Disegno degli studi clinici: quali end-point Francesco Perrone Unità Sperimentazioni Cliniche Istituto Nazionale Tumori di Napoli www.usc-intnapoli.net
Ringraziamenti Il tema sembra a prima vista abusato Ma la metodologia della sperimentazione è sempre più presente in temi come accessibilità e sostenibilità dei nuovi farmaci Quindi
Scaletta Di che parliamo End-points per i pazienti tramite noi medici End-points per la registrazione tramite le agenzie regolatorie End-points tra sé e sé una cosa un po intima
Nella pratica clinica Dx Treatment cure Dx Treatment DFS/PFS/TTP PD Survival death time
Nella sperimentazione clinica Dx New drug cure Dx Standard Survival death time
Dx New drug Survival death Dx Standard Survival death time
Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx Standard DFS/PFS/TTP PD Survival death time
Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx Standard DFS/PFS/TTP PD Survival death time
Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx Standard R PFS/TTP PD Survival death time
Scaletta Di che parliamo End-points per i pazienti tramite noi medici End-points per la registrazione tramite le agenzie regolatorie End-points tra sé e sé una cosa un po intima
Endpoints in oncology Activity against the disease Objective tumor response Response duration TTP/PFS Effect favouring the patient Overall survival Quality of life Toxicity ASCO guidelines J Clin Oncol 1996; 14: 671-679
Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx Standard R PFS/TTP PD Survival death time
Sorafenib improves overall survival SHARP Asia-Pacific SHARP Asia - Pacific Median, sorafenib 10.7 months 6.5 months Median, placebo 7.9 months 4.2 months Hazard Ratio (95% CI) 0.69 (0.55 0.87) 0.68 (0.50 0.93)
La dimensione dell effetto
15 studi pivotal registrativi Median HR of progression: 0.57 Median advantage in PFS: 2.7 months Median HR of death: 0.73 Median survival advantage: 2 months Sobrero & Bruzzi, JCO 2009
Poco, molto, dipende Dal punto di vista I pazienti Le aziende farmaceutiche Noi, oncologi medici I nostri colleghi L ambiente (decisori politici, massmedia ) Sobrero & Bruzzi, JCO 2009
L accettabilità dipende Effetto grande accettabile decisori, mass media colleghi noi, OM Effetto piccolo pazienti aziende non accettabile
L accettabilità dipende Effetto grande Effetto piccolo Informazione vera pazienti accettabile pazienti noi, OM aziende colleghi decisori, mass media non accettabile
Endpoints in oncology Activity against the disease Objective tumor response Response duration TTP/PFS Effect favouring the patient Overall survival Quality of life Toxicity ASCO guidelines J Clin Oncol 1996; 14: 671-679
L importanza della qualità di vita è meglio ridere in compagnia che intristirsi da soli
Integrazione necessaria Survival QoL Better Equal Worse Longer No change Shorter QoL not of interest (?) Crucial QoL not of interest
Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death If quality of life, toxicity (cost) Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx Standard R PFS/TTP PD Survival death time
QdV - Strumenti non facili da impiegare Complessità dei metodi multifattorialità eterogeneità Ipersemplificazione necessaria inadeguata Atipia dei risultati valore integrazione trasferimento
Endpoints in oncology Activity against the disease Objective tumor response Response duration TTP/PFS Effect favouring the patient Overall survival Quality of life Toxicity ASCO guidelines J Clin Oncol 1996; 14: 671-679
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Courtesy M.Di Maio Johnson JR et al, J Clin Oncol 2003; 21:1404-1411
Advanced lung cancer ODAC members recommended 11 to 8 the use of PFS as an endpoint for granting regular approval of a drug for first-line treatment of metastatic NSCLC. Courtesy M.Di Maio Oncology News International, 2005, 3(suppl 3) www.cancernetwork.com
Advanced breast cancer Courtesy M.Di Maio Primary endpoint Secondary endpoint Saad ED, Katz A. Ann Oncol 2008;20:460-464
Il PFS/TTP E il risultato della interazione tra: storia naturale della malattia effetto del trattamento frequenza della ristadiazione qualità della ristadiazione
Il PFS/TTP E il risultato della interazione tra: storia naturale della malattia effetto del trattamento frequenza della ristadiazione soprattutto nei tumori a cattiva prognosi qualità della ristadiazione
Il mondo è fatto a scale Maurits Cornelis Escher
Pazopanib for RCC Scalini di 6 settimane Sternberg CN et al J Clin Oncol 2010; 28: 1061-1068
Il PFS/TTP E il risultato della interazione tra: storia naturale della malattia effetto del trattamento frequenza della ristadiazione soprattutto nei tumori a cattiva prognosi qualità della ristadiazione la revisione indipendente degli eventi
Limiti di PFS/TTP Risposta e progressione sono altamente inaffidabili Per il metodo in sé (si misura quello che si cerca e quando lo si cerca) Per l errore umano Dimostrato dalle revisioni indipendenti Per i tentativi di prevenire/correggere l errore A priori (regole per l aggiudicazione degli end-point ) A posteriori (revisione indipendente: corregge o aggiunge errore a errore e introduce altri/diversi bias? )
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Dx New drug? DFS/PFS/TTP PD Survival death Surrogate Dx Standard DFS/PFS/TTP PD Survival death time
Un buon end-point surrogato Consentirebbe di risparmiare tempo (qualche volta di più qualche volta di meno ) Sia in termini di sample-size (effetti ragionevolmente più grandi) Sia in termini di tempo necessario per l osservazione degli eventi Non sarebbe condizionato dal cross-over spesso dettato da un eticismo isterico Nè dalle terapie di seconda linea che peraltro, se esistono, fanno parte del gioco
Per averlo buono tocca validarlo Servono diversi studi/metanalisi Con dati noti sia di OS che del surrogato In cui vi sia una differenza di OS In modo da poter calcolare quanto della variazione di OS sia spiegabile attraverso la variazione del surrogato Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definitions and operational criteria. Statistics in Medicine 1989; 8: 431 30.
Extrapolation to targeted agents, however, is not automatically warranted.
Extrapolation to targeted agents, however, is not automatically warranted.
Adjuvant therapy Surrogate threshold effect CT vs no CT 0.88 RT+CT vs RT 0.95 Locally advanced disease RT+sequential CT vs RT 0.93 RT+concurrent CT vs RT 0.95 RT+sequential CT vs RT+concurrent CT 0.90 Modified RT vs standard RT 1.00
Non inferiority + Non superiority - Useful for conceptual knowledge Useful for registration and marketing New drug better 1 Hazard ratio of PFS Standard drug better
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Grazie per l attenzione