Direttore Prof. Guido Fanelli Sugammadex e neostigmina: due farmaci a confronto. Alessandro Marchignoli Bianca V. Salamousas Scuola di Specializzazione in Anestesia Rianimazione e Terapia Antalgica Università degli Studi di Parma
Storia Anticolinesterasici, farmaci antichi : Fisostigmina primo alcaloide isolato dalla Noce Asarè, impiegato già da fine 800 nella terapia del glaucoma Neostigmina, Aeschlimann e Reinert, 1931
Chimica e relazione struttura-attività Neostigmina: amina quaternaria Inibitore reversibile dell acetilcolinesterasi Legame covalente con sito esterasico dell enzima che la idrolizza lentamente
Chimica e relazione struttura-attività Acetilcolinesterasi-carbamilata composto relativamente stabile Aumento della liberazione Ach terminazioni presinaptiche Azione di agonista diretto sui recettori colinergici
Farmacocinetica Scarsa biodisponibilità orale: dose P.O. = 15-30 volte dose E. V. Composto polare, non passa barriera emato-encefalica Passaggio attraverso barriera placentare VD: 0.7±0.3 L/Kg
Farmacocinetica Catabolismo: esterasi plasmatiche Eliminazione: renale T1/2: 1.3±0.8 ore Onset: 5-10 min Durata d azione: variabile 45-90 min
Farmacodinamica Inibizione dell idrolisi dell Ach risulta in una maggiore disponibilità di neurotrasmettitore in tutti i suoi siti d azione (muscarinici e nicotinici) A livello della placca NM: eccesso di Achesterasi effetto nicotinico quando 80% dell enzima viene inibito
Farmacodinamica Recupero da blocco neuromuscolare indotto da NDMR dipende da: Ridistribuzione plasmatica Catabolismo ed eliminazione Equilibrio tra [Ach] e [curaro] Anticolinesterasici agiscono su questo equilibrio esercitando antagonismo indiretto di natura competitiva
Dose - effetto Dosaggi maggiori di neostigmina antagonizzano il blocco più rapidamente e con più efficacia Donati F, et al. Anesth Analg 1989;68:13 9
Dose - effetto Questa relazione si mantiene fino alla massima dose efficace Oltre questa dose (80 μg/kg per neostigmina), ulteriori quantità di farmaco non producono antagonismo Magorian TT, et al. Anesthesiology 1990;73:410 4
Dose - effetto earlier & at shallower block Elaborato da Kim KS, et al. Anesth Analg 2004;99:1080 5
Dose - effetto Dosaggio corretto per un blocco moderato (TOF 1-2): neostigmina 50 μg/kg + atropina 10 μg/kg blocco profondo: neostigmina 70 μg/kg + atropina 10 μg/kg Miscela standard : 5 fl neostigmina (2.5 mg) + 1 fl atropina (1 mg)
Dose - effetto Dose corretta 50-70 μg/kg + atropina 10 μg/kg Miscela standard : 5 fl neostigmina (2,5 mg) + 1 fl atropina (1 mg) Uomo 40aa 90 Kg (4.5-6.3) Donna 80aa 45 Kg (2.2-3)?!
Effetti sfavorevoli Acetilcolina NT dei recettori nicotinici della placca neuromuscolare, ma anche principale NT del sistema nervoso autonomo parasimpatico su recettori soprattutto muscarinici Da qui gli eventi avversi (attesi) Necessità di associare un farmaco antimuscarinico (anch esso non privo di effetti indesiderati)
Effetti sfavorevoli Apparato cardiocircolatorio: Bradicardia severa Aritmie Tachicardia (antimuscarinici) e minor controllo su frequenza e baroriflesso
Effetti sfavorevoli Sistema respiratorio: Broncospasmo Aumento secrezioni bronchiali Aumentato rischio di aspirazione se sovrapposta curarizzazione residua e debolezza muscolare
Effetti sfavorevoli Apparato gastrointestinale: Aumento contrazione gastrica e aumentata secrezione acida Aumento peristalsi tenue e spt colon PONV: maggior nausea, probabilmente non vomito
Effetti sfavorevoli Altri: Spasmo vescicale Miosi Scialorrea Delirium (atropina)
Effetti sfavorevoli Debolezza paradossa: Piene dosi di neostigmina in assenza di blocco neuromuscolare determinano comparsa di fade al TOF Dopo recupero dal blocco NM, ulteriori dosi di neostigmina causano debolezza di genioglosso e diaframma Payne JP, et al. Br J Anaesth 1980;52:69-76 Eikermann M, et al. Anesthesiology 2007;107:621-9
Curarizzazione residua PORC fenomeno frequente e clinicamente rilevante Curari a durata d azione intermedia non mettono al riparo da rischio di PORC Ampie dosi NDMR (3-4 ED95) prolungano blocco del 50-300% rispetto 1-2 ED95
Curarizzazione residua Notevole variabilità di onset 15-30 minuti e di durata della neostigmina Rischio di rebound di curarizzazione Necessità di sistema monitoraggio quantitativo del blocco NM
Sugammadex Vs Neostigmina
Blocco indotto da rocuronio 0.6 mg/kg TOF = 2 Neostigmina 50 μg/kg Vs Sugammadex 2 mg /Kg Time to T4/T1 ratio 0.9 Blobner M, et al. Eur J An.. 2010;27:874 81
Blobner M, et al. Eur J An.. 2010;27:874 81
Rocuronio 0.6 mg/kg TOF = 2 Vs Cisatracurio 0.15 mg/kg TOF = 2 Sugammadex 2 mg/kg Neostigmina 50 μg/kg Time to TOF ratio 0.9 Flockton EA, et al. Br J Anaesth 2008;100:622 630
Flockton EA, et al. Br J Anaesth 2008;100:622 630
Blocco indotto da vecuronio 0.1 mg/kg TOF = 2 Neostigmina 50 μg/kg Vs Sugammadex 2 mg /Kg Time to T4/T1 ratio 0.9 Khuenl-Brady KS, et al. Anesth Analg 2010;110:64 73
Khuenl-Brady KS, et al. Anesth Analg 2010;110:64 73
Blocco indotto da vecuronio TOF = 0 - PTC 1-2 Neostigmina 70 μg/kg Vs Sugammadex 4 mg /Kg Time to T4/T1 ratio 0.9 Lemmens HJM, et al. ASA. Annual Meeting, Oct 13 17, 2007. SF, CA: 2007; A1578
Lemmens HJM, et al. ASA. Annual Meeting, Oct 13 17, 2007. SF, CA: 2007; A1578
Blocco indotto da rocuronio TOF = 0 - PTC 1-2 Neostigmina 70 μg/kg (+ glicopirrolato 14 μg/kg) Vs Sugammadex 4 mg /Kg Time to T4/T1 ratio 0.9 Jones KR, et al. Anesthesiology 2008; 109:816 824
Jones KR, et al. Anesthesiology 2008; 109:816 824
Blocco indotto da rocuronio TOF = 0 - PTC 1-2 Neostigmina 70 μg/kg (+ glicopirrolato 14 μg/kg) Vs edrofonio 1 mg/kg (+ atropina 10 μg/kg) Vs Sugammadex 4 mg /Kg Time to T4/T1 ratio 0.9 Sacan O, et al. Anesth Analg 2007; 104:569 74
Sacan O, et al. Anesth Analg 2007; 104:569 74
Blocco indotto da rocuronio in pazienti con obesità patologica Neostigmina 50 μg/kg (IBW) Vs Sugammadex 2 mg /Kg (IBW) Time to T4/T1 ratio 0.9 Controllo TOF all arrivo in PACU Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236 9 (2012)
Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236 9 (2012)
Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236 9 (2012)
Blocco superficiale indotto da TOF ratio = 0.5 Neostigmina a dosi incrementali da 5 a 40 μg/kg Vs Sugammadex a dosi incrementali da 0.065 a 1 mg /Kg Time to T4/T1 ratio 0.9 Schaller SJ, et al. Anesthesiology 2010; 113: 1054 60
Schaller SJ, et al. Anesthesiology 2010; 113: 1054 60
Sintesi Sugammadex Maggior rapidità d azione Efficacia Vs blocchi profondi Minor rischio di PORC Non effetti colinergici, non necessaria associazione con altri farmaci Neostigmina Aspecifico, azione largo spettro
Conclusioni Sugammadex, innovazione nel recupero dal blocco neuro-muscolare Maggior profilo di sicurezza nella curarizzazione Uso routinario: riduzione tempi anestesiologici e possibili complicanze Cost saving?