PROTESI VALVOLARE AORTICA A RILASCIO CHIRUGICO VELOCE: RIVALUTAZIONE

PROTESI VALVOLARE AORTICA A RILASCIO CHIRUGICO VELOCE: RIVALUTAZIONE Decisioni CTRDM Data riunione: 1 ottobre 2014 Raccomandazione: la CTRDM approva l'utilizzo delle valvole aortiche a rilascio veloce riservandone l'uso a pazienti selezionati che soddisfano entrambi i criteri di seguito riportati: 1. pazienti con anulus di piccolo calibro, con problemi tecnici di SVA (Sostituzione Valvolare Aortica) con sutura (anulus 21 mm); 2. pazienti sottoposti a interventi combinati (es. interventi di bypass o procedure sulle valvole mitralica e tricuspide). PREMESSA La ditta Sorin produttrice della valvola Perceval, alla luce delle nuove evidenze in letteratura, ha richiesto la rivalutazione delle valvole sutureless (report di HTA del 2011). La Commissione Tecnica Regionale sui Dispositivi Medici in data 19 dicembre 2011 in riferimento alle valvole aortiche senza suture sutureless aveva deliberato come segue: preso atto delle limitate evidenze cliniche a supporto, rappresentate principalmente da studi di fattibilità e sicurezza condotti su pazienti con rischio operatorio stimato mediobasso che confermano la difficoltà di discernere l impatto negativo isolato dell ischemia miocardica (e del clampaggio aortico) e della circolazione extra-corporea dai fattori individuali del paziente, dalle variabili intraoperatorie e dall esperienza del team chirurgico e anestesiologico, preso atto dell elevato costo della tecnologia, considerato che al momento non risultano ancora sufficientemente chiare le caratteristiche dei pazienti che potrebbero beneficiare della sostituzione valvolare aortica con tale tipologia di valvole, ritiene che il dispositivo non possa al momento essere raccomandato nella pratica clinica, ma solo nell ambito di protocolli sperimentali multicentrici che dovranno essere definiti dalla Regione in collaborazione con i centri interessati a partecipare allo studio, senza costi aggiuntivi per il Servizio Sanitario Regionale. Eventuali casi eccezionali non descritti nell ambito di tali protocolli sperimentali multicentrici regionali, che non possano essere trattati con i dispositivi a disposizione (bioprotesi tradizionali o valvole transcatetere), potranno essere trattati con la valvola cardiaca biologica senza suture, previo giudizio favorevole dell'aortic Team. Conformemente al Regolamento della CTRDM (DGR 2517 del 4 agosto 2009, allegato B), copia della documentazione dei casi trattati, nel rispetto della privacy, dovrà essere trasmessa alla CTRDM. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO La valvola cardiaca senza suture è progettata per sostituire una valvola aortica nativa patologica oppure una valvola aortica protesica malfunzionante, tramite chirurgia a cuore aperto. Rispetto alle valvole cardiache tradizionali (biologiche o meccaniche) ha la caratteristica di consentire il posizionamento e l ancoraggio senza o con pochi punti di sutura nella sede di impianto. Risultano attualmente in commercio tre modelli di valvole senza suture (Perceval TM S fabbricante Sorin Group, 3F Enable fabbricante Medtronic, Intuity Elite fabbricante Edwards Lifesciences). I tre modelli differiscono principalmente per alcune caratteristiche tecniche, modalità di posizionamento, materiale (pericardio bovino o pericardio equino), prezzo medio di vendita. Per le caratteristiche specifiche dei tre modelli Data di redazione: settembre 2014 1

Data di redazione: settembre 2014 2 di valvole, si veda Appendice 1. Si sottolinea che sono diminuiti i prezzi medi di vendita: valvola Perceval TM S (6.500, esclusa IVA 4%, rispetto al 2011: 10.500, esclusa IVA 4%), valvola Intuity (6.500, esclusa IVA 4%, rispetto al 2011: 9.500, esclusa IVA 4%) e valvola 3F Enable (6.300, esclusa IVA 4%, rispetto al 2011: 6.500, esclusa IVA 4%). ALTERNATIVE DISPONIBILI (VEDI REPORT 2011) La stenosi valvolare aortica viene trattata tradizionalmente mediante la sostituzione della valvola nativa patologica con una protesi cardiaca. Dal 1960, anno in cui è avvenuta la prima sostituzione valvolare cardiaca, si è assistito alla continua evoluzione delle protesi valvolari cardiache, con perfezionamento di materiali e design e con notevole aumento della durabilità e della riduzione delle complicanze associate al loro impianto. Attualmente risultano in commercio più di un centinaio di modelli di protesi valvolari cardiache, classificabili in due principali tipologie: protesi meccaniche e protesi biologiche o bioprotesi. Le protesi valvolari meccaniche, costruite con elemento mobile in carbonio per limitare l usura e il rischio di trombosi, sono caratterizzate da una durata praticamente illimitata. Il principale svantaggio di queste valvole è dato dalla necessità di mantenere il paziente sotto terapia anticoagulante per tutta la vita. Infatti il sangue, a contatto con il carbonio (come con qualunque materiale artificiale) tende a formare dei coaguli che potrebbero attaccarsi alla valvola bloccandone il funzionamento (Magliaro, 2008). Le protesi valvolari biologiche eterologhe (porcine, in pericardio bovino, in pericardio equino), con o senza stent, fissate in glutaraldeide per stabilizzare il collagene e neutralizzare le proprietà antigeniche richiedono una terapia anticoagulante solo per un breve periodo (in genere 3 mesi). Il loro principale svantaggio consiste nel fatto che la loro durata nel tempo è limitata (15-18 anni). Le bioprotesi, preferite soprattutto in età adulta (>65 anni), non necessitano del trattamento anticoagulante ma vanno incontro con il tempo a fenomeni degenerativi tali da necessitare di reintervento di sostituzione protesica. Un altro tipo di valvole biologiche è rappresentato da valvole omologhe da cadavere e da cuori da trapianto, o homograft. Queste valvole hanno una disponibilità limitata e una durata limitata nel tempo anche se più lunga delle altre valvole biologiche (http://www.anmco.it). Generalmente la sostituzione di valvola cardiaca richiede un intervento di sternotomia totale, ministernotomia, e minitoracotomia destra nel corso del quale il cuore viene momentaneamente arrestato e il paziente collegato a una macchina cuore-polmone investita della funzione di mantenere attiva la respirazione e la circolazione sanguigna. In alcuni dei pazienti candidati alla sostituzione valvolare aortica, però, il rischio di un intervento chirurgico a cielo aperto è spesso elevato, data l età avanzata e la frequente concomitanza di altre patologie. L innovazione tecnologica ha messo a disposizione per questi pazienti la possibilità di un impianto di protesi aortica transcatetere TAVI per via percutanea (trans femorale o trans apicale). INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA (VEDI REPORT 2011) La stenosi aortica degenerativa calcifica è la valvulopatia più frequente nella popolazione occidentale. L impatto di questa patologia come problema di salute pubblica è un dato emergente determinato dallo stretto legame fra l eziologia degenerativa ed il fenomeno dell invecchiamento della popolazione. Le stime epidemiologiche condotte in Europa e negli

Data di redazione: settembre 2014 3 Stati Uniti mostrano una prevalenza di stenosi aortica moderata-severa nel 4.6% della popolazione con età >75 anni, che arriva all 8.1% dopo gli 85 anni. La stenosi aortica, dal momento in cui diviene sintomatica o determina disfunzione ventricolare sinistra, è una malattia con prognosi infausta a breve termine. La sostituzione valvolare è la terapia di scelta poiché è l unica in grado di modificare la prognosi nonché di migliorare significativamente la qualità di vita (Santoro, 2010). Per eseguire la sostituzione della valvola aortica è ancora in uso la sternotomia convenzionale, ma l utilizzo di tecniche mini-invasive è in aumento per il beneficio apportato al paziente a seguito del più breve decorso post-operatorio, della minore morbilità e della riduzione del costo complessivo. Inoltre, le procedure transcatetere hanno recentemente mostrato risultati promettenti in pazienti ad alto rischio. La sostituzione della valvola aortica per via percutanea costituisce, allo stato attuale, una nuova e meno invasiva alternativa all intervento chirurgico per i pazienti ad elevato rischio operatorio. LINEE-GUIDA DI TRATTAMENTO A settembre 2011 non era disponibile alcuna linea-guida che fornisse indicazioni relativamente all impianto di valvole biologiche senza suture quale possibile trattamento nella stenosi valvolare aortica severa. L aggiornamento della ricerca a settembre 2014 ha evidenziato i seguenti documenti: Linee guida per il trattamento delle valvulopatie (versione 2012) elaborate congiuntamente dalla Società Europea di Cardiologia (ESC) e dell Associazione Europea di Chirurgia Cardiotoracica (EACTS). Nel documento le valvole sutureless vengono citate come nuove tipologie di bioprotesi che possiedono il vantaggio di poter essere posizionate più rapidamente senza necessità dei punti di sutura, oltre ad avere un area effettiva dell orifizio più ampia. NICE, 2013 - Interventional Procedures Guidance a Sutureless aortic valve replacement for aortic stenosis : le evidenze analizzate dal NICE relative alla efficacia a breve termine dell impianto di valvole senza suture nella stenosi aortica risultano essere di limitata qualità. I dati di sicurezza non sollevano serie preoccupazioni nel breve termine, tranne per il rischio di leak paravalvolari. Vi è preoccupazione per i leak paravalvolari (e centrali) nel medio e lungo termine. La maggior parte delle evidenze proviene da studi che hanno incluso pazienti ad alto rischio per l intervento chirurgico tradizionale, tuttavia i dati comparativi sono scarsi. Il NICE raccomanda l uso delle valvole aortiche senza suture in pazienti ad alto rischio chirurgico solo con adeguate misure di clinical governance, consenso e audit o ricerca. L impianto di valvole aortiche senza suture nei pazienti in cui l intervento chirurgico tradizionale non sia considerato ad alto rischio può essere previsto ma solo nell ambito della ricerca. La selezione dei pazienti deve essere effettuata da un team multidisciplinare che comprenda cardiologi e cardiochirurghi. I cardiochirurghi che si apprestano ai primi impianti devono essere assistiti da chirurghi di comprovata esperienza nella procedura. Infine il NICE incoraggia la conduzione di ulteriori studi clinici per definire chiaramente i criteri di selezione dei pazienti e per documentare i dati relativi a tempi di clampaggio, tempi di bypass cardiopolmonare, morbilità peri-operatoria e incidenza di leak paravalvolari (e centrali) nel breve e lungo termine. Nessun riferimento specifico alle valvole aortiche senza suture viene invece riportato nella recente linea guida americana (AHA/ACC, 2014). a raccomandazioni e indicazioni relative a nuove procedure interventistiche

Data di redazione: settembre 2014 4 ANALISI DEGLI STUDI CLINICI L aggiornamento delle evidenze su MEDLINE, rispetto a quanto riportato nel report di valutazione pubblicato nel 2011, ha individuato, da settembre 2011 a luglio 2014, ulteriori 10 studi clinici pubblicati con full text disponibile e condotti con le valvole senza suture (senza gruppo di confronto o con la sostituzione valvolare aortica tradizionale come comparator). Gli studi reperiti includono principalmente serie di casi prospettiche o retrospettive e uno studio di fattibilità che confronta valvole sutureless con le valvole convenzionali (vedi Appendice 2 per tabulazione (tabelle 1.1, 1.2, 1.3) e descrizione degli studi). Di questi 7 hanno riguardato le valvole Perceval, 1 le valvole Intuity e 2 le valvole Enable. Valvola a settembre 2011 da ottobre 2011 a luglio 2014 Tipo di studio N. pz Tipo di studio N. pz Perceval 4 serie di casi 104 6 serie di casi (di cui 1 di confronto tra SVA tradizionale e SVA con sutureless) 1 studio di fattibilità di confronto 844 tra SVA tradizionale e SVA con sutureless Intuity 1 serie di casi 90 1 serie di casi 152 Enable 6 serie di casi 238 2 serie di casi 133 Totale 11 serie di casi 432* 9 serie di casi + 1 studio di fattibilità 1129* * Probabile sovrapposizione dei pazienti inclusi Di seguito si riporta una sintesi sulle nuove evidenze disponibili. La ricerca della letteratura non ha identificato alcun RCT di confronto tra le procedure con protesi valvolari cardiache tradizionali e quelle con protesi valvolari aortiche a rilascio chirurgico veloce. Esistono solo due studi di confronto non randomizzati delle valvole aortiche a rilascio veloce con le valvole aortiche tradizionali (Santarpino, 2013 e Shrestha, 2013). Entrambi gli studi sono di confronto tra le valvole aortiche tradizionali e le valvole Perceval. - Santarpino 2013 ha confrontato i dati di 100 pazienti sottoposti a sostituzione isolata della valvola aortica con approccio chirurgico mininvasivo di cui 50 pazienti arruolati nello studio Cavalier b trattati con Perceval S vs 50 pazienti trattati con protesi biologica standard. I due gruppi erano statisticamente differenti per quanto riguarda l età media (77,5 +5,3 anni gruppo P vs il 71,7+ 10 anni gruppo NP, p = 0.001) e il rischio pre-operatorio (EuroSCORE 9.9 + 6.5 gruppo P vs 4.3+ 1 gruppo NP, p=0,001). In questi pazienti i tempi di clampaggio sono risultati ridotti quando è stata utilizzata una valvola Perceval (40±13,8 minuti vs 66±20,4 minuti; p=0,001) così come il tempo di bypass cardiopolmonare (69±19,1 minuti vs 105±34,8 minui; p=0,001). La mortalità è stata del 4% per Perceval e 6% per le valvole tradizionali e la differenza non è risultata statisticamente significativa così come l insorgenza di aritmie postoperatorie e l impianto di pacemaker. I pazienti che hanno ricevuto una Perceval S hanno registrato meno trasfusioni, una ridotta degenza in ICU e un minore tempo di ventilazione meccanica. - Shrestha et al., 2013, ha effettuato uno studio di fattibilità che ha incluso 120 pz con annulus piccolo<22mm sottoposti a SVA isolata di cui 70 pazienti (68 femmine, età 77.4 ± 5.5 anni) con valvola tradizionale (gruppo T) e 50 pazienti (47 femmine con età 79.8 ± 4.5 anni) con valvola Perceval (gruppo P). Ad esclusione del numero di pazienti inclusi nei due gruppi (70 nel gruppo T e 50 nel gruppo P; p=0.014), le caratteristiche b Studio Cavalier: studio multicentrico europeo finalizzato all ottenimento dell approvazione Europea per la valvola Perceval S

Data di redazione: settembre 2014 5 dei pazienti non hanno mostrato differenze significative: l Euroscore Logistico del gruppo T era di 16.7 ± 10.4, mentre quello del gruppo P era di 20.4 ± 10.7 (p=0.054); il gruppo T presentava le seguenti classi NYHA: classe II= 11/70 pz (15.9%), classe III= 53/70 pz. (76.8%), classe IV= 5/70 pz. (7.2%) mentre il gruppo P: classe II= 3/50 pz (6.1%), classe III= 44/50 pz. (89.8%), classe IV= 2/50 pz. (4.1%). Differenze significative sono emerse nei dati peri-operatori: l approccio chirurgico infatti si è dimostrato significativamente diverso: 3/70 (4.3%) pz. operati in ministernotomia nel gruppo T e 36/50 (72%) nel gruppo P (p<0.001). Inoltre sono risultati statisticamente significativi più elevati i tempi di bypass cardiopolmonare (CPB), i tempi di clampaggio aortico e il tempo operatorio nel gruppo T vs il gruppo P: CPB 75.3 ± 23 vs 58.7 ± 20.9 (p<0.001), clampaggio aortico 50.3 ± 14.2 min vs 30.1 ± 9 min (p<0.001) e tempo operatorio 141.5±33.5 vs 125.4±30.5 (p=0.008) nel gruppo T vs il gruppo P, rispettivamente. Non sono risultati statisticamente significativi, invece, la mortalità a 30 gg e a 5 anni e i leak paravalvolari: mortalità a 30 gg. 4.3% (n = 3) vs 0, la mortalità a 5 anni 12 pz. (17.4%) vs 7 (14%) e leak paravalvolare 1 (2.35) e 4 (8.2%) nel gruppo T e P, rispettivamente. In conclusione la differenza statisticamente significativa di CPB, clampaggio aortico e tempo operatorio non si è tradotta in una differenza statisticamente significativa sulla mortalità a 30 giorni e 5 anni la quale tuttavia può essere influenzata anche da altri fattori (es. caratteristiche cliniche dei pazienti, tipo approccio chirurgico ecc.). I rimanenti studi sono serie di casi prospettiche e retrospettive che misurano soprattutto il tempo di clampaggio aortico, di circolazione extracorporea e leak valvolari in pazienti trattati con valvole aortiche a rilascio veloce ma in assenza di un gruppo di controllo per confronto. L età media dei pazienti arruolati negli studi è di 76.9 anni (range:69.5-81) ed il rischio operatorio stimato è nella maggior parte degli studi medio-basso (range:6.22%-20,7%). Dagli studi sopra citati, il maggior vantaggio di questa tecnica viene attribuito alla maggiore velocità d impianto e comunque alla conseguente riduzione del tempo di clampaggio aortico e di bypass cardiopolmonare (end-point surrogato), i quali potrebbero però essere influenzati anche da altri fattori, come ad es. dall abilità dell equipe chirurgica. In sintesi le evidenze della letteratura scientifica, prevalentemente di bassa qualità metodologica, suggeriscono che l utilizzo delle valvola aortiche a rilascio veloce diminuiscono il tempo di clampaggio aortico e di bypass cardiopolmonare ma non dimostrano un impatto statisticamente significativo sugli outcome clinici ed end-point robusti come ad esempio la mortalità. Effetti del clampaggio aortico e del bypass cardiopolmonare sugli outcome della cardiochirurgia La tecnica di protezione miocardica mediante cardioplegia è oggi così avanzata da allungare la tolleranza all ischemia del miocardio e permettere al chirurgo più tempo per focalizzarsi su altri aspetti della procedura (Bezon 2006). È ragionevole pensare che anche con la migliore tecnica di protezione cardioplegica, una riduzione del tempo di clampaggio aortico sia importante per ridurre il danno ischemico miocardico (Onorati 2005) e migliorare i risultati chirurgici soprattutto in pazienti a maggior rischio. Tuttavia gli studi che si sono focalizzati sulla durata del clampaggio aortico quale determinante dei risultati immediati ed a distanza dopo interventi di sostituzione valvolare aortica sono pochi e non conclusivi. Alcuni studi hanno analizzato anche la durata del bypass cardiopolmonare (circolazione extracorporea - CEC) che tuttavia, anche se correlato con il tempo di clampaggio aortico,

Data di redazione: settembre 2014 6 influisce sull outcome in modo completamente diverso. Va notato che nella stratificazione preoperatoria del rischio per chirurgia cardiaca, nessuno dei modelli ha incluso il tempo di clampaggio e di CEC (Geissler 2000). A settembre 2011 l analisi degli studi aveva portato a concludere che i risultati fino a quel momento ottenuti confermavano la difficoltà di interpretazione di questo parametro. Se d altra parte il rischio preoperatorio del paziente è elevato, anche un tempo di clampaggio breve porta ad un elevata mortalità. Forse per questo motivo l impianto di valvola a rilascio veloce è proposta in soggetti a rischio intermedio, ma candidabili a chirurgia, ed è tuttavia possibile che in questi una riduzione del tempo di clampaggio sia poco rilevante in termini di miglior outcome. L analisi della letteratura più recente ha evidenziato i seguenti studi: Lo studio di Al-Sarraf et al. del 2011 che ha valutato l impatto del tempo di clampaggio aortico sugli esiti post-operatori in 3799 pazienti sottoposti, tra febbraio 2000 e luglio 2008, a bypass aortico-coronario (CABG) e/o a chirurgia isolata della valvola (mitrale, aortica, tricuspide o in combinazione) suddivisi in due gruppi per rischio chirurgico: pazienti a basso rischio (EuroSCORE < 6, n=2.691, 71%) e pazienti ad alto rischio (EuroSCORE > 6, n=1.108, 29%). I pazienti sono stati ulteriormente stratificati in base al tempo di clampaggio aortico (ACC <60 min; 60 min > ACC < 90 min; ACC > 90 min). Dall analisi multivariata il tempo di clampaggio aortico > 60 min risulta essere un fattore di rischio indipendente per bassa gittata cardiaca, necessità di ventilazione meccanica prolungata, complicazioni renali, trasfusioni di sangue, mortalità e prolungata degenza ospedaliera in entrambi i gruppi (p < 0.05), con un rischio di mortalità maggiore del 2% per ogni minuto di clampaggio aortico. Limiti dello studio: - analisi retrospettiva - alcune caratteristiche pre-operatorie significativamente differenti tra i tre gruppi potrebbe avere contribuito al risultato osservato. Un recente studio di Ranucci (Ranucci, 2013) che ha valutato l impatto del tempo di clampaggio aortico sugli esiti post-operatori in 979 pazienti sottoposti ad AVR isolata. Secondo lo studio il tempo di clampaggio aortico risulterebbe essere un predittore di rischio indipendente per l insorgenza di severe patologie cardiovascolari, con un rischio maggiore del 1.4% per ogni minuto di clampaggio aortico. Si tratta di un analisi retrospettiva su 979 pazienti (età media: 68,8 EuroScore logistico: 7,4%) con stenosi valvolare sottoposti dal 2000 al 2010 ad AVR isolata. Tutti i pazienti osservati sono stati sottoposti a sternotomia mediana e CPB. Il maggior impatto è osservato nei pazienti con frazione di eiezione 40% e/o diabete. Per questo tipo di pazienti la differenza assoluta del rischio per una riduzione del 50% dei tempi di clampaggio (ad esempio da 60 a 30 minuti) è stata del 5.9%, 5% e 8.2% (Number Needed to Treat 20, 17, 12) rispettivamente per i pazienti con frazione di eiezione 40%, diabete ed entrambe le condizioni. Limiti dello studio: - analisi retrospettiva; - mancanza di dati ecocardiografici pre-operatori; - esperienza di un singolo centro. La revisione sistematica di Phan del 2014, disegnata per dimostrare la sicurezza e l efficacia dell approccio con valvole sutureless (SU-AVR), include 12 studi e sostiene che SU-AVR facilita la chirurgia mini invasiva accorciando i tempi di clampaggio e di bypass, ma non è ancora stabilito se questo può essere traslato in un miglioramento degli outcome clinici. Si evince che il tasso di mortalità a breve termine è più basso e accettabile, ma mancano evidenze a lungo termine e di confronto tra SU-AVR e AVR chirurgica.

Infine Santarpino (autore di numerosi articoli scientifici sulle valvole aortiche senza suture) nel 2014 effettua una revisione narrativa della letteratura e conclude che al momento l indicazione per queste protesi è per pazienti di età avanzata o a rischio chirurgico elevato, soprattutto perché non esiste al momento un follow-up a lungo termine né studi randomizzati che possano dimostrare un vantaggio nell outcome. Gli studi confermano come sia difficile discernere l impatto negativo, isolato dell ischemia miocardica (e del clampaggio aortico) e della CEC dai fattori individuali del paziente, dalle variabili intraoperatorie, dall esperienza del team chirurgico e anestesiologico. STRATEGIA DI RICERCA BANCHE DATI CONSULTATE: PUBMED, COCHRANE (LUGLIO 2014) 1. SUTURELESS AORTIC VALVE 2. PERCEVAL 3. 3F ENABLE 4. INTUITY 5. BIOPROSTHETIC HEART VALVE 6. SUTURELESS BIOPROSTHESIS 7. COST OR ECONOMIC STUDI IN CORSO A settembre 2014, risultano registrati nel Clinicaltrials.gov del National Institutes of Health (NIH) 7 studi clinici disegnati allo scopo di valutare il modello Perceval S (3 studi d intervento), il modello 3F Enable (1 studio d intervento e 1 studio osservazionale di coorte) e il modello Intuity (2 studi interventistici). Gli studi interventistici sono studi non randomizzati di efficacia e sicurezza che prevedono un arruolamento da un minimo di 100 ad un massimo di 950 pazienti. Lo studio osservazionale di coorte prevede di arruolare 800 pazienti. ALTRI DOCUMENTI E REPORT DI HTA A settembre 2014 risultano pubblicati i seguenti report di HTA: AVALIA-T, 2011 Modelo Perceval S. Recambio valvular aórtico sin suturas - Tratamiento de la estenosis aórtica mediante válvulas sin sutura, modelo ATS 3f EnableTM - (Galizia) L Agenzia di HTA del Servizio Sanitario Galiziano (AVALIA) ha pubblicato nel 2011 due documenti di valutazione delle valvola sutureless Enable e Perceval. Secondo gli autori dei report le evidenze analizzate dimostrano la fattibilità della valvole aortiche senza sutura e la loro capacità di migliorare significativamente lo stato funzionale dei pazienti con valvulopatia aortica sintomatica; tuttavia non hanno permesso di dimostrarne l efficacia e/o la sicurezza nel medio/lungo periodo o se questo approccio comporti ulteriori vantaggi rispetto alla chirurgia convenzionale e/o all impianto di valvole transcatetere. Sono necessari ulteriori studi per confermare che la riduzione dei tempi di chirurgici (principale vantaggio attribuito alla valvola sutureless) abbia impatto sulla morbilità e mortalità dei pazienti ad alto rischio; in assenza di studi clinici randomizzati di confronto con le valvole tradizionali in pazienti con caratteristiche simili, non si può confermare se il rischio di morbilità e mortalità operatoria con valvole sutureless sia superiore o inferiore. Alla luce di tale considerazioni i due documenti giungono alle medesime conclusioni ovvero che l utilizzo delle valvole Perceval e Enable è ancora in fase sperimentale e Data di redazione: settembre 2014 7

Data di redazione: settembre 2014 8 potrebbe essere destinato a pazienti ad alto rischio non trattabili con la chirurgia convenzionale e per cui la TAVI non sia tecnicamente possibile. Sutureless aortic valve replacement in patients with severe aortic valve stenosis, 2012 ASERNIP-S (Australia) L agenzia di HTA australiana ASERNIP-S ha prodotto nel 2012, per il National Health Committee (NHC), un brief report di valutazione delle valvole senza sutura. A conclusione del report i punti messi in evidenza sono l esistenza di prove di sicurezza delle valvole sutureless, con una piccola percentuale di pazienti con perdite paravalvolari ed eventi tromboembolici, e l'assenza di dati comparativi o studi di confronto con i trattamenti alternativi. Secondo il parere dei revisori del NHC, poiché le evidenze ad oggi disponibili non sono sufficienti, le valvole senza sutura dovrebbero essere utilizzate solo in ambiti di ricerca. Surgical aortic valve replacement with the ATS Enable sutureless aortic valve for aortic stenosis, 2013 MUHC (Canada) Non esistono sufficienti prove per supportare l'introduzione generalizzata della valvola aortica senza sutura, ma ci sono sufficienti prove di sicurezza ed efficacia per giustificare un utilizzo controllato temporaneo con attivazione di un registro. In sintesi: sono stati reperiti 3 documenti di agenzie nazionali sulle valvole sutureless. I documenti australiano (2012) e spagnolo (2011) concludono che in assenza di RCT tali valvole dovrebbero essere utilizzate in ambiti sperimentali, mentre quello canadese (2013) afferma che i dati di letteratura giustificano un utilizzo controllato con attivazione di un registro. PREZZI, ASPETTI ORGANIZZATIVI E DI RIMBORSO Rispetto al 2011, data di pubblicazione della precedente valutazione, si registra una diminuzione dei prezzi medi di vendita: valvola Perceval TM S (6.500, esclusa IVA 4%), valvola Intuity (6.500, esclusa IVA 4%) e valvola 3F Enable (6.300, esclusa IVA 4%). L'impianto della protesi senza suture deve essere eseguito solo da équipe addestrate con provata esperienza nelle procedure di sostituzione valvolare aortica. E necessario un periodo di formazione (a carico dell azienda produttrice) che prevede l esecuzione di alcuni interventi di impianto presso centri training e presso l ospedale di appartenenza dell equipe chirurgica. La procedura viene eseguita in regime di ricovero in sala operatoria e la gestione postoperatoria richiede generalmente il ricovero e l osservazione per circa 8-9 giorni. La SVA con bioprotesi viene identificata con codice di procedura 35.21 sostituzione della valvola aortica con bioprotesi. Tale procedura può generare due DRG a seconda che venga effettuata con o senza cateterismo cardiaco: DRG 104 interventi sulle valvole cardiache e altri interventi maggiori cardiotoracici con cateterismo cardiaco con una valorizzazione di 34.179 e DRG 105 interventi sulle valvole cardiache e altri interventi maggiori cardiotoracici senza cateterismo cardiaco con valorizzazione di 27.476. Entrambi i DRG coprono i costi della prestazione erogata. DATI DI UTILIZZO Intervento di sostituzione valvolare aortica Nell anno 2013 sono state effettuate nella Regione del Veneto 1.157 sostituzioni della valvola aortica con bioprotesi (fonte dati: DWHcodice di intervento 35.21). Di queste 184 rappresentano impianti di valvole aortiche transcatetere (fonte Flusso informativo dei trattamenti della stenosi valvolare aortica nella Regione del Veneto ), le quali sfruttano lo

stesso codice di procedura (35.21). Si deduce pertanto che il numero di procedure di SVA effettuate nell anno 2013 con bioprotesi tradizionali è stato pari a 973. Per quanto riguarda i dati di utilizzo delle valvole aortiche a rilascio veloce in Italia (fonte dati: Piattaforma NSIS 1 ), si rileva che nell anno 2013: - sono state acquistate 316 bioprotesi a rilascio veloce in 9 regioni italiane per una spesa complessiva di circa 2.120.470 euro; - di queste, 208 (66% circa) sono state acquistate dalla regione Toscana; - il consumo nelle altre regioni italiane varia da un minimo di 4 ad un massimo di 27 bioprotesi acquistate nel 2013; - nella regione del Veneto sono state acquistate 10 sutureless. I consumi del primo trimestre 2014 sembrano riflettere quelli del 2013, con una tendenza a una certa riduzione dei consumi. Il dettaglio dei consumi nazionali è riportato in Appendice 3. COSTO DELLA PROCEDURA Sono stati stimati i costi pieni delle procedure di impianto di bioprotesi tradizionale e bioprotesi a rilascio veloce nella prospettiva di due Aziende Ospedaliere regionali, mediante apposita scheda strutturata che ha raccolto il consumo di risorse sanitarie dirette (esami pre-intervento, tempo di occupazione della sala operatoria, figure sanitarie e numero di operatori coinvolti, materiali utilizzati, durata della degenza e tipo di reparto, esami al follow-up immediatamente successivo all intervento). La valorizzazione è stata effettuata mediante i costi unitari reperiti dal controllo di gestione delle due Aziende ospedaliere partecipanti (valori 2014) ed approssimata alla tariffa ambulatoriale regionale per gli esami. Il costo stimato della procedura di impianto di bioprotesi tradizionale varia tra le due Aziende: da 11.070 a 12.660 (valore medio 11.860) esclusi i costi generali ed inclusa l IVA sui materiali; da 12.730 a 14.560 (valore medio 13.640) se si include la quota di costi generali. Il costo medio totale della procedura di impianto di bioprotesi tradizionale ha la seguente composizione: 12% esami pre-intervento; 14% sala operatoria (personale e servizi); 35% materiali (di cui il 19% per la bioprotesi che ha un prezzo pari a circa 2.600, IVA inclusa); 22% degenza; 4% prestazioni post-intervento; 13% costi generali. Scenario 1 (con attuale prezzo medio di mercato della valvola aortica a rilascio veloce pari a 6.690 euro, IVA inclusa) Il costo stimato della procedura di impianto di bioprotesi a rilascio veloce varia da un minimo di 14.690 euro ad un massimo 16.240 euro (valore medio 15.465) (esclusi i costi generali ed inclusa l IVA sui materiali); tali valori diventano, rispettivamente, 16.890 e 18.680 (valore medio 17.785) se si include la quota di costi generali. In questo caso, il costo medio totale della procedura ha la seguente composizione: 9% esami pre-intervento; 10% sala operatoria (personale e servizi); 48% materiali (di cui il 38% per la bioprotesi con un prezzo medio di 6.690, IVA inclusa); 17% degenza; 3% prestazioni post-intervento; 13% costi generali. Il differenziale di costo tra le due aziende (1.830 per la procedura con bioprotesi tradizionale e 1.790 per la procedura con bioprotesi a rilascio veloce) è imputabile soprattutto al costo della degenza (un differenziale di 1.440, che rappresenta circa l 80% del differenziale totale dei costi stimati per le due procedure nelle due aziende). Questo è dovuto sia al diverso numero di giorni di ricovero previsti (8 gg. in cardiochirurgia e 1 in terapia intensiva in un azienda; 7 in cardiochirurgia e 1 in terapia intensiva nell altra azienda) sia per la diversa valorizzazione dei costi per giornata di degenza (in mancanza di una rilevazione analitica dei costi della degenza, una delle due strutture valorizza il costo della degenza mediante un ribaltamento dei costi totali e ciò probabilmente porta a una 1 NSIS: Nuovo Sistema Informativo Sanitario, Ministero della Salute Data di redazione: settembre 2014 9

sovrastima del costo relativo). La variabilità dei costi tra la procedura di SVA con bioprotesi tradizionale rispetto a SVA con valvola aortica senza suture, invece, è dovuto principalmente al diverso costo della protesi: il prezzo della valvola tradizionale è di 2.500 (2.600, includendo l IVA al 4%), mentre il prezzo delle valvole aortiche senza suture è di 6.500 per le valvole Perceval TM e Intuity (6.760, includendo l IVA al 4%), e 6.300 per la valvola Enable (6.552, includendo l IVA al 4%). Il costo delle valvole aortiche senza suture pesa per il 65% circa sul costo totale di intervento (sala operatoria, personale, materiali), a differenza del valore stimato per l impianto tradizionale in cui tale percentuale è del 39%. Inoltre, la differenza di costo tra i due impianti è dovuta al consumo di risorse sanitarie nella sola durata di intervento (5 vs 4,5 ore, rispettivamente per impianto tradizionale e bioprotesi a rilascio veloce) ed il relativo impiego di personale. Infine, se si esclude il valore delle protesi, il materiale di intervento costa 2.200 euro circa nel caso di impianto tradizionale e 1.868 euro nel caso di bioprotesi a rilascio veloce: la differenza è dovuta al costo delle suture nell intervento tradizionale. In sintesi, considerando l attuale prezzo medio di mercato della valvola sutureless, la procedura con valvola aortica senza sutura ha un costo diretto addizionale rispetto alla procedura con bioprotesi tradizionale pari a + 3.602 (il costo addizionale diventa + 4.142 se si considerano anche i costi generali). Il differenziale di costo diretto è determinato da: - un aumento del costo dei materiali di 3.751 euro (+ 4.087 euro per il prezzo della protesi e -335 euro per il mancato utilizzo delle suture ed il diverso costo della cardioplegia); - una diminuzione del costo del personale di 149 euro. Scenario 2 (con prezzo medio d acquisto 2014 della Regione Toscana pari a 5.590 euro, IVA inclusa) Utilizzando il prezzo medio d acquisto delle valvole aortiche a rilascio veloce per l anno 2014 della Regione Toscana ( 5740 della valvola Perceval della ditta Sorin e 5460 della valvola Intuity della ditta Edwards; prezzo medio 5590, inclusa IVA al 4%), si ottiene un costo stimato della procedura di impianto di bioprotesi a rilascio veloce che varia tra le due Aziende da un minimo di 13.587 euro ad un massimo 15.143 euro (valore medio 14.365) (esclusi i costi generali ed inclusa l IVA sui materiali); tali valori diventano, rispettivamente, 15.625 e 17.415 (valore medio 16.520) se si include la quota di costi generali. Secondo questo scenario il costo della procedura con valvola aortica senza sutura avrebbe un costo addizionale di + 2.502 (il costo addizionale diventa + 2.877 includendo anche i costi generali) rispetto alla procedura con valvola tradizionale, dovuto in dettaglio a: - un aumento del costo dei materiali di 2.651 euro (+ 2.987 euro per il prezzo della protesi e -335 euro per il mancato uso delle suture ed il diverso costo della cardioplegia); - una diminuzione del costo del personale di 149 euro. Il limite di questa analisi economica è dovuto in primo luogo alla variabilità di costi tra le due aziende (in modo particolare per ciò che riguarda il differenziale di costo stimato della degenza). La SVA con protesi biologiche viene identificata con codice di procedura 35.21 sostituzione della valvola aortica con bioprotesi. Tale procedura può generare due DRG a seconda che venga effettuata con o senza cateterismo cardiaco: DRG 104 interventi sulle valvole cardiache e altri interventi maggiori cardiotoracici con cateterismo cardiaco con una valorizzazione di 34.179 e DRG 105 interventi sulle valvole cardiache e altri interventi maggiori cardiotoracici senza cateterismo cardiaco con valorizzazione di 27.476. Entrambi i DRG coprono quindi i costi della prestazione erogata. Data di redazione: settembre 2014 10

Data di redazione: settembre 2014 11 BIBLIOGRAFIA 1. AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease, Journal of the American College of Cardiology, Vol. 63, No. 22, 2014. 2. ASERNIP-S - Lambert R, Gurgacz S. Sutureless aortic valve replacement in patients with severe aortic valve stenosis. Queensland, Australia: Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures - Surgical August 2012. (Accessed at http://www.health.qld.gov.au/healthpact/docs/briefs/wp121.pdf ). 3. AVALIA-T, 2011 - Modelo Perceval S. Recambio valvular aórtico sin suturas (in http://www.sergas.es/docs/avalia-t/avalia-t201101-1percevals.pdf). 4. AVALIA-T, 2011 - Tratamiento de la estenosis aórtica mediante válvulas sin sutura, modelo ATS 3f EnableTM (in http://www.sergas.es/docs/avalia-t/avalia-t201101-2valvulasats3f.pdf ). 5. Barili F, et al. Int J Cardiol, 2010; 144(2): 343-5. 6. Bezon E, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2006; 5(4): 403-7. 7. Bridgewater B, et al. BMJ, 2005; 330(7490): 506-10. 8. Chhor V, et al. Eur J Anaesthesiol, 2010; 27(8): 702-7. 9. D'Onofrio A, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144(5): 1010-6. 10. Doenst T, et al. Eur J Cardiothorac Surg, 2008; 33(4): 660-5. 11. EichstaedtHC. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Jan; 147(1): 370-5. 12. ESC/EACTS 2012 - Guidelines on the management of valvular heart disease. 13.Flameng W, et al. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011. 14. Folliguet TA, et al. Ann Thorac Surg. 2012;93(5): 1483-8. 15. Geissler HJ, et al. Eur J Cardiothorac Surg, 2000; 17(4): 400-6. 16. Ghazy T, et al. J Heart Valve Dis, 2010; 19(1): p. 16-20. 17. Gogbashian A, et al. Eur J Cardiothorac Surg, 2004; 25(5): 695-700. 18.Holinski S, et al. Heart Surg Forum, 2010; 13(1): p. E13-6. 19. Karthik S, et al. Eur J Cardiothorac Surg, 2004; 26(2): p. 318-22. 20. Koene BM, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2011; 25(6): 1071-5. 21. Kocher AA, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;145(1): 110-5. 22.Leyh R, et al. Herz, 2006; 31(5): 423-8. 23. Magliaro A, et al. Cardiologia ambulatoriale, 2008; 1:3-8. 24. Martens S, et al. Ann Thorac Surg, 2009;87: 1914 8. 25.Martens S, et al. Eur J Cardiothorac Surg, 2011; 40: 749-755. 26. Miceli A, et al., 2014. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, (in press). 27.MUHC, 2013 - Surgical aortic valve replacement with the ATS Enable sutureless aortic valve for aortic stenosi (in http://www.mcgill.ca/tau). 28. Nashef SA, European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2012; 41: 734 745. 29.NICE 2013 - Interventional procedure guidance. Sutureless aortic valve replacement for aortic stenosis. N. 456; July 2013. 30. Nissinen J, et al. Perfusion, 2009; 24(5): 297-305. 31.Onorati F, et al. Ann Thorac Surg, 2005; 79(3): 837-45. 32.Pradelli et al. Farmacoeconomia. Healthe economics and therapeutic pathways 2012;13(4): 159-74. 33. Sadowski J, et al. Kardiol Pol, 2009; 67(8A): 956-63. 34.Salis S, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2008; 22: 814-22. 35. Santarpino G, et al. Ann Thorac Surg. 2012;94(2): 504-8. 36. Santarpino, et al. Ann Thorac Surg. 2013;96(1): 77-81. 37. Santarpino G, et al. J. Ital. Cardiol, 2014 15: 170-176. 38.Santoro G, et al. G Ital Cardiol, 2010; 11(1): 45-53. 39.Shrestha M, et al. The Journal of Heart Valve Disease 2013; 22: 230-235. 40.Shrestha M, et al. J Heart Valve Dis, 2009 Nov;18(6): 698-702.

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Data di redazione: settembre 2014 13 APPENDICE 1 CARATTERISTICHE DELLE VALVOLE CARDIACHE BIOLOGICHE SENZA SUTURE (FONTE: PRODUTTORI SORIN, MEDTRONIC, EDWARDS) Appendice 1 aggiornata SORIN GROUP MEDTRONIC EDWARDS LIFESCIENCES DESCRIZIONE DEL DISPOSITIVO MEDICO Nome commerciale Perceval S TM 3f Enable (Modello 6000) Edwards INTUITY Elite Valve System Classe di rischio (D.L.vo III III III 46/97) Marchio CE CE 0459 - LNE/G-MED, Francia (gennaio CE 0123 - TÜV PRODUCT SERVICE GMBH (ottobre CE 0344 KEMA/DEKRA (febbraio 2012, Rev. 1 ottobre 2014) 2011) 2010) Approvazione FDA NO (Studio IDE in corso) NO NO CND P07030199 (VALVOLE CARDIACHE P0703010102 (VALVOLE CARDIACHE BIOLOGICHE P07030199 (VALVOLE CARDIACHE BIOLOGICHE ALTRE) BIOLOGICHE ALTRE) DA TESSUTO DI ORIGINE ANIMALE CON SUPPORTO PER IMPIANTO CHIRURGICO) Numero di repertorio 808024/R 513816/R Bioprotesi valvolare INTUITY Elite ( Diametro valvola/n. rep.): 19 mm/1126710/r; 21 mm/1130837/r; 23 mm/1130838/r; 25 mm/1127360/r;27 mm/1127364/r Sistema di Rilascio e Gonfiaggio (Diametro sist. di rilascio/n. di rep.): 19 mm/1127371/r; 21 mm/1130837/r; 23 mm/1130838/r;25 mm/1130839/r;27 mm/113/0840/r Kit sistema di rilascio + valvola INTUITY (Misura/N. di rep.): 19 mm/86725/r; 21 mm/86726/r; 23 mm/86727/r;25 mm/86728/r;27 mm/86729/r

Data di redazione: settembre 2014 14 Appendice 1 aggiornata SORIN GROUP MEDTRONIC EDWARDS LIFESCIENCES Descrizione/Materiali La bioprotesi comprende un componente biologico prodotto a partire da pericardio bovino e uno stent in Nitinol autoespandibile, con il doppio compito di sostenere la valvola e fissarla in sede. Prima dell'impianto, il diametro della protesi viene ridotto alle dimensioni appropriate per poterla montare sull'apposito holder. La valvola viene quindi posizionata e rilasciata nella radice aortica, dove il disegno dello stent e la sua capacità di applicare una forza radiale all'annulus consentono l'ancoraggio stabile del dispositivo. Sono disponibili accessori dedicati per l utilizzo in chirurgia mininvasiva. E disponibile in tre misure: S, M, L e XL che presentano un altezza della protesi rispettivamente di 31, 33, 35,5 e 37,5 mm. La bioprotesi consiste di una struttura tubolare costruita da 3 sezioni uguali di pericardio equino conservate in glutaraldeide bufferizzata allo 0,25% per render minima l alterazione della struttura del collagene ed i rischi immunogenici e trombogenici, e per conservare la forza e la flessibilità naturale del pericardio. E disponibile nelle misure da 19 a 27 mm. La valvola è contenuta in una intelaiatura in Nitinolo ad espansione automatica coperta da tessuto in poliestere sulla parte di ingresso del flusso. La struttura in Nitinolo contribuisce in parte al fissaggio del dispositivo nella zona predisposta, grazie a forze radiali che agiscono in direzione esterna e sono inerenti al Nitinolo (forza verso l esterno cronica). Ulteriori contributi al fissaggio nella radice aortica sono forniti dal tessuto in poliestere che ricopre la parte inferiore del dispositivo e la flangia in poliestere posta nella parte superiore del coperchio in tessuto. La flangia in poliestere è stata incorporata alla parte di entrata del flusso per affiancarsi bene all anello aortico senza interferire con gli osti coronarici La bioprotesi è costituita da una valvola stented a tre lembi in pericardio bovino, combinata con una struttura acciaio inossidabile espandibile a palloncino, posta in posizione sottostante alla valvola, per l ancoraggio intra/sub-anulare. Il pericardio è sottoposto a trattamento Thermafix mitigante della calcificazione,finalizzato all estrazione dei fosfolipidi ed alla rimozione dei residui di glutaraldeide libera tramite un sofisticato trattamento termico. Lo stent della valvola è in Elgiloy, lega in cromo-cobalto al elevatissima efficienza elastica. Allo stent è collegato un anello di sutura in silicone, ricoperto da un tessuto in politetrafluoroetilene (PTFE) poroso senza cuciture, soffice e compliante per adattarsi all anulus aortico, spesso irregolare o calcificato. I lembi vengono montati sullo stent, senza punti di fissaggio/sutura all interno dell area di lavoro della valvola, minimizzando il rischio di usura del tessuto in corrispondenza delle commissure. Stent e anello di sutura aortica sono sagomati per conformarsi all'anulus aortico naturale. L anello di sutura è dotato di tre marker per agevolare l orientamento e il posizionamento dei tre punti di sutura, utilizzati per l ancoraggio ed il posizionamento della valvola. Il telaio in acciaio inossidabile è completamente rivestito da un tessuto sigillante in poliestere che isola la maglia di metallo dall intima e minimizza il rischio di perdite perivalvolari. La bioprotesi viene conservata in soluzione di glutaraldeide tamponata allo 0.625%. Il sistema è disponibile nelle misure 19, 21, 23, 25, 27mm* Auto-espandibile SI SI NO N suture Nessuna 2 (come dichiarato nella nuova guida 3 suture-guida (da IFU) all impianto ) Procedura di collassamento Necessaria procedura di collassamento. Necessaria procedura di collassamento. Nessuna procedura di collassamento necessaria. Prima dell'impianto il diametro della protesi Il frame in Nitinolo raffreddato con soluzione Il pericardio non viene in alcun modo manipolato, né risulta a viene ridotto alle dimensioni appropriate per fisiologica fredda viene piegato in senso contatto con gli strumenti necessari all'impianto. poterla montare sull'apposito holder. La longitudinale (folding) permettendo alla valvola valvola viene quindi posizionata e rilasciata di raggiungere un diametro pari a circa la metà nella radice aortica, dove il disegno dello del diametro originale. Tale operazione viene stent e la sua capacità di applicare una forza eseguita dal chirurgo utilizzando uno strumento radiale all'anulus consentono l'ancoraggio di piegamento fornito insieme alla valvola (kit

Data di redazione: settembre 2014 15 Appendice 1 aggiornata SORIN GROUP MEDTRONIC EDWARDS LIFESCIENCES stabile del dispositivo risterilizzabile) Indicazioni Controindicazioni DM necessari per l utilizzo Sostituzione di una valvola aortica nativa patologica o di una valvola aortica protesica malfunzionante tramite chirurgia a cuore aperto. La protesi è indicata nei pazienti che soddisfano i seguenti criteri: paziente adulto; stenosi valvolare aortica o stenoinsufficienza* precedenti impianti di protesi valvolari o di anelli da anuloplastica che non possano essere sostituiti dalla valvola Perceval S; sostituzione o correzione valvolare doppia o multipla; dilatazione aneurismatica o dissezione della parete aortica ascendente; endocardite attiva; miocardite attiva; valvola aortica bicuspide congenita; infarto miocardico recente (< 90 giorni); ipersensibilità nota alle leghe di nichel; insufficienza renale cronica o disturbi del metabolismo del calcio; trattamento farmacologico cronico con preparazioni a base di calcio; precedente deficit neurologico preoperatorio acuto, infarto miocardico o evento cardiaco che non sono tornati ai valori iniziali, né si sono stabilizzati 30 giorni prima della chirurgia d'impianto valvolare programmato; caratteristiche anatomiche diverse da quelle previste dai modelli di protesi disponibili. SI. Misuratori; Holder; Collassatore; Base per Adattatore; Catetere di postdilatazione, Catetere a palloncino utilizzato per la dilatazione in situ della protesi dopo l impianto. Malattia valvolare aortica in stadio sufficientemente avanzata da giustificare la sostituzione della valvola naturale con una di natura protesica endocardite attiva per la sostituzione delle valvole polmonari, tricuspidi o mitrali anatomia bicuspide (nativa), deformazioni o irregolarità dell anello aortico o geometria dell aorta ascendente, che possono richiedere o meno la ricostruzione di quest ultima (fare riferimento alle indicazioni fornite dal fabbricante) SI. Strumentario per la misurazione del diametro della valvola aortica e per il folding (forniti dal fabbricante), autoclave per la sterilizzazione dei componenti non monouso - malattia valvolare aortica sufficientemente avanzata da giustificare la sostituzione della valvola naturale con una di natura protesica; - precedente impianto di una protesi aortica, che necessita di sostituzione Insufficienza aortica pura; aneurismi della radice aortica o dell'aorta ascendente; conformazione anatomica con bicuspide reale; anamnesi di endocardite attiva entro tre mesi dalla pianificazione dell'intervento SI. 1.Dispositivo d'inserimento (per prelevare la valvola dal contenitore e predisporla all'aggancio con l'holder) e 2. Holder integrato, in cui è alloggiato il catetere a palloncino per l'espansione del telaio. 3. Dispositivo per il gonfiaggio del palloncino.

Data di redazione: settembre 2014 16 Appendice 1 aggiornata SORIN GROUP MEDTRONIC EDWARDS LIFESCIENCES Tutti i dispositivi riportati vengono forniti unitamente alla valvola. Altri paesi in cui il DM è commercializzato Europa, Canada (in regime di Special Access), Bolivia, Guatemala, Uruguay, Sud Africa, Israele, Turchia, Arabia Saudita, Malaysia, Thailandia, e Nuova Zelanda* Europa, Canada, Australia Europa ASPETTI RELATIVI A EFFICACIA E SICUREZZA Studi clinici pubblicati Vedi tabella 1.1 Vedi tabella 1.2 Vedi tabella 1.3 N di pazienti trattati 719 di cui 48 in Italia 400 pazienti all estero e 70 in Italia > 3500 pz. nel mondo di cui > 400 in Italia INQUADRAMENTO TERAPEUTICO Tecnologia/trattamento di confronto Caratteristiche dei pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento Benefici attesi di tipo: a) clinico b) tecnico/organizzativi c) tecnico/professionale d) altro Sostituzione valvolare con bioprotesi tradizionale valvola aortica stenotica o stenoinsufficiente; pazienti con stenosi valvolare aortica severa o degenerativa (Classe funzionale NYHA III + IV); pazienti con particolari caratteristiche anatomiche (es. piccoli anuli aortici e/o piccole radici aortiche) pazienti a maggiore rischio chirurgico e/o con comorbidità (es. diabete, frazione di eiezione 40%) pazienti che necessitano procedure concomitanti (per esempio, CABG) per cui sono necessari tempi prolungati di ischemia cardiaca Pazienti indicati al trattamento con approccio chirurgico mininvasivo (ministernotomia e minitoracotomia) miglioramento dello stato clinico e della funzionalità emodinamica del paziente con rapido e progressivo rimodellamento del ventricolo sinistro. La riduzione dei tempi operatori conseguente alla diminuzione dei tempi richiesti per l impianto può portare una minor incidenza di mortalità e complicazioni postoperatorie ed a una più rapida ripresa postoperatoria; Sostituzione valvolare con bioprotesi tradizionale Sostituzione valvolare con bioprotesi tradizionale La selezione dei pazienti candidabili è affidata al giudizio clinico cardiochirurgico o multidisciplinare (cardiochirurgo, anestesista, cardiologo, etc.) sulla base di criteri oggettivi (procedure concomitanti, approccio chirurgico mininvasivo, Euroscore/STS, comorbidità, età, etc.) e linee-guida: valvola aortica stenotica o steno-insufficiente; pazienti con stenosi valvolare aortica severa o degenerativa (Classe funzionale NYHA III + IV); pazienti con piccoli anuli aortici e/o piccole e/o calcifiche radici aortiche; pazienti a medio-alto rischio che richiedano procedure concomitanti (per esempio, CABG per cui è necessario un tempo operatorio prolungato); interventi effettuati con accesso miniinvasivo* Oltre ai normali benefici attesi da una SVA con bioprotesi, si sottolineano i benefici derivanti da tempi medi di clampaggio e di bypass aortici ridotti, tempi di recupero ridotti per interventi mininvasivi; Miglioramento dello stato clinico e della funzionalità emodinamica del paziente con rapido e progressivo rimodellamento del ventricolo sinistro pazienti per i quali la complessità della procedura e la complessiva permanenza in Circolazione Extra-Corporea è particolarmente significativa (orientativamente superiore ai 120-150 minuti). In particolare pazienti sottoposti a procedure associate alla sostituzione aortica, tipicamente interventi di by-pass aorto coronarici (singoli o multipli), o altre procedure cardiochirurgiche concomitanti; e/o pazienti con condizioni fisiopatologiche concomitanti che suggeriscano di limitare al minimo la durata di CEC (es. pazienti anziani, e/o con patologie polmonari croniche ostruttive, patologie renali croniche); pazienti nei quali un intervento con accesso mini-invasivo risulterebbe significativamente agevolato (anatomia complessa) Riduzione delle complicanze intra e post-operatorie e riduzione degli effetti dovuti a prolungata esposizione alla Circolazione Extra-Corporea, specialmente in particolari categorie di pazienti Ottimizzazione della performance emodinamica in annuli di piccole dimensioni e/o particolarmente calcifici Riduzione della durata dei tempi di clampaggio dell aorta, e di circolazione extracorporea (CEC) e riduzione della degenza in terapia intensiva.

Data di redazione: settembre 2014 17 Appendice 1 aggiornata SORIN GROUP MEDTRONIC EDWARDS LIFESCIENCES potenziali riduzioni dell incidenza delle Ripetibilità dell atto chirurgico e complicanze, della degenza ospedaliera, di semplificazione della procedura.* degenza in terapia intensiva e riduzione del relativo consumo di risorse, come conseguenza di una procedura meno invasiva che si effettua con una riduzione dei tempi di cross-clamp e bypass cardiopolmonare rispetto alla chirurgia tradizionale; Semplificazione, standardizzazione e riproducibilità dell atto chirurgico; Semplificazione delle procedure chirurgiche mininvasive. Prezzi medi di vendita 6.500 (esclusa IVA 4%) 6.300 (esclusa IVA 4%) 6.500 (esclusa IVA 4%) n.d.: non disponibile; n.s.: non specificato; SVA: sostituzione valvolare aortica Il sistema EDWARDS INTUITY Elite, facilitando l impianto della valvola, semplifica e rende maggiormente riproducibile un atto chirurgico estremamente complesso, quale quello di una sostituzione valvolare aortica, soprattutto se eseguita attraverso una ministernotomia o una mini-toracotomia; la sostituzione valvolare aortica con chirurgia mini-invasiva è associata ad una serie di vantaggi clinici. Pazienti ad alto/medio rischio operatorio possono trarre beneficio da questo approccio, che tuttavia è legato a tempi di clampaggio aortico più lunghi rispetto alla sostituzione effettuata attraverso sternotomia completa.

Data di redazione: settembre 2014 18 APPENDICE 2 STUDI CLINICI PUBBLICATI Tabella 1.1- Valvola Perceval S (SORIN) A u t o r e Paz. n Centr (n) Shrestha, 2008 prospettica Shrestha, 2009 prospettica Flameng, 2011 prospettica Età /yrs 16 1 81 SCore Tempo di CEC (min) Tempo Clamp (min) Tempo imp. Log STS Is AVR Combined Overall Is AVR Combined Overall (min) ESC ESC 17 30? 81±4 13. 18 45 88 60 25 54 36 46.4± 6.7 73.4 ± 21.8 32 1 78 9.99 4.2 N.R. N.R. Göber, 2011 26 1 77±5 8.5± 4.3 AGGIORNAMENTO A LUGLIO 2014 Folliguet, 2012 prospettica 208 2 79±5 8.7± 5.3 59±21 29± 8 40± 19 34±21 54.2 ± 25.4 17.8± 6.2 23.4 ±10.4 9±5 52±15 35±11 NR 50.3±2 2,8 67.6±23. 9 54.5 ± 24.2 30.1± 12.2 44.2± 13.4 33,5± 13.8 N.R. Tecnica Sternot. Med Sternot. Med 31 Sternot. Med 1 partal upper 163 Sternot med 45 Mini sternot Altre proc. leak paravalv. PM 7 CABG 0/16 NR 14 CABG 16 CABG 10 CABG 48 CABG 4 mild (2para, 2 intravalv) Mild para in 5/32 Mild valv 7/32 6-mo MACCE 12-mo 1 (death)/16 MACCE NR 1 (death) 3/29 1/32 NR 3/32 1/26 2/26 2 9 pz/208 (4,3%) early 9/208 (4,3%) follow-up 16/ 208 (Hospital mortal.) 2,4% Not valverelated 9,6%*

Data di redazione: settembre 2014 19 A u t o r e Paz. n Centr (n) Santarpino, 2012 prospettica Santarpino, 2013 serie di casi Shrestha, 2013 Gilmanov, Miceli, 2014 83 1 50 Group P 50 Group NP 1 Età /yrs 76.9 ±5 77.5 ± 5.3 71.7 ± 10 SCore Tempo di CEC (min) Tempo Clamp (min) Tempo imp. Log STS Is AVR Combined Overall Is AVR Combined Overall (min) ESC 10.7 ± 7.5 9.9± 6.5 4.3± 1 2.8 + 1.3 66 ± 21 82.7±34 N.R 69 ± 19.1 105,± 34.8 36± 12.7 40 ± 13.8 66± 20.4 55.3±29 43.8± 20.8 35 1 80±4 12±9 4±2 70 ± 24 34 ± 10 9±5 137 281 2 76.6 + 7.1 76.8 ± 6 10.0 + 7.0 92.3 ± 27.4 8 (5-12) - 81 (68-98) N.R. - - N.R. 59.3 ± 19.5 48 (37-60) 8±3.8 Tecnica 32 Sternot med 51 Mini sternot Altre proc. 16 CABG 1 ventr. sept 1 ascend Aorta+ CABG leak paravalv. PM 2 (2,4%) 5/83 N.R N.R. 1 3/50 Mini sternot N.R. N.R. 2 4/50 N.R. N.R. - - N.R. Mini sternot Minitorac otomia ant. dx 164 Minitorac otomia ant. Dx 117 Ministern otomia upper 6-mo MACCE 12-mo (Hospital mortal) 2/83 (2,4%)** 30-day mortality 2 30-day mortality 3 no 0 N.R. 1 3 pz with associa ted mitral and tricuspi d proced ure 10/137 early N.R. N.R. - 5 1 endocardite In-hospital mortality 0.7% MACCE 2/83 (2,4%)*** N.R N.R. 0 1 year survival 90% Stroke 1.8%

Data di redazione: settembre 2014 20 A u t o r e Paz. n Centr (n) Shrestha, 2013 studio di fattibilità 70 AVR 50 SU- AVR 1 1 Età /yrs 77.4 ±5.5 79.8 ±4.5 SCore Tempo di CEC (min) Tempo Clamp (min) Tempo imp. Log STS Is AVR Combined Overall Is AVR Combined Overall (min) ESC 16.7 ± 10.4 20.4 ± 10.7 75.3 ± 23.0 58.7 ± 20.9 50.3 ± 14.2 30.1 ± 9.0 *Cumulative freedom from valve-related mortality: 87,1% at y=1; 82,4% at y=2; 82 % at y=3 and 69,7% at y=4. **1 for multi-organ failure, 1 for liver insufficiency. *** 1 for congestive heart failure and 1 for gastrointestinal bleeding. 141.5 ± 33.5 125.4 ± 30.5 Tecnica 3 ministern otomia upper 67 full median sternoto my 36 ministern otomia upper 14 full median sternoto my Altre proc. leak paravalv. PM N.R. - - 6-mo MACCE 12-mo 30-day mortality 3 (4.3%) N.R. - - N.R. MACCE 1 year mortality 5 (13.2%) 1 year mortality 10 (16.4%) Tabella 1.2 - Valvola ATS 3F Enable (Medtronic) A u t o r e Paz n Ce nt (n) Età /yrs SCore Tempo di CEC (min) Tempo Clamp (min) Temp imp. Log STS Is AVR Combined Overall Is AVR Combined Overall min ESC Tecnica Altre proc. leak parav alv PM 6-mo MACCE 12-mo MACCE Leyh, 2006 5 1 72± 76 NR 87± 36 55± 27 3.0± 3.25 Sternot. med No 2/5 N.R. 0 N.R. Wendt, 2008 prospettica Martens, 2009 Sadowski, 2009 6 2 32 # 1 74± 1.8 78± 3 6.22± 1.83 13.7 16.4 ±6.4 87± 32 87± 16 126 ± 42 56± 24 55± 11 2.5± 2.9 84 ± 28 9±5 27 1 69.5 N.R. N.R. N.R. N.R. Sternot. med Sternot. med Sternot. med No 2/6 N.R. Si no 2 (intra op) 1 (reop) 0 (1 non car death) N.R. 4/32 1/28 N.R. 0 0 0