Livello Avanzato. Comprendere l anemia sideropenica nella Malattia Renale Cronica (MRC) Karen Jenkins RN, PGDip HE, MSc - August 2013

Filiale Italiana European Dialysis and Transplant Nurses Association/ European Renal Care Association Traduzione Italiana Livello Avanzato Comprendere l anemia sideropenica nella Malattia Renale Cronica (MRC) Karen Jenkins RN, PGDip HE, MSc - August 2013 Obiettivi di apprendimento: 1. Comprendere i marker impiegati per definire l anemia sideropenica nella malattia renale cronica (MRC) 2. Comprendere le diverse tipologie di carenza marziale e quando devono essere trattate 3. Acquisire conoscenza e comprensione dei farmaci disponibili per il trattamento della carenza marziale nella MRC 4. Comprendere come le linee-guida possano essere tradotte nella pratica Introduzione La carenza marziale, o sideropenia ( in lingua inglese IDA: Iron Deficiency Anemia) rappresenta un problema di salute pubblica ed è il più comune e diffuso disordine nutrizionale mondiale. Un deficit di ferro porta ad una riduzione della funzione fisiologica. Dei tessuti nel sangue, encefalo e muscoli. E rilevabile dai sintomi tipici dell anemia sideropenica quali astenia, dispnea, difficoltà di concentrazione e riduzione della tolleranza all attività. L esordio è spesso insidioso ed i sintomi possono essere simili a quelli tipici dell malattia renale cronica stessa, ma anche della patologia diabetica o cardiaca. L anemia sideropenica è di comune riscontro nelle persone affette da malattia renale cronica (MRC), in particolare negli stadi 3B, 4 e 52 e nei pazienti con MRC e comorbilità diabetica. Una riduzione della sideremia nella MRC può essere dovuta a: perdite ematiche (i pazienti con MRC tendono al sanguinamento da disfunzione piastrinica) incapacità ad assorbire il ferro con l alimentazione la richiesta sui depositi di ferro dovuta all impiego di agenti stimolanti l eritropoiesi perdite ematiche conseguenti al trattamento emodialitico. Queste includono: carenza di ferro di tipo nutrizionale problemi gastrointestinali patologie infettive, come ad esempio malaria o tubercolosi sindrome da immunodeficienza acquisita (HIV/Aids) disturbi ematologici, come ad esempio la talassemia perdite ematiche. Il ferro gioca un ruolo essenziale nei processi di sintesi della mioglobina e dell emoglobina e la sua carenza si traduce in una riduzione della funzione tissutale cerebrale, muscolare ed ematica 4. Ci sono cinque stadi di anemia da carenza marziale: livelli di sideremia normali carenza di ferro latente (riduzione dei depositi di ferro) deplezione di ferro (assenza di depositi di ferro) eritropoiesi ferro carente (per riduzione del trasporto del ferro) Anemia sideropenica (anemia microcitica, ipocromica) Il processo di eritropoiesi richiede adeguate scorte marziali per essere supportato. Con l incremento della produzione di globuli rossi le riserve di ferro diminuiscono e devono essere reintegrate ( per un rialzo dei valori di emoglobina di 1 g/dl sono necessari 150 mg di ferro). Il 65% del ferro immagazzinato nell organismo viene impiegato per la sintesi delle molecole di emoglobina. In mancanza di adeguate riserve di ferro la sopravvivenza dei globuli rossi si riduce. Nella popolazione non affetta da MRC il normale ciclo vitale delle emazie è di 120 giorni, mentre nelle persone che soffrono di MRC la durata delle stesse è di circa 90giorni. Le cause di anemia da carenza marziale si riscontano sia nella popolazione generale che nelle persone affette da MRC e dovrebbero essere valutate quando si indaga per anemia sideropenica. IDA -Translation into Italian- January 2017 1

Indici usati per definire la sideropenia nella MRC Esiste un dibattito in corso su quali test siano i più accurati nella determinazione dello status marziale. L OMS1 riconosce che la prevalenza di carenza di ferro sia derivata dalla prevalenza di anemia legata alle determinazioni dei valori di emoglobina. E importante sottolineare che non tutte le persone con riscontro di anemia presentano una carenza marziale e che la stessa può presentarsi anche in assenza di anemia 5. Diversi test possono essere impiegati per la diagnosi di anemia sideropenica: emocromo: Eritrociti Volume corpuscolare medio (MCV) Concentrazione media di Hb (MCHC) Contenuto medio di Hb (MCH) Ferritina sierica Saturazione % della transferrina (TSAT) Sideremia Capacità ferro-legante totale (TIBC) Trasferrina % Globuli rossi ipocromici Stato nutrizionale Accertamento di perdite ematiche gastrointestinali I test più comuni usati nell accertamento dello stato del ferro nell MRC sono: Ferritina sierica Saturazione % della transferrina (TSAT) % Globuli rossi ipocromici Vengono illustrati in dettaglio nella sezione seguente. I livelli di mantenimento della ferritina sierica variano in relazione alle guide linea seguite nell area di pratica. La sezione dedicata alle linee guida presenterà i parametri che possono essere applicati alle persone con MRC in trattamento dialitico o meno. Saturazione % della transferrina La saturazione percentuale della transferrina (%TSAT) si riferisce al sistema di trasporto del ferro. I livelli di transferrina fluttuano in relazione alla variazione diurna della sideremia e sono condizionati dallo stato nutrizionale. Questo spiega la mancanza di sensibilità e specificità nell accertamento della disponibilità del ferro 9. Sebbene molto usato, non risulta un marcatore molto attendibile poiché varia costantemente. E quindi necessario più di un dosaggio per accertare una lettura media dei valori ematici. Percentuale di globuli rossi ipocromici Il dosaggio dei globuli rossi ipocromici e del contenuto emoglobinico reticolocitario rappresentano una valutazione diretta della presenza di ferro nell emoglobina eritrocitaria, fornendo una stima della recente disponibilità funzionale di ferro nell eritrone. Questo test può essere un indicatore più accurato rispetto alla ferritinemia o la saturazione della transferrina 10. I globuli rossi ipocromici (HRC) tendono ad avere un colore più chiaro rispetto ai normali eritrociti e aumentano di numero quando le riserve di ferro sono insufficienti e/o se la mobilizzazione del ferro è inadeguata. Il 2,5% delle emazie è normalmente ipocromica. I globuli rossi sono ipocromici quando la loro concentrazione emoglobinica è inferiore a 280 g/l. Un livello di HRC superiore al 10% indica carenza di ferro 11. N.B. questo test non viene eseguito da tutti i laboratori di analisi. Ferritina sierica La ferritina sierica è un indicatore dei depositi di ferro ma non del rifornimento di questo elemento. E un reagente presente nelle fasi acute ed i suoi livelli sono influenzati da stati infiammatori. Poiché le citochine sono comunemente elevate nella MRC, i livelli di ferritinemia possono non riflettere i valori reali del ferro immagazzinato 6,7. In caso di sospetto, per confermare la presenza di infezione o infiammazione si dovrebbero esaminare allo stesso tempo i livelli ematici di proteina c reattiva (PCR). I risultati della ferritinemia dovrebbero essere valutati attentamente e le analisi ripetute alla riduzione di infezione e/o infiammazione. Anche i livelli ematici del ferro devono essere presi in considerazione. Le unità di misura della ferritinemia sono μg/l oppure ng/ ml. Il range di normalità può variare tra i diversi laboratori. Un livello di ferritina ridotto, inferiore a 30ng/ml (30μg/L) indica una carenza di ferro 8. Tipi di carenza di ferro Ci sono due tipologie di carenza di ferro: Assoluta Funzionale Carenza di ferro assoluta Si verifica quando le riserve di ferro sono inadeguate per supportare le necessità di eritropoiesi del midollo osseo, ossia le riserve sono insufficienti per la sintesi della necessaria quantità di emoglobina. Può essere causata da scarso introito dietetico, ridotto assorbimento intestinale o perdite ematiche. E definita da valori di ferritinemia inferiori a 100μg/L, e/o da una saturazione percentuale della transferrina inferiore al 20% o un valore di globuli rossi ipocromicisuperiore al 6% 12. 2 IDA -Translation into Italian- January 2017

Carenza di ferro funzionale Si verifica quando le riserve di ferro sono sufficienti ma l elemento non è prontamente disponibile per le esigenze di eritropoiesi, non raggiungendo il midollo osseo abbastanza velocemente. Il test più comunemente usato per la definizione di carenza di ferro funzionale è quello della saturazione della transferrina (TSAT). Valori di TSAT normali variano dal 20 al 40%. La carenza di ferro funzionale è definita da livelli di ferritina sierica normali (30-200μg/L) o elevati (>800μg/L), saturazione percentuale della transferrina <20% o percentuale di globuli rossi ipocromici >6%. La tabella 1 sintetizza le caratteristiche dell anemia da carenza marziale assoluta e funzionale Tabella 1: tipi di carenza di ferro Carenza di ferro assoluta le riserve di ferro sono inadeguate per supportare le necessità di eritropoiesi del midollo osseo. Definita da valori di ferritinemia <100μg/L, saturazione percentuale della transferrina < 20%, percentuale di globuli rossi ipocromici >10% Carenza di ferro funzionale Le riserve di ferro sono adeguate ma non possono rifornire abbastanza velocemente il midollo osseo del ferro necessario per supportare le esigenze di eritropoiesi in seguito ad uno stimolo acuto (per esempio terapia con agenti stimolanti l eritropoiesi) Definita da livelli di ferritina sierica normali (30-200μg/L) o elevati (>800μg/L), saturazione percentuale della transferrina <20%, percentuale di globuli rossi ipocromici >10%. Farmaci usati per trattare l anemia da carenza di ferro Scelta dei supplementi di ferro KDIGO 12 suggerisce che la via di somministrazione di supplementi di ferro negli adulti con MRC non sottoposti a trattamento emodialitico sia basata su: severità dell anemia da carenza di ferro disponibilità di accessi venosi risposta al precedente uso di ferro per via orale effetti collaterali di precedenti terapie marziali per via orale o endovenosa adesione al trattamento da parte del paziente costi trattamento o meno con agenti stimolanti l eritropoiesi (ESA) stato clinico generale del paziente Se un approccio con la terapia orale non ha successo può essere presa in considerazione la via endovenosa, basandosi sui valori ematochimici di ferritina, %TSAT, %HRC per raggiungere il livello ottimale di Hb. Le linee guida del Regno Unito (NICE)13 raccomandano che i pazienti in terapia di mantenimento con agenti stimolanti l eritropoiesi (ESA) ricevano integrazioni di ferro per mantenere: Livelli di ferritinemia tra 200-500μg/L sia nei pazienti in HD che in quelli non in trattamento emodialitico Valori sia di % TSATS > 20% o % HRC <6 % a meno che la ferritina sia > 800μg / L Secondo NICE 12 nella pratica questo rende probabile la necessità di supplementi di ferro per via endovenosa. Studi svolti su pazienti con MRC non in trattamento emodialitico 14, 15 suggeriscono un vantaggio modesto della via endovenosa in comparazione alla somministrazione orale di ferro, con una differenza media di Hb di 0,31g/dl (3,1g/L). Tuttavia, mentre questi studi indicano un significativo aumento dei valori di ferritinemia e TSAT attraverso l uso di ferro ev, i livelli di emoglobina non subivano un rialzo consistente. La scelta del tipo di supplemento di ferro dipenderà in definitiva dalla necessità clinica per gestire e trattare l anemia sideropenica in modo efficace. Ferro per via orale Sono disponibili diverse formulazioni di ferro per via orale, ma la scelta si basa solitamente sulla tollerabilità degli effetti collaterali, la frequenza di somministrazione e le preferenze del paziente. La quantità giornaliera necessaria per trattare l anemia sideropenica è di circa 200mg di ferro elementale al giorno16. La tabella 2 illustra il contenuto di ferro elementale di tre integratori di ferro comunemente usati e le relative dosi terapeutiches 17. I seguenti effetti collaterali del ferro per via orale influiscono frequentemente sull aderenza alla terapia: Irritazione gastrica Nausea Costipazione (più comune nella popolazione anziana) Tabella 2 Dosi terapeutiche di ferro per via orale Sale di ferro Quantità Contenuto di ferro Dose terapeutica Fumarato ferroso in 140mg/5ml 45mg 10-20ml per 2/die sciroppo* Gluconato ferroso 300mg 35mg 300mg 4-6 volte/die Solfato ferroso 200mg 65mg 200mg 2-3 volte/die *Il fumarato ferroso è usato spesso nei pazienti con difficoltà deglutitorie IDA -Translation into Italian- January 2017 3

Diarrea, più probabile nei pazienti con patologia infiammatoria intestinale Colorazione scura delle feci E inoltre importante sottolineare che il ferro assunto per via orale interagisce con alcuni farmaci comunemente usati nel trattamento dell MRC, come da tabella 3. Tabella 3: Interazioni farmacologiche Farmaco Antiacidi o farmaci contenenti sodio bicarbonato, alluminio, magnesio, zinco Bifosfonati Calcio Levodopa Levotiroxina Metildopa Penicillamina Tetracicline Zinco Tipo di interazione e contromisure necessarie Provocano un assorbimento ridotto del ferro. Distanziare le somministrazioni di 2-3 ore Assorbimento orale ridotto di entrambi i farmaci. Distanziare le somministrazioni di almeno 30 minuti/un ora Assorbimento orale ridotto di entrambi i farmaci. Distanziare le somministrazioni di 2-3 ore Chelazione, assorbimento orale ridotto di entrambi i farmaci. Distanziare le somministrazioni di almeno 2-3 ore Assorbimento orale ridotto per la levotiroxina.. Distanziare le somministrazioni di almeno 2-3 ore. Assorbimento orale ridotto e diminuito effetto antiipertensivo. Distanziare le somministrazioni di almeno 2 ore; può essere necessario un aumento di dosaggio del metildopa Assorbimento orale ridotto della penicillamina. Accertarsi che il ferro sia assunto almeno 2 ore dopo la dose di penicillamina Assorbimento orale ridotto di entrambi i farmaci Distanziare le somministrazioni di almeno 3 ore. Assorbimento orale ridotto di entrambi i farmaci Distanziare le somministrazioni di 2-3 ore. I pazienti non in trattamento emodialitico possono ricevere il trattamento di ferro per via orale sia come misura di profilassi o come terapia continuativa di mantenimento a seguito di una iniziale correzione per via endovenosa. Un esempio di dose profilattica viene illustrato nella tabella 4. Tabella 4: Dosaggio profilattico di ferro per via orale Terapia endovenosa L impiego di supplementi di ferro per via endovenosa nei pazienti in trattamento emodialitico è stata una pratica comune per molti anni. Sebbene una meta-analisi di Rozen et al18 abbia dimostrato che il 60% delle persone con MRC non in trattamento emodialitico possa raggiungere e mantenere il livello di Hb auspicato con la sola terapia marziale e.v., cioè senza l uso di ESA, nella pratica l utilizzo di ferro e.v. è molto variabile. Diversi sono i fattori di scelta della via endovenosa: Praticità di somministrazione Accesso alle risorse Disponibilità della preparazione (per esempio dal formulario ospedaliero) Costo del preparato Disponibilità di accessi venosi Preferenze del paziente Una revisione della European Medicines Agency (EMA) del Giugno 201319 ha evidenziato il rischio di severe reazioni allergiche in seguito alla somministrazione endovenosa di farmaci contenenti ferro, specialmente nelle donne in gravidanza. Il lavoro fornisce raccomandazioni sulla pratica di somministrazione di ferro e.v. nei pazienti con patologie renali, in particolare nel caso di terapie emodialitiche domiciliari. L EMA (2013) afferma che le preparazioni di ferro dovrebbero essere somministrate solo in un contesto dove sia disponibile una unità di rianimazione, da personale preparato per valutare e gestire reazioni anafilattiche ed anafilattoidi. Queste premesse garantiscono che i pazienti che dovessero presentare una reazione allergica possano essere trattati prontamente. Questo implica che i pazienti in emodialisi domiciliare non possano autosomministrarsi il ferro e.v., come è stato pratica comune nel Regno Unito per diverso tempo, ma debbano recarsi alla più vicina unità nefrologica per ricevere la terapia endovenosa. L EMA commenta l uso di dosi a scopo di test. Non viene più raccomandata le somministrazione della cosiddetta dosetest, in quanto i dati indicano che le reazioni allergiche possono comunque presentarsi in quei pazienti che non avevano avuto alcuna reazione in seguito ad una dose-test. Se questa raccomandazione sarà confermata potrebbero essere necessarie delle specifiche nell uso dei farmaci in oggetto. Esistono molte formulazioni di ferro per uso endovenoso con metodi diversi di somministrazione, ad esempio in dosi divise in bolo o per infusione singola. Si veda la tabella 5. L elenco presentato non è esaustivo ed a livello mondiale possono essere disponibili formulazioni diverse. Preparazione orale Solfato ferroso Gluconato ferroso Dose/Frequenza 200mg, 1 volta/die 300mg, 2 volte/die 4 IDA -Translation into Italian- January 2017

Tabella 5 IV Iron Preparativi Nome del farmaco Cosmofer Complesso destrano idrossido di ferro (III) Ferrinject (carbossimaltosio ferrico) Monofer (Ferro isomaltoside) Rienso (ferumoxytol) Venofer (ferro saccarato) Ferlixit (complesso gluconato ferrico sodico) per HD I seguenti effetti collaterali sono comuni in seguito alla somministrazione endovenosa di ferro 16 Disturbi del gusto Dose massima per bolo Frequenza dei boli Dose massima per singola infusione Infezioni Velocità di infusione 200mg Max 3/setimana 20mg/kg 4-6 ore Si 1000mg 1-2/setimana 1000mg 15 minuti No 200mg 3/setimana 20mg/Kg Fino a 1 ora No 510mg A distanza di 2-8 giorni 510mg N/A No 200mg 3/setimana 200mg 30 mins Si 125mg Giornalmente in HD 125mg Fino a 1 ora Si Artrite reumatoide attiva Necessità di dose-test Precedenti reazioni allergiche alla terapia marziale Nausea Vomito Algie addominali Diarrea Dolore toracico Cefalea Vertigini Vampate Febbre Mialgia Artralgia Ipotensione Bradicardia Tachicardia Reazioni di ipersensibilità Reazioni nel sito di iniezione Edema periferico Parestesia Astenia Reazioni anafilattoidi Le controindicazioni all uso del ferro per via endovenosa includono: Anamnesi di disturbi allergici come asma od eczema Implicazioni di costo nel trattamento dell anemia sideropenica Ferro per via orale E l opzione di gran lunga più economica, può essere autosomministrata al domicilio, non richiede ulteriori appuntamenti clinico-ospedalieri, è facilmente accessibile e può essere prescritta dal medico di medicina generale. Ferro per via endovenosa Il costo e la disponibilità del farmaco sono fattori che si ripercuotono sulla gestione delle terapie infusionali di ferro. I fattori economici svolgono un ruolo importante nello sviluppo dei servizi, in particolar modo per i rimborsi previsti per le somministrazioni dei farmaci 20. Una analisi comparativa dei costi per l economia sanitaria ha valutato tre tipi di preparati di ferro per via endovenosa, inclusa la trasfusione ematica21. Sono stati presi in esame il prezzo del farmaco, i tempi assistenziali, i dispositivi necessari ed il costo del trasporto dei pazienti. I risultati hanno evidenziato che una trasfusione ematica presenta il costo più elevato tra le opzioni, seguita dal prezzo di piccole dosi multiple di ferro ev. La dose singola di ferro ev ha dimostrato di essere l opzione con il miglior rapporto costobeneficio fra le altre. Il costo dei farmaci varia da Paese a Paese, e sebbene il ferro per uso orale sia il trattamento più economico a disposizione, non è necessariamente il più efficace per persone affette da MRC 21. IDA -Translation into Italian- January 2017 5

Linee-guida: applicazione alla pratica Esiste una pletora di linee-guida per le indicazioni ai professionisti sanitari nella gestione dell anemia sideropenica nell MRC: European Best Practice Guidelines22 (2004) KDOQI 15(2006) UK NICE Guideline 3923 (2006) UK Renal Association24 (2010) UK NICE Guideline 11413 (2011) Kidney Disease Improving Global Outcomes12-KDIGO (2012) CARI 25(2012) Decidere quale linea-guida adottare nella pratica può diventare una sfida ai fini di erogare il miglior livello di assistenza basato sul più alto livello di evidenze disponibili. La maggior parte delle unità nefrologiche adotterà protocolli di gestione che prevedano il trattamento dell anemia sideropenica sia delle persone in emodialisi che non in dialisi. Cosa affermano le evidenze? KDIGO12 raccomanda l uso di supplementi marziali quando sia auspicato un rialzo di concentrazione emoglobinica senza l avvio di un trattamento ESA. La terapia va basata sulla sintomatologia presentata dal paziente, gli obbiettivi clinici complessivi, la scelta di evitare le trasfusioni, il miglioramento dei sintomi correlati all anemia e l esclusione di infezioni attive. I markers ed i parametri usati da KDIGO11 sono ferritina sierica <500μg/L e %TSATS <30%. KDIGO12 suggerisce un trattamento per os da 1 a 3 mesi, negli adulti non sottoposti ad emodialisi quando sia richiesto un rialzo emoglobinico senza trattamento ESA, con ferritina sierica <500μg/L e %TSATS <30%. Raccomandazioni della Guida 13 di UK NICE: Indagine e gestione dell anemia nella popolazione affetta da MRC con valori di Hb <11g/dl (111g/L) (o < 10,5 g/dl nei pazienti di età inferiore ai 2 anni) e/o sintomi attribuibili ad anemia (presenza di stanchezza, dispnea, letargia e palpitazioni) Nei pazienti in terapia ESA mantenimento dei livelli di ferritina sierica tra 200 e 500μg/L, sia nella popolazione in trattamento emodialitico e non, %TSATS > 20% (a meno che la ferritina sia > 800μg / L) o % HRC <6 % Nei pazienti che richiedono la correzione dell anemia sideropenica mantenere: Ferritina sierica > 200 μg/l %TSAT > 20% (a meno che la ferritina sia > 800μg / L) % HRC <6 % (a meno che la ferritina sia > 800μg / L) Revisione del dosaggio marziale in caso la ferritinemia si elevi oltre 500 μg/l. La scelta tra l uso di ferro per via orale o endovenosa nei pazienti con MRC che non ricevono trattamento emodialitico rimane un continuo dibattito, e le prove a tutt oggi non supportano una chiara preferenza o un vantaggio per l una o l altra. Un tentativo di terapia marziale per os può essere più pratico per i pazienti con anemia sideropenica lieve e in quelli che devono evitare eccessive venipunture. Lo scopo principale del trattamento dovrebbe essere basato sui sintomi presentati dal paziente e sulla severità dell anemia da carenza marziale. Sono attualmente in corso lavori come lo studio FIND26 per ricercare un confronto diretto tra la terapia marziale per via orale o endovenosa. Ci si augura che i risultati di questi studi forniscano chiare evidenze nella guida del trattamento ottimale e nella gestione dell anemia sideropenica. 6 IDA -Translation into Italian- January 2017

Domande 1. Quali indagini sono usate per diagnosticare l anemia sideropenica? 2. Quali fattori influenzano i test di diagnosi dell anemia sideropenica? 3. Quali test sono impiegati per la diagnosi di anemia sideropenica nella MRC? 4. Quali farmaci sono più efficaci nel trattamento dell anemia sideropenica? 5. Come possono essere tradotte in pratica le linee-guida per garantire ai pazienti con MRC il trattamento dell anemia sideropenica? Ringraziamenti Uno speciale ringraziamento ai soci EDTNA/ERCA Filiale Italiana, Daniela Tirelli per la traduzione e Marisa Pegoraro per la sua revisione. Un grazie alla Filiale Italiana EDTNA/ERCA per la cooperazione data al progetto. Filiale Italiana Associazione Europea Infermieri Dialisi e Trapianti Associazione Europea per il Trattamento delle Malattie Renali Biobliografia 1. World Health Organization, (2007). Assessing the iron status of populations: report of a joint World Health Organization/ Centers for Disease Control and Prevention technical consultation on the assessment of iron status at the population level, 2nd ed., Geneva,Available at http://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/anaemia_iron_deficiency/9789241596107.pdf 2. Stevens PE, O Donoghue DJ, De Lusignan S, Van Vllymen J, Klebe B, Middleton R,Hague N, New J, Farmer CK; (2007); Chronic kidney disease management in the United Kingdom: NEOERICA project results. Kidney International Jul;72(1):92-9. 3. New JP, Aung T, Baker PG, Yongsheng G, Pylpczuk R,Houghton J, Rudenski A, New RP, Hegarty J, Gibson JM, O Donoghue DJ, Buchan IE; (200)8;The high prevalence of unrecognized anaemia in patients with diabetes and chronic kidney disease: a population-based study Diabetes Medicine May;25(5):564-9. 4. Gregory J. Anderson, David M. Frazer and Gordon D. McLaren: Iron absorption and metabolism; Current opinions in Gastroenterology,(2009), 25; 129 135 5. Jenkins K (2011); Back to Basics Anaemia; Journal of Renal Nursing, Vol. 3, Iss. 1, 25 Jan 2011, pp 28-31 6. Mast, A. (2001(. The clinical utility of peripheral blood tests in the diagnosis of iron deficiency anemia. Bloodline 1, 7-9. 7. Coyne, D. (2006). Iron indices: what do they really mean? Kidney International Supp 101, S4-8. 8. World Health Organization (001; Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control, a guide for programme managers. Geneva 9. Fishbane, S., Imbriano, L.J., Kowalski, E.A., & Maesaka, J.K. (1996). The evaluation of ironstatus in patients receiving recombinant human erythropoietin. Journal of the American Society of Nephrology 7, 654-657 10. Goodnough, L.T., Nemeth, E., & Ganz, T. (2010) Detection, evaluation and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood 116, 4754-4761 11. Eloísa Urrechaga, Luís Borque and Jesús F. Escanero 2012. Assessing Iron Status in CKD Patients: New Laboratory Parameters, Chronic Kidney Disease, Prof. Monika Göőz (Ed.), ISBN: 978-953-51-0171-0, InTech, DOI: 10.5772/25645. Available from: http://www.intechopen.com/books/chronic-kidney-disease/assessing-iron-status-in-ckd- patients-newlaboratory-parameters 12. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. (2012). KDIGO Clinical Practice guideline for anemia in CKD. Kidney International 2 (Suppl 279-335) 13. NationaI Collaborating Centre for Chronic Conditions (2011) Clinical Guideline 114: Anaemia Management in people with chronic kidney disease www.nice.org accessed 10th August 2013 14. Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO et al (2005). A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int ; 68: 2846 2856. 15. Agarwal R, Rizkala AR, Bastani B et al. A randomized controlled trial of oral versus intravenous iron in chronic kidney disease. (2006) American Journal of Nephrology ; 26: 445 45 16. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease; (2006) American Journal of Kidney Diseases, Vol 47, No 5, Suppl 3 (May),: pp S1-S3 17. British National Formulary (65) March Sept 2013 www.bnf.org IDA -Translation into Italian- January 2017 7

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