LA RETINOPATIA DIABETICA

LA RETINOPATIA DIABETICA

Introduzione "...diabetic retinopathy is one of the major tragedies of ophthalmology in our present generation; always common and rapidly becoming still more common, affecting the young as well as the aged, predictable but not preventable and relatively untratable, chronic and progressive in its course and leading to blindness in a distressing percentage of cases, it is not surprising that it has stimulated speculation and research on a vast scale". (Steward Duke Elder) Con queste parole essenziali e sorprendentemente attuali, Sir Steward Duke Elder dava inizio, nel X volume (Diseases of the retina) del suo trattato di Oftalmologia, al capitolo sulla retinopatia diabetica

Introduzione Tra i fattori di rischio si riscontrano Obesità (BMI maggiore o uguale a 25 kg/m² per il DM2) Inattività fisica. Ipertensione (PAS maggiore o uguale a 140 mmhg e\o PAD maggiore o uguale a 90mmHg) Colesterolo HDL (minore o uguale a 35 mg/dl) Trigliceridi (maggiori o uguali a 250 mg/dl) Ipogonadismo (carenza di testosterone)

Introduzione Attualmente la sindrome diabetica, in progressivo aumento di incidenza nel XX secolo, colpisce una frazione variabile dal 2 al 7% della popolazione nei paesi industrializzati. Negli Stati Uniti ed in Europa, l'incidenza del diabete mellito (il livello della glicemia nel sangue non è stabile) nella popolazione al di sotto dei 17 anni varia da un caso su 800 a un caso su 600 soggetti normali ed è attualmente in progressivo aumento. La più temibile delle complicanze vascolari, in particolare per il diabete del tipo 1 (insulino-dipendente) è la retinopatia. In letteratura, l'esistenza di specifiche alterazioni retiniche in corso di diabete è stata suggerita per la prima volta da Jager nel 1856 pochi anni dopo l'introduzione della oftalmoscopia diretta ad opera di Von Helmholtz nel 1850. Alla luce delle attuali conoscenze, lo stato di ipossia retinica pare confermarsi l'evento principale nella determinazione della micro angiopatia: le pareti dei capillari divengono deboli sino a rompersi, bloccando l'afflusso del sangue alle cellule.

Introduzione Secondo molti autori essa aumenta al crescere dell'età del paziente e della durata della malattia: 5% alla diagnosi precoce 10% dopo i 50 anni di età 17% a 5 anni 97% dopo 15 anni di diabete La retinopatia rappresenta la più frequente causa di cecità nella fascia di popolazione adulta compresa fra 30 e 65 anni. Dal punto di vista clinico, uno dei più interessanti e meno sondati aspetti di ricerca è costituito dallo studio della retinopatia colta negli stadi più iniziali, quali sono quelli che si possono osservare nel bambino e nell'adolescente affetti da diabete. Soltanto uno studio accurato della retina di questi pazienti sin dall'esordio della malattia potrebbe, teoricamente, fornire valide indicazioni sulla storia naturale delle lesioni e sulle loro modalità di progressione. La frequenza di osservazione delle lesioni retiniche in corso di diabete infantile, appare molto variabile a seconda degli Autori.

Introduzione In definitiva, la cecità è 25 volte più frequente nei soggetti diabetici che in quelli non diabetici. Un vasto studio basato su popolazione ha mostrato che la causa principale della compromissione visiva è il diabete, che contribuisce alla cecità nell 87% dei casi. Oltre il 35% dei diabetici sviluppa la cecità per retinopatia diabetica. Il diabete è la malattia dei vasi sanguigni con glicemia elevata. Infatti la malattia diabetica è un disordine metabolico che causa alterazione dei processi chimici che portano all utilizzo del glucosio e di conseguenza al trofismo dei vasi e dei vasi più piccoli, cioè l'attività di scambio delle sostanze nutritizie / ossigeno contro le scorie cellulari. Ne derivano micro angiopatie, cioè lesioni dei vasi più piccoli, compresi i capillari della retina e macro angiopatie, lesioni dei vasi più grandi. Angiopatia è una generica malattia dei vasi arteriosi o venosi

Materiali e metodi Alcuni casi registrati sul finire degli anni 80, riportano una casistica di 231 bambini ed adolescenti diabetici seguiti con follow-up fluoroangiografico della durata di 5 anni. Al termine dell'osservazione il 47% dei soggetti presentava retinopatia (4,3% nella più grave forma proliferante), con un incremento nella gravità correlato positivamente con la durata del diabete. I dati della presente sperimentazione sono raccolti dall'istituto di Clinica Oculistica dell'università di Bologna verso la fine degli anni 1990 in collaborazione con la seconda Clinica Pediatrica e si riferiscono a 183 bambini diabetici controllati lungo un periodo di 10 anni.

Materiali e metodi In questo studio osservazionale casi idonei allo studio (171) sono composti da: 81 femmine e 90 maschi l età al momento della prima osservazione variava da 5 a 21 anni. ciascun paziente era affetto da diabete mellito di tipo I o insulinodipendente durata della malattia variabile da 0 a 16 anni esordio del diabete ha coinciso con la prima osservazione clinica in 83 casi (45,4%). età di insorgenza del diabete variava da 1 a 19 anni. Ogni soggetto è stato sottoposto annualmente ad osservazione mediante angiografia retinica a fluorescenza* con una prima osservazione nel 100% dei casi una seconda nel 59% una terza nel 48% una quarta nel 47% una quinta nel 32% una sesta nel 27% una settima nel 20% una ottava nel 17% una nona nel 5% una decima nel 2% (*) Esame oculistico che permette di 'vedere' la circolazione del sangue all'interno della retina dell'occhio

Materiali e metodi Ogni soggetto è stato sottoposto annualmente ad osservazione mediante angiografia retinica a fluorescenza con una prima osservazione nel 100% dei casi una seconda nel 59% una terza nel 48% una quarta nel 47% una quinta nel 32% una sesta nel 27% una settima nel 20% una ottava nel 17% una nona nel 5% una decima nel 2% Fonte di errore: il campione residuo può essere distorto?

Materiali e metodi I vari aspetti fluoroangiografici sono stati come segue: Stadio 0 = non segni di retinopatia Stadio 1 = microaneurismi (particolari lesioni dei capillari) <5 Stadio 2 = microaneurismi > 5 Stadio 3 = emorragie, essudati duri ed IRMA Stadio 4 = neovascolarizzazioni Fonte di errore: categorizzazione soggettiva di una variabile continua

Materiali e metodi Riepilogando, per ciascun paziente sono considerati i seguenti caratteri: 1) sesso; 2) età; 3) età di insorgenza del diabete; 4) durata del diabete; 5) dosaggio bi- o trimestrale dell'emoglobina glicosicolata 6) familiarità diabetica: (0=nessuna, 1=senile, 2 = giovanile) 7) stadio puberale (0=prepuberi, 1=crisi puberale, 2 = puberi 8) tipizzazione degli antigeni del sistema HLA. A seconda del parametro considerato, sono risultati persi di vista tra il 10% e il 20% dei casi durante il primo anno di osservazione e percentuali molto più alte negli ultimi anni (lost at follow-up). Fonte di errore: l'intero protocollo delle informazioni non è completo ad ogni paziente.

Risultati Fonte di errore: l'esame dei pazienti al momento del primo controllo (e quindi all'ingresso nel campione) offre una situazione che inevitabilmente trascura il divenire dei dati clinici che hanno storie molto diverse, per durata e percorso, e quindi pone a confronto situazioni che possono essere sensibilmente differenti e non paragonabili tra loro. Infatti, età, età di insorgenza del diabete e quindi durata della malattia sono variabili prognostiche importanti e non equivalenti, pur essendo espressioni diverse di una medesima realtà temporale "Al tempo stesso, questo procedimento consente una prima immediata sintesi delle concomitanze tra variabili."

Risultati Indicatori sintetici dei soggetti nel momento di ingresso nel campione (primo controllo) TOTALE Età Esordio Durata Familiarità Hb Pubertà Numero dei valori in lista 171 171 161 154 162 136 141 Massimo 21 19 16 2 3 20,6 2 Media 10,5 8,1 2,2 0,8 0,2 11,8 0,7 Minimo 5 1 0 0 0 6,1 0 Scarto quadratico 3,3 3,7 3,4 0,7 0,5 2,7 0,8 FEMMINE Numero dei valori in lista 81 81 77 72 80 64 69 Massimo 21 19 16 2 3 20,6 2 Media 10,3 8,0 2,3 0,8 0,2 12,0 0,6 Minimo 5 1 0 0 0 6,1 0 Scarto quadratico 3,1 3,3 3,3 0,7 0,5 3,0 0,9 MASCHI Numero dei valori in lista 90 90 84 82 82 72 72 Massimo 19 18 16 2 3 16,5 2 Media 10,7 8,1 2,2 0,8 0,2 11,6 0,7 Minimo 5 1 0 0 0 6,3 0 Scarto quadratico 3,5 4,0 3,6 0,7 0,6 2,5 0,8 Fonte di errore: non si calcolano medie di variabili ordinali (familiarità e pubertà)

Test del Chi-quadro nei soggetti alla prima osservazione (1978). Durata 0 1+ Totale Esordio 0 1+ Totale 0-2 90 9 99 0-4 22 10 32 3-4 17 6 23 5-10 49 9 58 5+ 15 11 26 10+ 56 7 63 Totale 122 26 148 Totale 127 26 153 Chi-quadro = 17.05 Chi-quadro = 6.25 Livello di significatività = 0.0002 Livello di significatività = 0.0440 Familiarità 0 1+ Totale Età 0 1+ Totale Nessuna 42 9 51 5-9 49 9 58 Senile 60 9 69 10-14 68 11 79 Giovanile 14 5 19 15+ 10 6 16 Totale 116 23 139 Totale 127 26 153 Chi-quadro = 1.97 Chi-quadro = 5.39 Livello di significatività = 0.3732 Livello di significatività = 0.0676 Pubertà 0 1+ Totale Hb 0 1+ Totale Pre 62 12 74 <10 29 3 32 Crisi 25 3 28 >=10 75 17 92 Puberi 23 5 28 Totale 110 20 130 Totale 104 20 124 Chi-quadro = 0.63 Chi-quadro = 0.86 Livello di significatività = 0.7261 Livello di significatività = 0.3539 Cograduazione tra retinopatia e vari caratteri alla prima osservazione (1978). Durata Esordio Età Familiarità Hb Pubertà Kendall tau 0.33 * -0.17 * 0.12 * 0.03 0.05 0.00 Spearman rho 0.37 * -0.20 + 0.15 0.04 0.06 0.00 * = significativo ad una soglia bilaterale dell'1% + = significativo ad una soglia bilaterale del 5%

Percentuali di riga e test del Chi-quadro nei soggetti alla prima osservazione (1978). Durata 0 1+ Totale Esordio 0 1+ Totale 0-2 90,9 9,1 100 0-4 68,8 31,3 100 3-4 73,9 26,1 100 5-10 84,5 15,5 100 5+ 57,7 42,3 100 10+ 88,9 11,1 100 Totale 82,4 17,6 100 Totale 83,0 17,0 100 Chi-quadro = 17.05 Chi-quadro = 6.25 Livello di significatività = 0.0002 Livello di significatività = 0.0440 Familiarità 0 1+ Totale Età 0 1+ Totale Nessuna 82,4 17,6 100 5-9 84,5 15,5 100 Senile 87,0 13,0 100 10-14 86,1 13,9 100 Giovanile 73,7 26,3 100 15+ 62,5 37,5 100 Totale 83,5 16,5 100 Totale 83,0 17,0 100 Chi-quadro = 1.97 Chi-quadro = 5.39 Livello di significatività = 0.3732 Livello di significatività = 0.0676 Pubertà 0 1+ Totale Hb 0 1+ Totale Pre 83,8 16,2 100 <10 90,6 9,4 100 Crisi 89,3 10,7 100 >=10 81,5 18,5 100 Puberi 82,1 17,9 100 Totale 84,6 15,4 100 Totale 83,9 16,1 100 Chi-quadro = 0.63 Chi-quadro = 0.86 Livello di significatività = 0.7261 Livello di significatività = 0.3539 Fonte di errore: è un'analisi univariata, occorre almeno un controllo della durata della malattia (NB: durata= età - età all'esordio, quindi una delle tre è ridondante)

Risultati "Le possibili combinazioni classificatorie illustrate nelle tavole precedenti offrono alcune prime indicazioni: risulta altamente significativo, alla stregua del test Chi quadro, la relazione tra retinopatia e durata del diabete; Una certa significatività presentano pure le relazioni con l'esordio della malattia e con l'età al momento della prima osservazione." Fonte di errore: durata= età - età all'esordio, quindi una delle tre è ridondante "Nel medesimo contesto, non risultano invece significative le relazioni con la familiarità, con la pubertà e con l'emoglobina glicosilata. Una più attenta analisi dei dati numerici sembra tuttavia suggerire qualche ipotesi di lavoro che il limitato sottoinsieme statistico di riferimento non può suffragare: ad esempio, la più elevata frequenza dei retinopatici nel sottoinsieme con familiarità per diabete giovanile rispetto agli altri sottoinsiemi con familiarità per diabete senile o senza familiarità del diabete." Fonte di errore: sono analisi univariate, non considerano l'effetto contemporaneo degli altri fattori prognostici che, soprattutto quando i numeri sono piccoli, possono indurre suggestioni errate

Risultati «seguiti» "Per tentare una prima analisi diacronica, si è preferito ordinare i dati secondo la durata del diabete. Questa variabile, infatti, risulta avere la maggior influenza sul grado di retinopatia e dunque, ponendo a confronto individui con una stessa durata della malattia diabetica, è possibile cogliere eventuali concomitanze anche nella sequenza temporale delle restanti variabili." Fonte di errore: l'idea di usare la variabile durata come classificazione è buona, infatti sembra questa ad avere il maggior effetto prognostico, tuttavia: 1. oltre alla durata, potrebbe essere importante anche l'età 2. oltre alle variabili temporali occorre controllare l'effetto degli altri caratteri 3. il campione progressivamente si riduce e quindi i confronti tra percentuali hanno affidabilità molto diversa "Non si rilevano tuttavia concordanze temporali univoche né a favore di un legame tra retinopatia e emoglobina glicosilata né a favore di una influenza della crisi puberale"

Frequenza % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Risultati «seguiti» stadio 0 Frequenza % 100 90 80 70 60 50 40 30 stadio 1 20 10 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Durata del diabete Durata del diabete Frequenza % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 stadio 2+ 0 5 10 15 20 25 Durata del diabete Frequenza % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 stadio 3+ 0 5 10 15 20 Durata del diabete

Risultati "Nei limiti in cui la casistica lo consentiva, si è andati alla ricerca di una legge funzionale atta ad esprimere il modificarsi delle frequenze di soggetti retinopatici in ragione della durata della malattia diabetica. L'espressione analitica capace di descrivere queste frequenze è risultata una funzione di secondo grado. Si è interpolata una parabola di equazione generica" FnR = 0.247 D 2-9.352 D +90.728 R 2 = 0.96 FR = -0.247 D 2 +9.352 D +9.272 R 2 = 0.96 FR 1 = -0.438 D 2 +8.218 D +8.741 R 2 = 0.78 FR 2+ = 0.191 D 2 +1.134 D +0.532 R 2 = 0.96 "Nella prima equazione si esprime la frequenza dei non retinopatici al variare della durata del diabete, nella seconda quella dei retinopatici, nella terza quella dei retinopatici di grado uno e nella quarta la frequenza dei retinopatici di grado due o superiore. Ovviamente D sta per durata del diabete e R 2 è il rapporto tra devianza spiegata dal modello teorico e devianza complessiva che sottintende sempre un buon accostamento del modello di regressione parabolica ai dati empirici."

Risultati 100 90 80 70 Stadio 1 4 Frequenza % 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 Stadio 0 0 5 10 15 20 25 Durata del diabete Stadio 2 4 70 Frequenza % 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 Durata del diabete Stadio 1

Risultati Frequenze dei non retinopatici secondo la durata del diabete e presenza di un determinato antigene (*). Durata Y B18 Gen. X B12 B8 B7 0 100 100 93 90 92 100 100 1 86 70 83 71 83 75 50 2 93 85 73 63 57 25 50 3 77 82 69 62 64 25 60 4 71 71 59 67 50 33 5 54 50 51 38 50 6 38 36 35 29 30 7 36 33 28 50 13 8 33 33 28 60 9 29 25 23 20 10 25 0 17 25 (*) il numero dei soggetti positivi ad un dato antigene non è costante. Inoltre, per alcuni incroci tra durata e HLA il numero di unità statistiche risulta minimo. La distribuzione delle frequenze nei collettivi con antigene Y e B18 sembrerebbe suggerire una maggiore resistenza all'insorgere della retinopatia. Al contrario, ferme restanti le difficoltà di analisi espresse in precedenza, la distribuzione della frequenza dei non retinopatici con antigene X, B12, B8 e B7, indicherebbe una minore resistenza all'insorgere della microangiopatia. Fonte di errore: vedi ai punti precedenti