QUALIFICARE LA PERFORMANCE CLINICA NEL PAZIENTE ANEMICO DIALIZZATO

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1 QUALIFICARE LA PERFORMANCE CLINICA NEL PAZIENTE ANEMICO DIALIZZATO Dr.ssa Laura Pavone Spunto iniziale Il Trattamento dell anemia nel paziente emodializzato è stato individuato quale argomento di prioritario interesse nell ambito dell attività clinica dell U.O. di Nefrologia e Dialisi dell Ospedale Civile G. da Saliceto di Piacenza per le seguenti ragioni: 1) elevata diffusione del problema anemia nella popolazione di pazienti in emodialisi 2) elevati costi legati al trattamento con erytropoiesis-stimulating agents (ESA); la spesa calcolata per l epoietina? (costo per unità euro) nei primi 3 mesi del 2006, per tutti i pazienti in emodialisi seguiti nella provincia di Piacenza è stata pari a euro, con una spesa media per paziente trattato, nello stesso periodo, di 347 euro 3) recente aggiornamento delle relative linee guida (L.G.) statunitensi NKF-DOQI (2006). Si è deciso, pertanto, di riconsiderare tutte le L.G. internazionali, di selezionare come riferimento le più metodologicamente corrette e di implementare nella nostra realtà le raccomandazioni di maggior rilievo. Per tale progetto, si è costituito un gruppo di lavoro multidisciplinare (GLAM), nel quale sono stati coinvolti medici ed infermieri operanti presso l Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi dell Ospedale di Piacenza e presso i centri dialisi ad assistenza limitata (CAL) di Fiorenzuola, Borgonovo e Bobbio, in modo da premettere maggiore diffusione delle raccomandazioni ed omogeneità di comportamento su tutta la provincia; ha partecipato al GLAM anche un medico del Laboratorio dell Ospedale di Piacenza. Metodologia di ricerca Linee Guida inerenti Due componenti del GLAM sono stati deputati alla ricerca bibliografica delle L.G. presenti in letteratura relative all argomento in questione; a tal fine sono state consultate le principali banche dati on line, utilizzando come key words: anemia, end-stage renal disease, guidelines (Tabella 1). Selezione delle Linee Guida Tra le linee guida individuate, sono state escluse quelle antecedenti il Le L.G. giapponesi (Japanese Society for Dialysis Therapy. Guidelines for Renal Anemia in Chronic Hemodialysis Patients Therapeutic Apheresis and Dialysis. Vol. 8 Pg. 443 Dec. 2004) sono state scartate per differenze etniche e sociali rispetto alla popolazione caucasica. Le rimanenti L.G. sono state valutate sulla base delle seguenti caratteristiche: 1) presenza di gruppo

2 multidisciplinare; 2) adeguata descrizione della metodologia utilizzata; 3) adeguata descrizione del grading delle raccomandazioni. Le L.G. australiane (The CARI Guidelines-Caring for Australians with renal impairment: Biochemical/Haematological targets: Haemoglobin; Iron) e quelle italiane (Guidelines for the treatment of anemia in chronic renal failure. Società Italiana di Nefrologia. Giornale Italiano di Nefrologia;20 Suppl 24:S61-82) non sono scaturite da lavoro di un GLAM e non descrivono in modo esaustivo la metodologia utilizzata, pertanto sono state scartate. Le LG inglesi (Chronic kidney disease in adults: UK guidelines for identification, management and referral 2005), che sono state ritenute metodologicamente corrette, non sono state scelte come riferimento in quanto trattano solo marginalmente il problema dell anemia in dialisi; inoltre le due raccomandazioni inerenti tale argomento, non erano in contrasto con quelle proposte dalle L.G. statunitensi ed europee. Le restanti due L.G. (ERA/EDTA Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure, 2004; NKF-K/DOQI Clinical practice guidelines for anemia of chronic kidney disease: update, 2006), ritenute metodologicamente corrette ad una prima valutazione, sono state, ulteriormente analizzate per la loro validità formale, attraverso l applicazione del metodo Agree da parte di tre membri del GLAM. Entrambe le L.G. hanno ottenuto un punteggio complessivo discreto (58% per EDTA,2004 e 68% per NKF-DOQI,2006) e sono state considerate dal GLAM come complessivamente fortemente raccomandate. E da sottolinearsi, tuttavia, come entrambe, siano risultate carenti nella sezione relativa all applicabilità, in quanto non propongono strumenti utili per l implementazione delle raccomandazioni e come quelle europee risultino inferiori rispetto a quelle statunitensi nella esplicitazione di eventuali conflitti di interesse dei relativi estensori. Questo particolare è stato tenuto in considerazione dal GLAM, in corso di valutazione e scelta delle raccomandazioni di riferimento, in particolare nel caso di eventuali discordanze tra le due L.G. Le due L.G. scelte come riferimento, sono state valutate anche sulla base della possibilità di adattare le loro raccomandazioni alla realtà della provincia di Piacenza. Estrapolazione delle raccomandazioni La scelta delle raccomandazione da implementare è stata effettuata mettendo a confronto le L.G. selezionate, attraverso una tavola sinottica (Tabella 2) sulla base dei seguenti criteri: 1) rilevanza clinica dei quesiti trattati; 2) elevato grado di evidenza; 3) accordo di entrambe le L.G. Nonostante le raccomandazioni siano per lo più sovrapponibili nelle due L.G. di riferimento, il GLAM

3 ha ritenuto che quelle proposte dalle L.G. europee si adeguassero maggiormente alla realtà della Provincia Piacenza. Quattro dei 7 quesiti proposti dagli estensori delle L.G. sono stati tralasciati: - quesito n.1 relativo alla valutazione iniziale dell anemia; presso i nostri centri di dialisi, mensilmente, tutti i pazienti effettuano tutti gli accertamenti previsti dalla relativa raccomandazione (Tabella 2.1). - quesito n. 4 relativo alle modalità di utilizzo dell ESA; nei nostri centri, se non presenti particolari intolleranze, è utilizzata l epoietina? per via sottocutanea, secondo le indicazioni delle L.G. europee, in modo da ottenere un risparmio in termini di dosaggio; la frequenza di somministrazione è variabile tra 1-3 volte alla settimana a seconda della fase di correzione o di mantenimento dell anemia; i valori di Hb sono controllati in tutti i pazienti almeno una volta al mese (Tabella 2.2) - quesito n. 5 relativo alla gestione delle terapia marziale e del monitoraggio dell assetto marziale; in tutti i centri della Provincia di Piacenza il ferrogluconato è somministrato per via endovenosa e il dosaggio della ferritinemia, dell indice di saturazione della transferrina (TSAT) e la percentuale di emazie ipocromiche (HRC) è effettuato mensilmente (se si eccettua il CAL di Fiorenzuola dove l HRC è dosato a mesi alterni per motivi organizzativi (Tabella 2.2) - quesito n. 6 relativo all utilizzo di trattamenti adiuvanti la terapia con ESA. Nei nostri centri non sono utilizzati androgeni come consigliato dalle più recenti L.G.; la carnitina e le Vitamine C ed E (e.v) non sono abitualmente prescritte, poiché la loro utilità è ancora dubbia; la Vit.B12 e l acido folico sono somministrati di routine a tutti i pazienti in emodialisi per l effetto di riduzione dei livelli di omocisteina; il KT/V quale indice di efficienza dialitica, è valutato mensilmente (Tabella 2.3). I seguenti 3 quesiti sono stati giudicati di particolare rilevanza clinica: - quesito n. 2 Qual è il valore target di Hb da raggiungere? (Tabella 2.1) Questo quesito ha dato origine a due diverse raccomandazioni da implementare: 1) mantenere l Hb>11 g/dl nei pazienti in emodialisi cronica da almeno 4 mesi (Evidenza B) (EDTA,2004) 2) non è consigliabile mantenere l Hb>12 g/dl nei pazienti affetti da patologia cardiovascolare grave (classe NYHA > II) (Evidenza A) (EDTA,2004) E da sottolinearsi, come in effetti, ancora non vi sia un valore target di Hb supportato da un Evidenza A. In assenza di accordo sul valore massimo di Hb da raggiungere non si è ritenuta necessaria alcuna implementazione, se si eccettua la raccomandazione relativa ai pazienti con scompenso cardiaco grave, perché di evidenza A, in quanto supportata da una metanalisi della Cochrane, anche se non segnalata dalle L.G. statunitensi.

4 - quesito n. 3 Qual è il valore target degli indici di assetto marziale? (Tabella 2.2) Questo quesito da origine ad una singola raccomandazione da implementare: 3) è consigliabile mantenere un valore minimo di ferritinemia (indice di deficit marziale assoluto) >100?g/l, un valore minimo di TSAT>20% e di HRC<10% (marcatori di deficit marziale funzionale) (Evidenza B) (EDTA,2004) E da notarsi, tuttavia, la discordanza tra le due L.G. sull importanza da dare all HRC, segnalato come test di riferimento per il deficit marziale funzionale dall EDTA, 2004 sulla base della letteratura (Mc Dougall, NDT 1998, Vol. 13:847) e non considerato sufficientemente attendibile dall NKF-DOQI, 2006 per motivi prettamente organizzativi (necessità di analizzare il campione entro 4 ore dal prelievo). Il GLAM ha, pertanto, verificato se tali problemi organizzativi sussistessero presso la nostra AUSL: il Laboratorio di Piacenza dà la sua disponibilità ad analizzare i campioni al momento dell arrivo, concordando in precedenza le date di invio; per quanto riguarda i problemi relativi al trasporto dai CAL, mensilmente dall Ospedale di Bobbio e Borgonovo sono organizzati dei trasporti specifici per assicurare l arrivo dei campioni presso il laboratorio di Piacenza nei tempi necessari; per quanto riguarda l Ospedale di Fiorenzuola, un organizzazione similare, ma a mesi alterni, è partita solo da alcuni mesi. Per quanto riguarda la lieve discordanza sul valore minimo di ferritinemia, nella scelta dell indicatore ci siamo indirizzati verso la raccomandazione delle L.G. europee in quanto supportate da un grado di evidenza superiore. Riguardo i valori massimi di ferritinemia accettabili, non sembra esserci accordo al momento, per cui non si è ritenuto opportuno implementare alcuna raccomandazione. quesito n.7 Quando sospettare una condizione di ESA - resistenza? (Tabella 2.5) Questo quesito da origine ad una sola raccomandazione da implementare: 4) una resistenza all ESA dovrebbe essere sospettata quando il paziente è trattato con dosaggi di eritropoetina > 300 IU/kg/sett (20000 IU/sett) o di darbapoietina >1.5 mg/kg/sett (Evidenza B) (EDTA,2004). Si è preferito scegliere la definizione di ESA-resistenza proposta dalle L.G. europee, in quanto in Europa è preponderante la via di somministrazione sottocutanea, come nei nostri centri dialisi, a differenza degli USA dove è utilizzata la via endovenosa.

5 Definizione degli indicatori Per ogni raccomandazione sono stati scelti uno o più indicatori con relativi valori target da raggiungere, fissati, quando possibile, sulla base delle indicazioni fornite dalla Regione Emilia Romagna o dalla Società Italiana di Nefrologia per l accreditamento delle strutture di Dialisi. Quando non disponibili questi riferimenti, i target sono stati fissati dal GLAM sulla base di considerazioni cliniche. Per le 4 raccomandazioni scelte si sono dunque individuati 6 indicatori (3 per la raccomandazione n 3 relativa all assetto marziale) ed i valori target riportati in parentesi (Tabelle ): Indicatore n 1 N pz in HD e con Hb >11 g/dl / N pz in HD (>70%) Indicatore n 2 N pz in HD, con Hb >12 g/dl e NYHA >II / N pz in HD e NYHA>II (<20%) Indicatore n 3 N pz in HD con ferritinemia >100?g/l / N pz in HD (> 75%) Indicatore n 4 N pz in HD con HRC <10% / N pz in HD (>75%) Indicatore n 5 N pz in HD con TSAT >20% / N pz in HD (>75%) Indicatore n 6 N pz con ESA >300 U/kg/sett / N pz in HD (<20%); in corso di audit clinico sarà verificato, attraverso la consultazione delle cartelle, che nei pazienti individuati come ESA - resistenti, siano state effettuate indagini specifiche mirate ad indagarne la causa. E da sottolinearsi come al denominatore degli indicatori n 2 e n 5 siano stati considerati solo i pazienti in trattamento con ESA Per quanto riguarda i valori target, riportati tra parentesi, nel caso dell indicatore n 1 fanno riferimento alle indicazioni fornite dalla Regione Emilia Romagna per l accreditamento, per gli indicatori n 3, 4 e 5 alle indicazioni fornite dalla Commissione per la Qualità e l Accreditamento della Società Italiana di Nefrologia; i valori target degli indicatori n 2 e 6 sono stati scelti dal GLAM sulla base di considerazioni cliniche. Effettuazione del pre-audit e risultati ottenuti La popolazione in studio nel pre-audit ha incluso tutti in pazienti in trattamento emodialitico cronico nella provincia di Piacenza, da almeno 4 mesi, per un totale di 123 pz (68 del centro dialisi dell Ospedale di Piacenza, 29 del CAL di Fiorenzuola, 20 del CAL di Borgonovo, 6 del CAL di Bobbio). I dati anagrafici, clinici e di laboratorio, relativi al periodo Gennaio-Marzo 2006, sono stati ricavati dalla consultazione delle cartelle cliniche e riportati in una database di excel. Per la maggior parte dei parametri di laboratorio, sono stati registrati tre valori, relativi agli esami mensili di routine, effettuati dopo intervallo interdialitico breve (gennaio, febbraio e marzo 2006). Questi dati ripetuti sono stati trattati calcolando la media delle tre determinazioni.

6 I risultati sono stati i seguenti: Indicatore n 1 I dati mancanti di Hb erano 2 sui 361 (<1%) dati complessivamente attesi (considerando che 4 pazienti sono morti dopo il primo mese di osservazione). I pazienti con Hb media >11 g/dl erano 71, pari al 58% della popolazione complessiva; tuttavia 93 pazienti, pari al 76% della popolazione, avevano Hb>10.5 g/dl. Indicatore n 2 I pazienti stratificati, in accordo alla classificazione NYHA, in una classe > II sono stati 27 (22% della popolazione complessiva), e di questi 2 non erano in terapia con ESA. Dei 25 pazienti rimanenti, 5 (20%) avevano un Hb media >12 g/dl; di questi solo 3 avevano un valore di Hb stabilmente >12 g/dl. Indicatore n 3 I dati mancanti di ferritinemia erano 22 su 361 attesi (6%); per ognuno dei 123 pazienti c era almeno un dato di ferritinemia nei tre mesi di osservazione. I pazienti con ferritinemia media > 100?g/l erano 122, corrispondenti al 99% della popolazione complessiva. Indicatore n 4 I dati mancanti di HRC erano 80 sui 332 attesi (24%); in particolare in 9 pazienti del CAL di Fiorenzuola non vi era neanche una determinazione dell HRC. Il valore medio di HRC era <10% in 80 pazienti, pari al 70% dei 114 pazienti valutabili. Indicatore n 5 I dati mancanti di TSAT erano 14 (pari al 4% dei 361 dati attesi); ognuno dei pazienti aveva almeno un dosaggio di TSAT nel periodo di osservazione. Il valore medio di TSAT era >20% in 92 pazienti, pari al 75% della popolazione complessiva. Indicatore n 6 Dei 117 pazienti trattati con ESA, 12 (10%) erano necessitavano di dosaggi medi tali essere considerati ESA-resistenti (2 di questi in terapia con darbapoietina); di questi 12, solo 3 raggiungevano un Hb media >11 g/dl. Secondo le indicazioni della relativa raccomandazione, la consultazione delle cartelle ha permesso di individuare in tutti i pazienti una o più cause di ESA-resistenza: - 1 pz con deficit marziale assoluto (ferritinemia <100?g/l) per enterorragie recidivanti - 7 pz con deficit marziale funzionale (ferritinemia >100?g/l e TSAT < 20%); 3 di questi con ferritinemia > 500?g/l e PCR elevata, per cui non sarebbe stata indicata ulteriore terapia marziale) - 1 pz con mieloma multiplo - 1 pz con trait talassemico - 1 pz con PCR elevata e malnutrizione (MIA syndrome) ed in trattamento con eritropoietina per via endovenosa per elevato rischio di ematomi - 1 pz neoplastico e con severa vasculopatia (lesione ischemica calcaneare necrotica ed infetta), deceduto entro il primo mese di osservazione

7 Considerazioni finali: prospettive e sviluppi futuri Le considerazioni finali che il GLAM ha espresso sulla base dei risultati del per-audit, sono le seguenti: 1) il raggiungimento del target di Hb (> 11 g/dl) non si è rivelato ottimale (58%), pur avendo il 75% dei pazienti con un Hb 10.5 g/dl. Questo dato deve essere interpretato tenendo conto che negli ultimi anni, più studi controllati randomizzati hanno dimostrato come la normalizzazione dell Hb neipazienti affetti da insufficienza renale cronica stadio IV (pre-dialisi) o stadio V (in dialisi) possa incrementare il rischio di eventi cardiovascolari maggiori o morte. Al contrario, non è stato ancora dimostrato che ci sia una reale differenza tra un target di 10.5 g/dl verso 11.5 g/dl. La preoccupazione, dunque, di indurre una correzione eccessiva dell anemia con conseguente danno per il paziente, ha probabilmente indotto l equipe medica a tollerare anche valori di 10.5 g/dl. 2) l apporto marziale nei pazienti in emodialisi, trattati nella provincia di Piacenza, è soddisfacente. 3) esistono delle difficoltà organizzative per il trasporto dei campioni per il dosaggio delle HRC, in tempi utili dal CAL di Fiorenzuola al Laboratorio dell Ospedale di Piacenza. Il GLAM, dunque prevede nel percorso di implementazione, di regolamentare al meglio le procedure di trasporto dei campioni dai CAL al Laboratorio di Piacenza e di ottimizzare il trattamento dell anemia, attraverso la creazione e applicazione di due strumenti: a) una flow chart che guidi nella correzione del dosaggio dell ESA al fine di ridurre il più possibile le oscillazioni al di sopra o al di sotto del valore target dell Hb b) una scheda da compilarsi per ogni paziente che permetta di individuare il target specifico di Hb (11-12 g/dl oppure g/dl) sulla base delle sue caratteristiche cliniche. L intento è, da un lato di ridurre la percentuale di pazienti sovratrattati che nel pre-audit era pari al 20% (Indicatore 2) e nello stesso tempo di trattare al meglio, spingendosi verso valori compresi tra 12 e 13 g/dl, i pazienti che possono permetterselo. TABELLA 1. report di ricerca linee guida inerenti il trattamento dell anemia in dialisi

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9 TABELLA 2.1 confronto tra raccomandazioni: L.G. EDTA E NKF-DOQI

10 Legenda: 1 CPR: expert opinion clinical practice recommendations; 2 HRC: emazie ipocromiche; 3 TSAT: indice di saturazione della transferrina; 4 CHr: contenuto di emoglobina dei reticolociti; 5 CPG: clinical practice guidelines (moderately-strong recommendation); 6 ESA: erythropoiesis-stimulating agent

11 TABELLA 2.2 confronto tra raccomandazioni: L.G. EDTA E NKF-DOQI

12 Legenda: 1 CPR: expert opinion clinical practice recommendations; 2 HRC: emazie ipocromiche; 3 TSAT: indice di saturazione della transferrina; 4 CHr: contenuto di emoglobina dei reticolociti; 5 CPG: clinical practice guidelines (moderately-strong recommendation); 6 ESA: erythropoiesis-stimulating agent TABELLA 2.3 confronto tra raccomandazioni: l.g. edta e nkf-doqi

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14 Legenda: 1 CPR: expert opinion clinical practice recommendations; 2 HRC: emazie ipocromiche; 3 TSAT: indice di saturazione della transferrina; 4 CHr: contenuto di emoglobina dei reticolociti; 5 CPG: clinical practice guidelines (moderately-strong recommendation); 6 ESA: erythropoiesis-stimulating agent