoprostenol (n = 56) BL = 271.5 m Week 6 Week 12 48.5* *p 0.003-14.0 63.5* -36.0 Conventional (n = 55) BL = 240.0 m Badesch D et al. Ann Intern Med 2000;132:425-434
Scleroderma with PAH Survival Pre-epoprostenol vs. post-epoprostenol 100 80 Probability of Survival [%] 60 40 Epoprostenol-treated Koh et al 20 Sacks et al Sacks et al. J Rheumatol. 1996;23:639-642. Koh et al. Br J Rheumatol. 1996;35:989-993. Epoprostenol extension trial 0 0 1 2 3 Years From Diagnosis of PAH
The Endothelin System Big ET-1 Big ET-2 Big ET-3 ET converting Ser Leu enzyme Ser Met Asp Cys Ser Cys N Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys ET-1 His Leu Asp ECE Ile Ile Trp C Ser Trp Ser Cys Ser Cys Leu Asp N Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys ET-2 His Leu Asp Ile Ile Trp C ECE Thr Tyr Phe Cys Thr Cys Lys Asp N Lys Glu Cys Val Tyr Tyr Cys ET-3 His Leu Asp Ile Ile Trp C EC ET B Receptor ET A SMC ET B
L endotelina induce effetti dannosi Infiammazione Vasocostrizione Effetti acuti Fibrosi Proliferazione cellulare Secrezione neurormoni Effetti cronici
L endotelina è aumentata nei vasi e nell interstizio polmonare dei pazienti sclerodermici Pulmonary Interstitium 50.1 49.9 Large Vessels 64.8 35.4 ET A ET B 56.8 53.2 79.5 20.5 Normal Abraham et al. Am J Pathol. 1997. Scleroderma
First Placebo-Controlled Study Primary Endpoint: 6-Minute Walk Test Meters 100 50 0-50 Change From Baseline Over Time Placebo (n = 11) Bosentan (n = 21) 4 8 12 Weeks P = 0.02 Primary Endpoint
First Placebo-Controlled Study Mean Pulmonary Arterial Pressure Hemodynamics Change From Baseline to Week 12 Cardiac Index Pulmonary Vascular Resistance mm Hg 10 5 0 P = 0.013 L/min/m 2 0.8 0.4 0-0.4 P < 0.0001 Dyn.sec.cm -5 400 200 0-200 P = 0.0001-5 Week 12-0.8 Week 12-400 Week 12 Placebo (n = 10) Bosentan (n = 20)
Comulative probability of developing isolated PHT according to patient s reproductive status P<0.003
Relevant risk factors for isolated PHT in Italian patients with scleroderma Risk-factor PHT+ve patients (n=63) % PHT-ve patients (n=126) % Post-menopause 87.3 57.1 5.2* CREST 60.3 34.9 2.8** HLA-DRB1*11 79.4 65.1 2.1 + HLA-B35 50.8 27.0 2.8 Post-menopause+HLA-B35 44.4 13.4 15.2* Post-menopause+CREST 52.4 27.8 14.1* RR * p=0.000 ** p=0.001 p=0.002 + p=0.06
Pathogenesis of PHT - Role of estrogens Injury (trigger event) Estrogens Endothelial cell PGI 2 NO ET Apoptosis Pulmonary Hypertension (PHT) Increase/positive interaction Decrease/negative interaction
PHT: Why so common in scleroderma patients? Endothelial damage is a central event in the pathogenesis of the disease Genetic factors increase the susceptibility to endothelial damage