«Treatment as prevention» prima dell HTPN 052: pro e contro Corsi AIDS 135/90 2-3 Maggio 2012 Antonella Cingolani Eugenia Di Meco
Uomo, 23 anni. Dicembre 2003: riscontro occasionale di anticorpi anti-hiv positivi. FdR: rapporti eterosessuali non protetti. EO: buone condizioni generali, linfoadenomegalie retronucali, laterocervicali ed ascellari bilaterali. Alla diagnosi: CD4 480 cell/mmc, HIV RNA 19.090 cp/ml. HBV ed HCV negativo; VDRL/TPHA negativi. Intraprende follow-up presso il nostro ambulatorio Counselling
Follow-up (20%)
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents- DHHS 14 July, 2003
Nel corso di due anni si presentano al nostro ambulatorio alcune ragazze minorenni, accompagnate dai genitori, per sottoporsi al test per l HIV. Tutte avevano avuto rapporti non protetti con il nostro paziente, il quale le aveva poi messe al corrente della sua sieropositività ed inviate al nostro ambulatorio.
Nonostante adeguato e reiterato counselling, il paziente continuava a perservare nelle sue abitudini sessuali, finchè si prende in considerazione l ipotesi di iniziare trattamento antiretrovirale. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. DHHS. March 23, 2004; 1 97.
Tuttavia il paziente rifiuta il trattamento e dal 2004 al 2008 viene perso al follow-up (seguito presso altro centro) Nel mese di gennaio 2009 torna al nostro ambulatorio presentando febbre, linfoadenomegalie e dispnea, CD4 pari a 129 cell/mmc, HIV RNA 265.000 cp/ml. Torna con la sua attuale compagna, di anni 20, la quale si sottopone per la prima volta al test per l HIV e risulta positiva. Nega precedenti rapporti.
A febbraio 2009 il paziente inizia terapia con emtricitabina + tenofovir + lopinavir/r (genotipo HIV wild type) Inizialmente l aderenza non è ottimale, ma con il tempo migliora ottenendo una buona risposta viroimmunologica. TDF + FTC + LPV/r TDF + FTC + EFV
Evidenze a supporto dei benefici correlati al precoce inizio del trattamento HAART Adapted from: 1. Gazzard BG, et al. HIV Medicine 2008;9:563 608. 2. DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. December 1, 2009; 1 161. 3. Sax PE, Baden LR. N Engl J Med 2009;360(18):1897 1899. 4. SMART Study Group. J Infect Dis 2008;197:1133 1144. 5. Severe P, et al. NEJM 2010;363:257 65 6. Grinsztejn B, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0105. 7. When to Start Consortium. Lancet 2009;373:1352 1363. 8. Kitahata MM, et al. N Engl J Med 2009;360:1815 1826 9. The HIV-CAUSAL Collaboration, Ann Intern Med, 2011;154:509-515
HPTN 052: Immediate vs Delayed ART in Serodiscordant Couples Coppie sero-discordanti per infezione da HIV; [ conta dei CD4+ del partner infetto: 350-550 cells/mm 3 ] (N = 1763 coppie) Inizio immediato ART Inizio ART a CD4+ cell count 350-550 cells/mm 3 (n = 886 coppie) Inizio ART procrastinato ART at CD4+ cell count 250 cells/mm 3 * (n = 877 coppie) *Based on 2 consecutive values 250 cells/mm 3. Primary efficacy endpoint: infezioni da HIV virologically linked Primary clinical endpoints: eventi WHO stadio 4; TBC polmonare; infezioni batteriche severe e/o morte. Tutte le coppie hanno ricevuto intenso counselling sulla riduzione del rischio e l utilizzo del condom. Cohen MS at al; HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection with earlyantiretroviral therapy. N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):493-505.
HPTN 052: HIV Transmission reduced by 96% in serodiscordant couples Total HIV-1 Transmission Events: 39 (4 in immediate arm and 35 in delayed arm; P <.0001) Linked Transmissions: 28 Unlinked or TBD Transmissions: 11 Delayed Arm: 27 P<.001 HR: 0.04 Immediate Arm: 1 Single transmission in patient in immediate ART arm believed to have occurred close to time therapy began and prior to HIV-1 RNA suppression
Risultati HPTN 052 Riduzione relativa del rischio di infezione da HIV del 96% nel gruppo di trattamento precoce (89% se si considerano gli eventi di trasmissione «non linked») 61% delle infezioni si sono verificate da pazienti con CD4+ cell count > 350 cells/mm 3 Tutte le trasmissioni sono avvenute prima dell inizio della terapia ARV Tra i partecipanti allo studio HIV+, il 96% nel gruppo early-therapy ed il 95% nel gruppo delayed hanno riportato il 100% di utilizzo del condom Riduzione del 41% di eventi clinici HIV relati nel gruppo di trattamento precoce Nella maggior parte dei casi si sono verificati casi di TBC extra-polmonare (55% osservati in India) Nel periodo di studio non si è osservata una riduzione significativa della mortalità
Determinant of Per-Coital-Act HIV-1 Infectivity Among African HIV-1 Serodiscordant Couples 3297 coppie africane siero-discordanti 86 linked HIV-1 transmissions FdR modificabili per la trasmissione di HIV: Plasma HIV-1 RNA level Condom use Herpes simplex virus 2 infection Genital ulcers Trichomonas vaginalis infection Vaginitis or cervicitis The unadjusted per-act risks of unprotected male-to-female (MTF) and female-tomale (FTM) transmission were 0.0019 and 0.0010 after adjustment for plasma HIV RNA and HSV2 serostatus and age of the uninfected partner the RR for MTF trasmission fall to 1.03. Ogni incremento di un log10 di HIV RNA aumenta Male circumcision il rischio di trasmissione per atto di un fattore pari a 2.89. L utilizzo del condom riduce il rischio del 78% (RR 0.22, 95% CI: 0.11-0.42) Uninfected partner Huges et al; JID 2012:205 (1 february)
Longitudinal community plasma HIV-1 RNA concentrations and incidence of HIV-1 among injecting drug users: prospective cohort study. Wood E, Kerr T, Marshall BD, Li K, Zhang R, Hogg RS, Harrigan PR, Montaner JS. BMJ. 2009 Apr 30;338
Decreases in community viral load are accompanied by reductions in new HIV infections in San Francisco Das M, Chu PL, Santos GM, Scheer S, Vittinghoff E, McFarland W, Colfax GN. PLoS One. 2010 Jun 10;5(6):e11068.
Linee Guida Italiane sull utilizzo dei farmaci antiretrovirali. Ottobre 2011
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents DHHS, 05.01.2012
Inizio precoce HAART: qualcosa è cambiato? Risks of early therapy Toxicity/adverse effects Suboptimal viral suppression > drug resistance Trasmission of resistant virus Limitations of future treatment options
Inizio precoce HAART: qualcosa è cambiato? Risks of early therapy Toxicity/adverse effects Suboptimal viral suppression > drug resistance Trasmission of resistant virus Limitations of future treatment options Benefits of early therapy Earlier suppression of VL Preservation of immune function Prolongation of disease free-survival Lower risk of resistance with complete viral soppression Decrease of HIV trasmission Reduction of cancer and non-aids diseases
Patients Starting ART at Higher CD4+ Cell Counts Overall, but Disparities Remain CD4+ cell count at start of ART (cells/mm 3 ), 2009 [1] Low income Middle income High income 246 307 225 262 118 252 137 234 140 185 145-176 89 200 150 286 In San Francisco study, overall trends of starting ART at highercd4+ counts, but pts initiating ART at CD4+ counts > 350 cells/mm 3 significantly more likely to be white, older, MSM, nonpoor, and diagnosed by private provider [2] 1. Mugglin C, et al. CROI 2012. Abstract 100. 2. Truong HH, et al. CROI 2012. Abstract 139.
HIV prevalence 2003 Secondo le linee guida WHO almeno 9 milioni di persone nel mondo, la metà del totale dei pazienti attualmente in trattamento ARV, avrebbero attualmente i requisiti per essere trattati. Altri 20 milioni di individui necessiteranno di trattamento ARV nel futuro in relazione alla progressione della malattia da HIV ed al cambiamento delle GL sull inizio della terapia ARV. Circa 35 miliardi di dollari saranno necessari per supportare i servizi sanitari da qui al 2031 nei paesi a basse risorse. www.worldmapper.org Affordable drugs 2002
Spunti di discussione Inizio precoce del trattamento ARV nel nostro paziente PRO Riduzione HIV viral load e quindi del rischio di trasmissione Trattenimento in cura Potenziale miglior recupero viro-immunologico CONTRO «Treatment as prevention» come unico criterio Potenziale bassa aderenza e sue conseguenze Costi Potenziali effetti collaterali